Onderzoeksartikel
Met behulp van NHANES-gegevens van 1999–2006 evalueren we hoe een samengestelde ontsteking–metabolisme-index (CTI) zich verhoudt tot endometriose, karakteriseren we een risicodrempel rond CTI 8,53, vergelijken we CTI met andere ontstekingsindices en bieden we een reproduceerbaar, survey-gewogen protocol met interne validatie voor populatieniveau risicostratificatie.
Endometriose is een veelvoorkomende gynaecologische aandoening die geassocieerd wordt met chronische lichte ontstekingen, maar de diagnose wordt vaak uitgesteld omdat de symptomen niet specifiek zijn en definitieve bevestiging meestal afhankelijk is van invasieve procedures. Samengestelde indices die samen ontstekings- en metabole stoornissen vastleggen, kunnen de risicostratificatie op populatieniveau verbeteren en eerdere klinische evaluatie informeren. Met behulp van dwarsdoorsnedegegevens van 1.805 vrouwen van 20–54 jaar in NHANES 1999–2006 (146 zelfgerapporteerde endometriose; 1.659 controles), onderzochten we survey-gewogen associaties tussen een C-reactief eiwit–triglyceride–glucose composietindex en endometrioserisico. Survey-gewogen multivariabele logistieke regressie werd gebruikt om odds ratio's en 95% betrouwbaarheidsintervallen te schatten voor de index gemodelleerd als continue blootstelling en in kwartielen. Beperkte kubieke splines en stukgewijze regressie werden toegepast om niet-lineaire patronen te evalueren en potentiële drempeleffecten te identificeren. Om de incrementele waarde van de samengestelde index te contextualiseren, vergeleken we de prestaties ervan met gevestigde ontstekingsindices en met componentmarkers, waaronder het C-reactieve eiwit en de triglyceride–glucose-index, met behulp van receiver operating character-analyses. Deze workflow biedt een reproduceerbaar, op enquêtes gewogen analytisch kader voor het evalueren van samengestelde ontstekings-metabolisme-indicatoren en hun drempelgedrag in relatie tot endometrioserisico.
Endometriose is een chronische, ontstekingsgerelateerde gynaecologische aandoening die naar schatting 5%–10% van de vrouwen in de vruchtbare leeftijdvan 1 jaar treft. De diagnose is traditioneel afhankelijk van laparoscopische en histologische bevestiging, die, hoewel definitief, invasief en kostbaar is en vaak wordt voorafgegaan door vele jaren van niet-specifieke symptomen en herhaalde consultaties2. Epidemiologisch bewijs suggereert dat het interval van het begin van de symptomen tot de diagnose doorgaans meerdere jaren bedraagt en in veel situaties bijna tien jaar kan duren3. Deze diagnostische vertragingen kunnen de pijn verergeren, de kwaliteit van leven verminderen en het risico op onvruchtbaarheid verhogen, wat de noodzaak van minder invasieve benaderingen benadrukt die een vroegere risicostratificatie ondersteunen en tijdige klinische evaluatie kunnen stimuleren4.
Ontsteking en metabole ontregeling zijn beide betrokken bij het ontstaan en de progressie van endometriose. C-reactief eiwit (CRP) weerspiegelt systemische laaggradige ontsteking, terwijl triglyceride–glucose (TyG) indices insulineresistentie en metabole stress vastleggen. De C-reactieve eiwit–triglyceride–glucose composietindex (CTI) integreert deze ontstekings- en metabole assen in één enkele metriek en kan daarom het systemische inflammatoire–metabole milieu uitgebreider weergeven dan een enkele parameter op zichzelf5. Eerder onderzoek heeft CTI gekoppeld aan cardiometabole aandoeningen, kankeruitkomsten en psychosociale gezondheid, waarmee het potentieel als multi-systeem risicoindicator6 wordt benadrukt. Een recente NHANES-gebaseerde studie heeft ook een verband gerapporteerd tussen CTI en endometriose, wat aangeeft dat CTI relevant kan zijn in gynaecologische contexten7.
Ondanks dit opkomende bewijs beperken verschillende hiaten de interpretatie en reproduceerbaarheid. Bestaand werk heeft geen transparante, stapsgewijze workflow geleverd die begint bij ruwe NHANES-variabelen en expliciet documenteert hoe CTI wordt berekend, hoe covariaten worden gecodeerd en hoe surveyontwerpkenmerken worden opgenomen in gewogen regressie. Bovendien hebben eerdere analyses niet consequent verduidelijkt of CTI incrementele informatie biedt buiten de componentmarkers (CRP en TyG), noch hebben ze systematisch niet-lineaire dosis-responspatronen en drempelgedrag gekarakteriseerd met reproduceerbare modelleringskeuzes. Ten slotte is de stabiliteit van CTI-gerelateerde associaties over onafhankelijke NHANES-cycli niet expliciet geëvalueerd, waardoor er onzekerheid blijft over de robuustheid tussen niet-overlappende steekproeven.
Daarom maakt de huidige studie gebruik van een grote, nationaal representatieve dataset om te evalueren of CTI onafhankelijk geassocieerd is met endometrioserisico, om dosis-respons en potentiële drempeleffecten te karakteriseren, en om discriminerende prestaties te vergelijken tussen CTI, conventionele ontstekingsindices en CTI-componentmarkers. Door expliciet een end-to-end analytische workflow te documenteren en interne validatie uit te voeren met niet-overlappende NHANES-cycli, is dit werk bedoeld om een reproduceerbaar protocol te bieden en de meest verdedigbare rol van CTI te verduidelijken als een risicostratificatiekenmerk binnen epidemiologische en multi-biomarker beoordelingsstrategieën in plaats van als een op zichzelf staande diagnostische test.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Het NHANES-protocol werd goedgekeurd door de Research Ethics Review Board van het National Center for Health Statistics (NCHS), en er werd schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van alle deelnemers. Dit werk was een secundaire analyse van gedeidentificeerde gegevens voor openbaar gebruik; Daarom was geen aanvullende institutionele ethische goedkeuring vereist. Alle auteurs hebben het definitieve manuscript gelezen en goedgekeurd.
1. Studieontwerp en gegevensbron
Deze studie werd uitgevoerd als een secundaire analyse van NHANES, een reeks cross-sectionele, nationaal representatieve enquêtes uitgevoerd door de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention en onder toezicht van de NCHS Research Ethics Review Board. Openbare NHANES-datasets werden volledig gedeidentificeerd en werden geraadpleegd voor secundaire analyse. Gegevens uit de cycli 1999–2000, 2001–2002, 2003–2004 en 2005–2006 werden gebruikt.
Publieke NHANES-componentbestanden werden voor elke cyclus gedownload, waaronder (i) demografische bestanden met de deelnemeridentificatie (SEQN) en surveyontwerpvariabelen, (ii) reproductieve gezondheidsvragenlijstbestanden met endometriose-zelfrapportage, en (iii) laboratoriumbestanden die nodig zijn voor de composietindexberekening (C-reactief eiwit, triglyceriden en nuchtere plasmaglucose). Onderzoeks-/antropometriebestanden (bijv. body mass index) en laboratoriummetingen die nodig zijn voor comparatorindices (bijv. neutrofielen, lymfocyten, bloedplaatjes) werden bovendien verkregen toen deze indices werden geanalyseerd. Binnen elke cyclus van 2 jaar werden componentbestanden samengevoegd met SEQN, en werd de samengevoegde dataset gecontroleerd om één record per SEQN te garanderen. Cyclusniveau-datasets werden vervolgens toegevoegd om het gecombineerde analysebestand van 1999–2006 samen te stellen.
De analytische steekproef was beperkt tot vrouwen van 20–54 jaar. Deelnemers werden uitgesloten als de endometriosestatus ontbrak, als er samengestelde indexcomponenten (C-reactief eiwit, triglyceriden of nuchtere plasmaglucose) ontbraken, of als essentiële covariaten die nodig zijn voor het volledig aangepaste model ontbraken onder een complete-case-strategie. Complexe variabelen van het ontwerp van de enquête (strata en primaire steekproefeenheden) werden behouden, samen met de vastenlaboratorium-substeekgewichten die nodig zijn voor analyses met vastenmaten. Wanneer meerdere NHANES-cycli werden gecombineerd, werden meercycligewichten gecreëerd volgens de analytische richtlijnen van NHANES door het 2-jaar substeekgewicht te delen door het aantal gecombineerde cycli, en werden de resulterende gewicht-, strata- en PSU-variabelen toegepast in alle analyses. De stappen voor opname en uitsluiting van deelnemers werden vastgelegd in een stroomdiagram (Figuur 1).
2. Definitie van endometriose
De endometriosestatus werd gedefinieerd met behulp van de vragenlijst voor reproductieve gezondheid: "Is u ooit door een arts of andere zorgprofessional verteld dat u endometriose heeft?" Deelnemers die "Ja" antwoordden, werden geclassificeerd als endometriose-gevallen, en degenen die "Nee" antwoordden als controlegroep. Omdat deze definitie gebaseerd was op zelfrapportage in plaats van laparoscopische of histologische bevestiging, werd mogelijke misclassificatie aangepakt als een beperking in de studie.
3. Definitie van de Samengestelde Index (CTI)
De C-reactieve eiwit–triglyceride–glucose composietindex werd geoperationaliseerd om gezamenlijk systemische ontsteking en metabole verstoring te weerspiegelen. Laboratoriummetingen van C-reactief eiwit (mg/L), triglyceriden (mg/dL) en nuchtere plasmaglucose (mg/dL) werden gehaald uit NHANES-laboratoriumbestanden. De triglyceride–glucose-index werd berekend als de natuurlijke logaritme van [triglyceriden × nuchtere plasmaglucose/2]. CTI werd berekend met de volgende formule: CTI = 0,412 × ln(CRP) + TyG. Hogere CTI-waarden duiden op een hogere gecombineerde last van laaggradige ontsteking en insulineresistentie8.
Als C-reactieve eiwitwaarden behandeling vereisten vóór logtransformatie (bijvoorbeeld waarden op of onder de detectielimiet), werd een enkele vooraf gespecificeerde regel consistent toegepast over alle cycli en werd gedocumenteerd om replicabiliteit te ondersteunen (bijvoorbeeld het vervangen van niet-positieve waarden door de kleinste positieve meetbare waarde die vóór de logtransformatie werd waargenomen). Kwartiel-cutpoints werden bepaald uit de gewogen verdeling in de volledige analytische steekproef en werden consequent toegepast over categorische analyses, waarbij kwartiel 1 als referentiecategorie werd gebruikt.
4. Covariaten
Covariaten werden vooraf bepaald om confounding te beperken op basis van epidemiologische redenering en eerdere literatuur. Demografische variabelen omvatten leeftijd, ras/etniciteit, opleidingsniveau en burgerlijke staat. Leefstijlvariabelen omvatten rokgeschiedenis (≥100 sigaretten in het leven versus <100) en alcoholconsumptie (≥12 drankjes/jaar versus <12). De comorbiditeitsgeschiedenis omvatte zelfgerapporteerde hypertensie, diabetes, beroerte, coronaire hartziekten en kanker. Antropometrische en laboratoriumvariabelen omvatten de body mass index, hemoglobine, neutrofieltelling, lymfocytentelling en bloedplaatjestelling; Deze metingen ondersteunden ook de berekening van comparator-inflammatoire indices waar van toepassing (bijv. neutrofiel-lymfocytenverhouding, bloedplaatje-lymfocytenverhouding, systemische immuunontstekingsindex, systemische ontstekingsresponsindex). Voortplantingsvariabelen (bijv. zwangerschap en pariteit) werden opgenomen wanneer beschikbaar in de geselecteerde cycli en werden gecodeerd volgens NHANES-documentatie. Categorische covariaten werden vóór modelinvoer omgezet in indicatorvariabelen.
Omdat het C-reactieve eiwit een onderdeel was van de samengestelde index, werd het niet als onafhankelijke covariaat ingevoerd in multivariabele regressiemodellen om overaanpassing en collineariteit te voorkomen. In plaats daarvan werden het C-reactieve eiwit en de triglyceride–glucose-index geëvalueerd als vergelijkingsmarkers in de discriminatieanalyses.
5. Statistische analyse
Alle analyses hielden rekening met het complexe NHANES-enquêteontwerp om nationaal representatieve schattingen te genereren. Het surveyontwerp werd gespecificeerd door het meervoudige substeekmonstergewicht, strata en PSU-variabelen te koppelen aan de analytische dataset. Continue variabelen werden samengevat als gewogen gemiddelden met standaarddeviaties en categorische variabelen als gewogen tellingen en percentages. Basislijnkenmerken werden vergeleken tussen gevallen en controles met behulp van survey-gewogen procedures die geschikt zijn voor NHANES, en basislijnkenmerken werden samengevat in Tabel 1.
De verbanden tussen de samengestelde index en endometriose werden geëvalueerd met behulp van survey-gewogen logistische regressie. Drie sequentiële modellen werden aangepast om aanpassing aan te tonen: een niet-aangepast model, een model aangepast voor leeftijd en ras/etniciteit, en een volledig aangepast model met demografische factoren, levensstijlvariabelen, comorbiditeitsgeschiedenis, antropometrische/laboratoriumcovariaten en voortplantingsgeschiedenisvariabelen. De samengestelde index werd zowel continu (per 1-eenheid toename) als categorisch (kwartielen, met kwartiel 1 als referentie) geanalyseerd, en regressieschattingen werden samengevat in Tabel 2. De lineaire trend over kwartielen werd getest door elk kwartiel zijn gewogen mediaanwaarde toe te kennen en die term continu te modelleren.
Niet-lineaire dosis-responsrelaties werden beoordeeld met survey-gewogen beperkte kubieke splines met vooraf gespecificeerde knoopplaatsing, en spline-curves werden uitgezet in Figuur 2. Drempeleffecten werden geëvalueerd met behulp van survey-gewogen gesegmenteerde (stukgewijze) logistische regressie door modelfit tussen segmentatie- en enkelhellingsspecificaties te vergelijken, en de geschatte inflectiepunt- en hellingsparameters aan elke zijde van het kantelpunt werden gerapporteerd in Tabel 3.
Subgroepanalyses werden uitgevoerd om effectmodificatie te onderzoeken op basis van vooraf gespecificeerde factoren (bijv. leeftijdsgroep, ras/etniciteit, opleidingsniveau, burgerlijke staat en geselecteerde leefstijlfactoren). Interactie werd getest door cross-producttermen tussen de continue samengestelde index en subgroepindicatoren binnen het survey-gewogen kader op te nemen, en subgroepassociaties werden samengevat in Figuur 3.
Discriminerende prestaties werden geëvalueerd met behulp van analyses van ontvangerbedieningskenmerken op basis van modelvoorspelde kansen afgeleid van survey-gewogen logistieke modellen. Oppervlakteschattingen onder de curve werden verkregen voor de samengestelde index, veelgebruikte ontstekingsindices en componentmarkers, en AUC-samenvattingen werden verstrekt in Aanvullende Tabel 1; een uitgebreide ROC-vergelijking werd weergegeven in Aanvullende Figuur 1.
Ontbrekende gegevens werden verwerkt met complete-case analyse nadat deelnemers met ontbrekende endometriosestatus, ontbrekende samengestelde indexcomponenten of ontbrekende essentiële covariaten die nodig zijn voor het volledig aangepaste model waren uitgesloten. Wanneer een robuustheidsbeoordeling werd uitgevoerd, werd meervoudige imputatie toegepast voor covariaten met ontbrekende punten onder een vooraf gespecificeerd imputatiemodel, en werden geïmplicuteerde schattingen vergeleken met volledige casusschattingen.
Analyses werden uitgevoerd met R (versie 4.4.1) en aanvullende statistische software zoals vermeld in de Table of Materials. Belangrijke pakketten die werden gebruikt voor survey-inferentie, spline-modellering, gesegmenteerde regressie en ROC-schatting werden geregistreerd, en sessie-informatie (besturingssysteem- en R-sessiedetails) werd behouden om replicatie te ondersteunen.
6. Procedure-eindpunt en uitkomsten
De analytische workflow werd als voltooid beschouwd zodra de geharmoniseerde multi-cycle dataset was samengesteld met de vooraf gespecificeerde inclusie-/exclusiecriteria (Figuur 1), de samengestelde index en covariaten werden gegenereerd volgens gedocumenteerde regels, en de vooraf gespecificeerde survey-gewogen regressie, niet-lineariteit/drempelbeoordeling, subgroep- en discriminatieanalyses werden uitgevoerd onder dezelfde surveyontwerpspecificatie. De primaire output van deze workflow waren georganiseerd als een basissamenvatting (Tabel 1), regressieschattingen over sequentiële aanpassingsmodellen (Tabel 2), drempelmodelparameters (Tabel 3), splinevisualisatie (Figuur 2), visualisatie van subgroepssamenvattingen (Figuur 3) en discriminatiesamenvattingen (Aanvullende Tabel 1 en Aanvullende Figuur 1).
7. Interne onafhankelijke validatie
Interne onafhankelijke validatie werd uitgevoerd door de gecombineerde dataset op te splitsen in een afleidingscohort en een niet-overlappende validatiecohort op basis van NHANES-cycli. Deelnemers uit de cycli 1999–2000 en 2001–2002 werden toegewezen aan de afleidingscohort, en deelnemers uit de cycli 2003–2004 en 2005–2006 werden toegewezen aan de validatiecohort. Dezelfde inclusie-/exclusiecriteria, samengestelde indexberekening, covariaatcoderingsregels en enquêtewegingsstrategie werden onafhankelijk binnen elke cohort toegepast.
Binnen de afleidingscohort werden survey-gewogen logistische regressiemodellen aangepast met behulp van de volledig aangepaste specificatie. De niet-lineariteits- en drempelbeoordelingsprocedures die in de hoofdanalyse werden gebruikt, werden toegepast in de afleidingscohort, en discriminatie werd geëvalueerd met behulp van ROC/AUC-methoden op basis van modelvoorspelde kansen. Dezelfde modelleringsstrategie werd vervolgens herhaald in de validatiecohort zonder variabelendefinities, coderingsregels of wegingsspecificaties aan te passen. Afleiding-versus-validatie schattingen werden samengevat als een cohort-tot-cohort vergelijking van associatieschattingen (Figuur 4) en als derivatie-versus-validatie ROC-curves (Figuur 5), met bijbehorende numerieke samenvattingen in Tabel 4.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Basiskenmerken
In totaal werden 1.805 vrouwen in de analyse opgenomen, waarvan 146 (8,1%) de diagnose endometriose aangaven en 1.659 (91,9%) niet. Vrouwen zonder endometriose vormden de controlegroep. De basiskenmerken worden samengevat in Tabel 1. Vrouwen met endometriose waren ouder dan de controlegroep (40,7 ± 8,3 versus 36,8 ± 9,6 jaar, P < 0,001). De verdeling van ras/etniciteit verschilde tussen groepen: 70,5% van de vro...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Deze studie toont aan dat de C-reactieve eiwit-triglyceride-glucose-index (CTI), een samengestelde maat voor ontstekings- en metabole status, onafhankelijk en positief geassocieerd is met de kans op endometriose in een nationaal representatieve steekproef van vrouwen (Tabel 2). Deze interpretatie is consistent met eerder bewijs dat oxidatieve stress, immuunactivatie en metabole ontregeling betrokken zijn bij de ontwikkeling en progressie van endometriose
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende financiële belangen hebben. Kunstmatige intelligentie-tools (inclusief grote taalmodellen) werden uitsluitend gebruikt voor het verfijnen van de taal en het verbeteren van de duidelijkheid. Alle analyses, beslissingen over het studieontwerp, interpretatie en definitieve formulering werden opgesteld en geverifieerd door de auteurs, die volledige verantwoordelijkheid nemen voor de juistheid en integriteit van het manuscript.
Deze studie werd ondersteund door het Jiangsu Vocational College of Medicine School–Local Collaborative Innovation Project (Subsidie nr. 202491016).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken
Toestemming aanvragen