Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Methodenartikel

Fabricage van een hoofdmal voor micronaalden met een micron-groot luchtventilatiegat

1.2K weergaven

⸱

DOI:

10.3791/69679

⸱

5 december 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Digital Anti-Aging Health Care, Inje University, 2Department of Biomedical Engineering, Inje University

* These authors contributed equally

In dit artikel

Samenvatting

Dit artikel introduceert een unieke methode voor het vervaardigen van meestermallen met een luchtventilatiegat om luchtinsluiting tijdens het gieten van viskeuze polymeer te voorkomen, waardoor de fabricage van gelatine-micronaalden met scherpe punten mogelijk is. Door het gietvolume van gelatine met hoge viscositeit te verminderen, konden ook dunnewandige, holle piramidevormige micronaalden worden vervaardigd.

Samenvatting

Micronaalden (MN's) zijn een nieuw medicijnafgiftesysteem dat op een minimaal invasieve manier door de huidbarrière kan dringen om medicijnen toe te dienen. Omdat ze minder pijnlijk zijn dan injecties en gemakkelijk te gebruiken, worden ze steeds meer toegepast in de cosmetische en farmaceutische sector. Conventionele MN-fabricage houdt in dat je een mastermal maakt en vervolgens MN's in die mal produceert. De belangrijkste methoden voor het vervaardigen van de mastermal omvatten micro-elektromechanische systeemprocessen, metaalbewerking en 3D-printen. De grootste zwakte van meestermallen die met deze methoden worden geproduceerd, is echter dat lucht gevangen kan raken in de mal tijdens het gieten van het zeer viskeuze polymeer dat wordt gebruikt om MN's te maken. Daardoor vormen de MN-tips mogelijk niet volledig. Bij MN-arrayfabricage kan dit de betrouwbaarheid van de MN-structuren verminderen. Deze studie stelt een oplossing voor luchtinsluiting waarbij een microschaal luchtventilatiegat (AVH) aan de punt van de mastermal wordt gevormd. De AVH laat lucht ontsnappen, maar voorkomt dat de viskeuze vloeistof tijdens het uithardingsproces ontsnapt. Omdat conventionele metaalbewerking of 3D-printmethoden resolutiebeperkingen hebben, werd siliciummicrobewerking gebruikt om de AVH-uitgeruste mastermal te maken. De zijlengte van de gefabriceerde AVH varieerde van 1,4 tot 7,0 μm. Met deze mal hebben we met succes 375 μm-hoge gelatine-MN's met scherpe punten vervaardigd. Bovendien werden door het aanbrengen van het volume van de aangebrachte gelatine te beheersen, dunne holle piramidevormige MN's met 23 μm dikke wanden en een interne holtevolume van 0,027 μL gefabriceerd. Omdat de AVH-uitgeruste mastermal zowel wateroplosbare als wateronoplosbare MN's mogelijk maakt, zou deze kunnen dienen als een next-generation hoogefficiënt geneesmiddelafgiftesysteem voor toepassingen in cosmeceutische en biomedische velden.

Inleiding

Microneedles (MN's) zijn een nieuw geneesmiddelafgiftesysteem dat in staat is om de huidbarrière niet-invasief te penetreren om medicijnen toe te dienen. Deze methode overwint de lage biobeschikbaarheid van orale toediening en het pijn- en infectierisico van injectie-gebaseerde toediening1. Met hun eenvoudige gebruik en hoge patiëntcompliance hebben MN's een groeiende toepassing gezien in cosmetica2, vaccins3, biomarkermonitoring4 en polymeergeneesmiddelafgifte5.

Fabricagemethoden in Minnesota omvatten over het algemeen giettechnieken6. Mallen die worden gebruikt voor het gieten van MN's worden vervaardigd door metaalbewerking7 en 3D-printen8. Een obstakel voor het gebruik van deze methoden is echter dat ze dure apparatuur en faciliteiten vereisen. Bovendien is het vanwege hun resolutielimieten een uitdaging om de huidpenetrerende structuren te produceren die als MN's worden gebruikt. Daarnaast worden zeer viskeuze materialen gebruikt om biologisch afbreekbare MN's 9,10 te produceren. Wanneer het MN-materiaal op de mal wordt aangebracht, kan lucht die in de microstructuren van de mal is gevangen, de juiste vorming van de MN-toppen verhinderen en het vermogen van MN-arrays11 verminderen. Studies hebben methoden gerapporteerd om deze problemen aan te pakken, zoals centrifugaal gieten12, vacuümontgassing met een kamer13 en hydrofiele oppervlaktebehandeling van mal14, waarvan is gemeld dat ze dit probleem verminderen. Desalniettemin is een eenvoudiger en efficiënter malgebaseerd fabricageproces nodig.

Typisch worden oplossende MN's vervaardigd door de doelverbinding te mengen met een wateroplosbaar polymeer in vloeibare vorm en het mengsel in een vorm15 te gieten. Bij wateroplosbare stoffen is de fabricage relatief eenvoudig, met eenvoudige procedures zoals het oplossen van de doelverbinding in gedestilleerd water en het mengen met een oplosbaar polymeer16. Bij wateronoplosbare stoffen moet echter een apart proces worden ontwikkeld om ze in de MN's te laden. Een onoplosbaar geneesmiddel kan bijvoorbeeld worden opgelost in een water/ethanol co-solvent en gemengd, vervolgens vacuümgeconcentreerd, gefilterd en gevriesdroogd als voorbehandeling, en vervolgens worden gemengd in een oplosbare polymeeroplossing om MNs17 te vervaardigen. Dit proces om onoplosbare geneesmiddelen in MN's te laden is complex en tijdrovend. Daarom is het noodzakelijk een efficiënter fabricageproces te ontwikkelen en een methode om nauwkeurig de hoeveelheid zuiver geneesmiddel te voorspellen. Naast het medicijn-gemengde type moeten er ook methoden worden ontwikkeld om MN's te vervaardigen die het medicijn in een aparte ruimte opslaan.

Om de twee hierboven genoemde kwesties aan te pakken, heeft deze studie een siliciummastermal voor de productie van Minnesota vervaardigd die luchtvastlegging tijdens het gieten van viskeuze polymeer voorkomt en de bruikbaarheid ervan valideerde. Tijdens het gieten van polymeer voor de fabricage in Minnesota wordt de restlucht in de holte van de mal, terwijl het viskeuze polymeer de malholte vult, natuurlijk afgevoerd en wordt de holte volledig gevuld. Door de hoge viscositeit stopt dit vulproces zonder dat het polymeer uit de mal stroomt. Door dit proces kan de malgeometrie nauwkeurig worden nagebootst en kunnen MTN's met scherpe punten worden vervaardigd. Wanneer het volume van het viskeuze polymeer kleiner is dan het interne holte volume van de mal, stroomt het viskeuze polymeer langs de hellende wanden van de mal richting de luchtventilatie-uitlaat, zodat het MN wordt gevormd met een lege binnenkant. Figuur 1 schetst de typische MN-fabricagemethode met een conventionele mal (1) en ons kernconcept van een AVH-uitgerust mastermal (2).

Dit protocol gebruikte een dubbelzijdig etsproces op een siliciumwafer om een mal te maken met een microschaal AVH aan de achterkant. Na het aanbrengen van het polymeer onder vacuüm vult het viskeuze polymeer de malholte om een MN met een scherpe punt te produceren. Door het doseervolume van het MN-materiaal te beheersen, kunnen we ofwel een standaard vaste MN (met een gevuld interieur) of, als er een kleiner volume wordt toegediend, een holle MN fabriceren waarbij het viskeuze polymeer het maloppervlak tot een bepaalde dikte bedekt, terwijl het binnenste leeg blijft. Dit biedt een veelzijdig proces voor het fabriceren van verschillende MN-typen.

Gelatine werd geselecteerd als matrixmateriaal voor de fabricage van Minnesota omdat het hoge biocompatibiliteit en gunstige mechanische eigenschappen biedt, terwijl het ook brede beschikbaarheid, lage kosten, wateroplosbaarheid en bioafbreekbaarheid biedt als eiwitgebaseerd biomateriaal dat veel wordt gebruikt in biomedische toepassingen en in oplossende of hydrogelvormende MN-systemen18,19. Eerdere studies hebben ook aangetoond dat gelatine-gebaseerde of gelatine-methacryloyl MN's de huid kunnen doorboren zonder te buigen of te breken, waarmee wordt bevestigd dat gelatinenetwerken voldoende mechanische sterkte en structurele integriteit bieden voor betrouwbare huidinsertie20,21.

Voor het materiaal dat bij de fabricage in Minnesota werd gebruikt, werd een gelatineoplossing van 10,31% (w/v) bereid door 1 g gelatine te mengen met 9 mL gedestilleerd water. Volgens de literatuur is de viscositeit van een 10% (w/v) gelatineoplossing bij 25 °C 39,43-46,63 mPa·s22, en het concentratieverschil tussen de 10,31% (w/v) gelatineoplossing die in deze studie wordt gebruikt en de 10% (w/v) referentieoplossing is 0,31%, waarbij beide waarden binnen het viscositeitsbereik van 6,64-429 mPa·s vallen, waarboven waterige polymeerformuleringen met succes zijn gebruikt voor de malgebaseerde fabricage van MNs23, wat aangeeft dat de huidige AVH-ondersteunde malvullingsmethode in principe toepasbaar is op waterige polymeeroplossingen waarvan de viscositeit binnen dit bereik valt.

Door gecontroleerd gieten vervaardigde en vergeleek deze studie twee typen MN's, waarbij deze werden gekozen in plaats van poreuze MN's, die een afweging tonen tussen porositeit en mechanische sterkte die de mechanische robuustheid in gevaarbrengt 24: een solide MN met hoge mechanische sterkte en inzetbetrouwbaarheid met superieure huidpenetratie-efficiëntie25, en een holle MN die wateronoplosbare geneesmiddelen in zijn interne holte kan opslaan, wat een hoge toepasbaarheid biedt voor latere omzetting naar medicijngeladen vaste MN-ontwerpen26. Wanneer het medicijn met het naaldmateriaal kan worden gemengd, zijn vaste MN's geschikt, terwijl holle MN's geschikt zijn voor slecht oplosbare stoffen die moeilijk te mengen zijn.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

Werken in een gecontroleerde, schone omgeving en het kalibreren van alle apparatuur vóór start zijn essentieel. Het gebruik van speciale gereedschappen voor elke stap om kruisbesmetting te voorkomen en zich aan de gespecificeerde bak- en afkoeltijden te houden, evenals het volgen van de protocolstappen in volgorde. De reagentia en de gebruikte apparatuur worden vermeld in de Materiaaltabel.

1. Silicium meestermalfabricage

  1. Voer Piranha-reiniging uit op een 4 inch, 525 μm dik N-type (100) dubbelzijdig gepolijst (DSP) siliciumwafer (H2SO4 + H2O2 = 4:1, 120 °C, 10 min).
    VOORZICHTIG: Piranha-oplossing reageert heftig met organische stoffen en brengt een risico met zich mee op sterke warmteafgifte en gasproductie. Meng het altijd langzaam door waterstofperoxide toe te voegen aan het zuur in een dampkap, en draag een gezichtsscherm, zuurbestendig schort en zuurbestendige handschoenen. Na gebruik verzamel je alle resterende oplossing en spoel je als zuur oxiderend afval af in een zuurbestendige, geventileerde container. Niet neutraliseren in het laboratorium. Vraag ophaling aan via het institutionele EHS-programma voor gevaarlijk afval in overeenstemming met de nationale laboratoriumafvalvoorschriften27.
  2. Voer droog-nat-droog thermische oxidatie uit bij 1100 °C gedurende 90 minuten om een ~0,6 μm dikke thermische oxidelaag te laten groeien (Figuur 2A).
  3. Fotolithografie aan de voorzijde: Voer de volgende stappen uit aan de voorzijde van de wafer.
    1. Spin coat AZ GXR-601 fotoresist (14 cP) bij 3000 toeren per minuut gedurende 35 seconden. Daarna zacht bakken op 90 °C gedurende 1 minuut.
    2. Met een maskeraligner blootstel je de wafer 5 seconden aan UV (365 nm, 10 mW/cm2) en ontwikkel hem vervolgens in 2,38% (w/w) TMAH-ontwikkelaar gedurende 1-2 minuten.
      VOORZICHTIG: TMAH is giftig als het via de huid wordt opgenomen. Hanteer het in een dampkap en draag dubbele nitril handschoenen, veiligheidsbril en een schort. Bij huidcontact was je direct met water. Na gebruik verzamel je gebruikte oplossingen en spoel je als sterk alkalisch quaternair ammoniumafval in een speciale container. Meng niet met zuren of oxidatoren. Dien een EHS-ophaling in volgens de aangewezen afvalverwerkingsprocedures27.
    3. Bak de wafel hard op 100 °C gedurende 2 minuten.
  4. Voorzijde etsen:
    1. Plaats de patroonwafer in een ICP-etskamer en voer een droog etsen uit van 2-3 minuten om de blootgestelde thermische oxidelaag selectief te verwijderen.
      OPMERKING: Stel de gassen (CHF3/CF4) in op 10/30 sccm, RF-vermogen op 50 W (met ICP-vermogen 900 W), en druk op 3,8 mTorr. De oxideetssnelheid onder deze omstandigheden is ~260 nm/min.
    2. Verwijder de wafer uit de kamer en strip de fotoresist met een PR-stripper (amine-gebaseerd oplosmiddel, verhit tot 60 °C gedurende 10 minuten in een statisch bad zonder ultrasone verplaatsing) (Figuur 2B).
    3. Giet een 30% (w/w) KOH-oplossing (of een 20% (w/w) TMAH-oplossing) in een etsbad en dek het af.
    4. Plaats het etsbad in een constant temperatuurbad en stel de temperatuur in op 90 °C.
    5. Na 1 uur voorverwarmen open je het deksel, dompel je de siliconenwafel onder in de oplossing en begin je met etsen. De etssnelheid is ~0,85 μm/min.
    6. Na minstens 440 minuten etsen verwijder je de siliconenwafel en spoel je deze af met water.
    7. Inspecteer het geëtste oppervlak onder een microscoop om te bevestigen dat er een V-groef is gevormd. (Figuur 2C).
      VOORZICHTIG: KOH is een sterk alkali-etsmiddel dat ernstige brandwonden aan huid en ogen kan veroorzaken. Werk altijd met een dampkap en draag een gezichtsscherm, chemische veiligheidsbril, volledig langlopende chemisch bestendige handschoenen en een chemisch schort. Als je blootgesteld bent, spoel het gebied dan onmiddellijk door met water gedurende minstens 15 minuten en zoek medische hulp. Na gebruik verzamel je de gebruikte oplossing en verontreinigde materialen als alkalisch anorganisch gevaarlijk afval in compatibele containers. Label duidelijk en vraag om verwijdering via het EHS gevaarlijk-afvalprogramma27.
      OPMERKING: De etsopeningsgrootte is 530 μm × 530 μm, en de zelf-ets-stop diepte is 375 μm. Omdat de ets anisotroop is, stopt het proces automatisch op die diepte.
  5. Voer Piranha-reiniging uit op de siliconenwafer.
  6. Voer thermische natte oxidatie uit bij 1100 °C gedurende 90 minuten om een nieuwe thermische oxidelaag te laten groeien.
  7. Backside fotolithografie: Aan de achterkant van de wafer voer je fotoresistcoating, belichting, ontwikkeling en baking uit met dezelfde procedure en omstandigheden als in stap 1.3.
  8. Backside oxide patterning: Voer een gebufferde oxideets uit (BOE) (HF: NH4F = 1:7) om het backside oxide te patrooneren, verwijder vervolgens de fotoresist met een stripper (Figuur 2D).
    VOORZICHTIG: BOE-oplossing bevat HF, die de huid kan doordringen en vertraagde weefselschade (necrose) en hypocalcëmie kan veroorzaken. Werk altijd met een dampkap en draag HF-bestendige handschoenen (boven nitril handschoenen). Na gebruik verzamel je alle HF-houdende vloeistoffen en vaste stoffen in HDPE-containers die duidelijk zijn gelabeld als HF/BOE-afval. Houd calciumgluconaatgel in de buurt en vraag onmiddellijke EHS-ophaling aan volgens de protocollen voor aangewezen afval27,28.
  9. Tijdens de BOE-ets voer je een DI-waternatingscontrole uit om het etseindpunt te monitoren.
    1. Rekening houdend met de BOE-etssnelheid van het thermische oxide (110-120 nm/min), doop je de siliciumwafer kort in gedeïoniseerd water naarmate de voltooiingstijd nadert, de siliciumwafer kort in gedeïoniseerd water en verwijder deze om het natmaakgedrag van waterdruppels te observeren.
    2. Controleer dat het oxide selectief is verwijderd (aangegeven door het ontbreken van waterbevochtiging), waarmee de thermische oxideverwijdering is voltooid.
  10. Voer backside anisotrope siliciumetsing uit onder dezelfde omstandigheden als in stap 1.4, bij 90 °C gedurende ~180 minuten (Figuur 2E).
    OPMERKING: Gezien de waferdikte-tolerantie van ±25 μm, begin rond ongeveer 150 minuten te controleren op doorboringsvorming (bijvoorbeeld met een microscoop) om te bepalen wanneer het etsen moet stoppen.
  11. Na het voltooien van de backside etch voer je een BOE-dip uit om eventueel resterende oxide van de geëtste wafer te verwijderen (Figuur 2F).
  12. Voer een DI waterbevochtigingscontrole uit en controleer of alle oxide is verwijderd ("sheet off" effect waargenomen).
  13. Voer een hydrofobe oppervlaktebehandeling uit op de geëtste siliciumwafer met behulp van C4F8 plasmadepositie op de ICP-etser (60 sccm, ICP 800 W, RF 10 W, 10 mTorr, 60 s, statische watercontacthoek ≥ 100°). Vervolgens snijd je de wafer in blokjes met een snijdzaag uitgerust met een nikkel-gebonden diamanten naafblad (spil 30.000 tpm, toevoer 50 mm/s, belichting = 4× bladdikte, en DI-waterkoelmiddel 0,5 L/min).
    OPMERKING: De hydrofobe plasmabehandeling maakt het oppervlak van de siliciummal niet natmakend en vergemakkelijkt de scheiding van het uitgeharde polymeer MN van de siliciumstructuur.

2. Voorbereiding van polymeeroplossingen

  1. Voeg met een 10 mL wegwerpspuit 9 mL gedestilleerd water toe aan een 50 mL conische centrifugebuis.
  2. Met een S/T-lepel en vetvrij papier weeg je 1 g gelatinepoeder op een precisiebalans en breng het over in de kegelvormige buis.
    OPMERKING: Bij het overbrengen van het gelatinepoeder van het vetdichte papier naar de buis, kan statische elektriciteit ervoor zorgen dat er wat poeder aan het papier blijft plakken, waardoor er minder dan 1 g wordt toegevoegd. Vergelijk het gewicht van het papier voor en na het overbrengen en voeg eventuele ontbrekende hoeveelheid gelatinepoeder toe.
  3. Gebruik de S/T-lepel om eventuele klonten gelatine in de tube los te maken door 5 minuten met de klok mee te roeren, zodat de rotatie van de oplossing geen morsen veroorzaakt.
  4. Vul een waterbad met 4 liter gedestilleerd water.
  5. Stel de waterbadtemperatuur in op 60 °C en wacht ~30 minuten tot het de streeftemperatuur bereikt.
  6. Plaats de buis met de gelatineoplossing 30 minuten in een waterbad van 60 °C om de gelatine op te lossen.
  7. Verwijder de buis en laat hem 1 minuut vortexen bij 3.300 tpm om eventuele resterende gelatinedeeltjes volledig te verspreiden.
  8. Om viscositeitsveranderingen of gelatie vóór gebruik te voorkomen, wordt de gelatineoplossing in een waterbad op 60 °C gehandhaafd, waarbij het uiteindelijke volume van 9,7 mL overeenkomt met een gelatineoplossing van 10,31% (w/v).
    OPMERKING: Houd de gelatineoplossing minstens 5 uur in het 60 °C waterbad voordat je het gebruikt voor de fabricage in Minnesota zelf.

3. Fabricage van massieve en holle MN's

  1. Leg twee microscoopglaasjes (76 mm × 26 mm × 1 mm) plat in een petrischaal, met 7 mm afstand van elkaar, en zet ze vast met dubbelzijdig niet-geweven tape.
  2. Plaats de vervaardigde siliciummastermal bovenop de twee microscoopglaasjes, met de achterkant (de zijde met de AVH) naar beneden gericht.
  3. Pas de positie van de mal zo aan zodat de AVH in het midden ligt op de opening tussen de twee slides.
  4. Plaats de petrischaal (met de siliciummastermal) in het midden van een vacuümdesiccator (ongeveer 260 mm × 260 mm × 100 mm groot).
  5. Met een 1 mL wegwerpspuit breng je 0,3 methanol aan in het midden van de siliciummastermal.
    VOORZICHTIG: Methanol is een brandbaar, vluchtig, giftig oplosmiddel; Het inademen van de dampen of huidopname kan schade aan de oogzenuw, blindheid of systemische vergiftiging veroorzaken. Draag altijd een veiligheidsbril, een gezichtsscherm en dubbele nitril handschoenen, en hanteer het in een goed geventileerde ruimte (bij voorkeur met een afzuigkap). Na gebruik verzamel je restanten van methanol en spoel je het als brandbaar organisch oplosmiddelafval af in een gesloten, compatibel reservoir met secundaire containment. Vraag ophaling aan via het institutionele EHS-programma voor gevaarlijk afval volgens de nationale laboratoriumafvalregels27.
  6. Beweeg voorzichtig de spuitpunt langs het oppervlak van de mal om de methanol gelijkmatig over de randen te verdelen.
    OPMERKING: Methanol heeft een zeer lage viscositeit (~0,594 mPa·s), dus zelfs kleine verstoringen kunnen ervoor zorgen dat het uit de mal overloopt. Voor precieze toepassing om overloop te voorkomen, maak je de spuittip nat met methanol.
  7. Sluit de vacuümdesiccator af en gebruik een vacuümpomp om een vacuüm van -80 kPa gedurende 2 minuten toe te passen, zodat het methanol volledig in de silicium-hoofdmal kan infiltreren.
  8. Laat het vacuüm los om eventuele resterende belletjes in de methanol te verwijderen.
  9. Haal de voorbereide gelatineoplossing uit het waterbad en veeg eventueel water van de buitenkant van de buis met een reinigingsdoekje.
  10. Voor vaste MN's gebruik je een 20-200 μL micropipet om 100 μL van de gelatineoplossing op het midden van de siliciummastermal te doseren. Voor holle MN's doseer je 40 μL van de gelatineoplossing.
  11. Sluit de vacuümdesiccator af en breng -80 kPa aan gedurende 2 minuten.
  12. Laat het vacuüm los om eventuele resterende belletjes in de gelatineoplossing te verwijderen.
  13. Houd de petrischaal waterpas en plaats hem 2 minuten in een water van 60 °C.
    OPMERKING: Zorg ervoor dat de petrischaal niet direct in contact komt met het water in het bad. De 60 °C omgeving verlaagt de viscositeit van de oplossing, en de 100% relatieve luchtvochtigheid in het bad voorkomt dat de gelatine uitdroogt.
  14. Haal de petrischaal uit het waterbad, terwijl je hem waterpas houdt.
  15. Raak het oppervlak van de gelatineoplossing aan met een pincet en verspreid het gelijkmatig naar de randen van de mal, zodat het hele oppervlak van de mal bedekt is met een dunne laag oplossing.
    OPMERKING: Als de oplossing te koud is, zorgt de hoge viscositeit ervoor dat het aan de pincet blijft plakken en uitrekt. Verspreid de oplossing dus snel, direct nadat de schimmel uit het 60 °C bad is verwijderd, terwijl de gelatineviscositeit nog laag is.
  16. Houd de mal waterpas, zet hem in de oven op 40 °C en droog hem minstens 4 uur.
  17. Zodra het volledig droog is, steek je een pincet tussen de siliconen mastermal en de basis van Minnesota en draai je voorzichtig om het op te tillen en te verwijderen, waardoor het uitgeharde oplosmiddel, Minnesota ontstaat.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

Deze studie introduceerde een mastermal met een AVH om de fabricage van MN's met scherpe punten mogelijk te maken, wat een afwijking betekende van het gebruik van conventionele mastermallen. Met behulp van hoogprecisie-siliciumetsering hebben we met succes de AVH-uitgeruste hoofdmal vervaardigd en daar MN's van geproduceerd. De vervaardigde siliciummastermal werd gefotografeerd met veldemissie scanning elektronenmicroscopie (SEM), en de vervaardigde MN's werden waargenomen met zowel digitale microscopie als veldemissie-S...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

Deze studie vervaardigde een silicium mastermal met een AVH met dubbelzijdige etsen om luchtinsluiting te voorkomen terwijl deze werd gevuld met een viskeuze polymeer, waardoor volledige vulling tot aan de MN-tip werd bereikt en de vorming van scherpe, uniforme MN's mogelijk werd. Een belangrijke factor voor de juiste tipvorming is de grootte van de AVH die door de backside etch wordt gecreëerd. Gezien de variatie in de dikte van de siliciumwafer (±25 μm) is het lastig om de backside etc...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Dankbetuigingen

Dit werk werd ondersteund door een subsidie van de Korea Innovation Foundation (INNOPOLIS), gefinancierd door de Koreaanse overheid (Ministerie van Wetenschap en ICT) (subsidie nr. NTIS-2710084968), door het Commercialization Promotion Agency for R&D Outcomes (COMPA) gefinancierd door het Ministerie van Wetenschap en ICT (subsidie nr. RS-2024-00423871 om de ontwikkeling van intellectueel eigendom te ondersteunen en de commercialisering/industrialisatie van touch-off micronaaldproductietechnologie), en door het Regional Innovation System Education (RISE)-programma via het RISE Center, Gyeongsangnam-do, gefinancierd door het Ministerie van Onderwijs (MOE) en de provinciale regering van Gyeongsangnam-do, Republiek Korea (2025-RISE-16-008-0008).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
cleanroom wipeAsahi KaseiBEMCOT M-325 mm × 25 mm
conical centrifuge tubeCorning35207050 mL
dicing sawDISCODAD-3220spindle 30.000 rpm, feed 50 mm/s, exposure = 4× blade thickness, DI-water coolant 0,5 L/min
digital microscopyHiroxKH-7700Gebruikt met een MXG-5040RZ cameralens
disposable syringeKorea VaccineKOVAX-SYRINGE1 mL & 10 mL
distilled waterSamchun Pure Chemical000W0054
double-sided non-woven tape3MID-8370S0,16 mm dikte
field-emission SEM Hitachi High-TechS-4300SE
gelatin powderSigma-AldrichG1890Uit varkenshuid, Type A, poeder, gelsterkte ~300 g Bloom
greaseproof paperPT. Parisindo Pratama100 mm × 100 mm
ICP etcherOxford Instruments Plasma TechnologyPlasmaPro 100 Cobra
mask alignerPRO WinM-150
methanolSigma-Aldrich34860
micropipettePZ HTL S.A.4045-DV20–200 µL
microscope slidesPaul Marienfeld GmbH & Co. KGMarienfeld Superior76 mm × 26 mm × 1 mm
ovenJeio TechOF-02G
petri dishSPL Life Sciences10150150 mm × 20 mm
precision balanceRADWAG Wagi ElektroniczneWTC 200
PR-stripperMerckAZ 100 RemoverProduct No. 1000100
S/T spoonKorea Material Science20 cm
tweezersIdeal-tek S.A.2AB.TA
vacuum desiccatoriNexusIN-VS260 mm × 260 mm × 100 mm, 6,7 L
vacuum pumpRocker ScientificRocker 300
vortex mixerDAIHAN ScientificVM-10
water bathHanbaek ScientificHS-205WS330 mm × 300 mm × 150mm, 15 L

Referenties

  1. Prausnitz, M. R., Langer, R. Transdermal drug delivery. Nat Biotechnol. 26 (11), 1261-1268 (2008).
  2. Shin, J. Y., Han, D., Yoon, K. Y., Jeong, D. H., Park, Y. I. Clinical safety and efficacy evaluation of a dissolving microneedle patch having dual anti-wrinkle effects with safe and long-term activities. Ann Dermatol. 36 (4), 215-224 (2024).
  3. Moon, S. -S., Kim, S., Kim, J. H., Han, D., Kim, C. Microneedle patch as a new platform to effectively deliver inactivated polio vaccine and inactivated rotavirus vaccine. NPJ Vaccines. 7, 26(2022).
  4. Samant, P. P., Wang, H., Zeng, M., Yang, J., Prausnitz, M. R. Sampling interstitial fluid from human skin using a microneedle patch. Sci Transl Med. 12 (571), eaaw0285(2020).
  5. Zhang, N., Li, C., Wang, S., Wu, X., Jin, Y. Dissolving polymer microneedles for transdermal delivery of insulin. Front Pharmacol. 12, 719905(2021).
  6. Lyu, S., Fang, R. H., Guo, Y., Zhang, L., Li, W. Going below and beyond the surface: Microneedle structure, materials, drugs, fabrication, and applications for wound healing and tissue regeneration. Bioact Mater. 27, 303-326 (2023).
  7. Evens, T., van der Tempel, J., Meerts, M., Biesheuvel, P., van Steenkiste, S. Producing hollow polymer microneedles using laser ablated molds in an injection molding process. J Micro Nano-Manuf. 9 (3), 030902(2021).
  8. Choo, S., Jin, S., Jung, J. Fabricating high-resolution and high-dimensional microneedle mold through the resolution improvement of stereolithography 3D printing. Pharmaceutics. 14 (4), 766(2022).
  9. Yu, W., He, Y., Tang, L., Liu, T., Zheng, H. Study on the influence of microinjection molding processing parameters on replication quality of polylactic acid microneedle array product. Polymers. 15, 1199(2023).
  10. Miura, S., Tanaka, Y., Uemura, T., Nishiyama, N., Okamura, Y. Fabrication and evaluation of dissolving hyaluronic acid microneedle patches for minimally invasive transdermal drug delivery by nanoimprinting. Gels. 11, 89(2025).
  11. Kornicka, J., Śniadek, P., Marycz, K., Walczak, R. Dissolving microneedles fabricated from 3D-printed master molds for application in veterinary medicine. Sci Rep. 15, 14102(2025).
  12. Gholami, S., Namazi, H., Shariatinia, Z., Ahmadi, A., Varshosaz, J. Fabrication of microporous inorganic microneedles by centrifugal casting method for transdermal extraction and delivery. Int J Pharm. 558, 299-310 (2019).
  13. Smith, E., Badran, M., Pathan, I., McConville, A., Courtenay, A. Vac-and-fill: A micromoulding technique for fabricating microneedle arrays with vacuum-activated, hands-free mould-filling. Int J Pharm. 650, 123706(2024).
  14. Lee, J., Kim, H., Yang, H., Seo, H., Yoon, H. Efficient fabrication of thermo-stable dissolving microneedle arrays for intradermal delivery of influenza whole inactivated virus vaccine. Biomater Sci. 11, 6790-6800 (2023).
  15. Li, W., Tang, J., Terry, R. N., Li, S., Brunie, A. Long-acting reversible contraception by effervescent microneedle patch. Sci Adv. 5 (11), eaaw8145(2019).
  16. Sabbagh, F., Kim, B. -S. Ex vivo transdermal delivery of nicotinamide mononucleotide using polyvinyl alcohol microneedles. Polymers. 15 (9), 2031(2023).
  17. He, H., Guo, Y., Yin, Y., Tang, J., Tang, Z. Preparation and in vitro characterization of microneedles containing inclusion complexes loaded with progesterone. Pharmaceutics. 15 (6), 1765(2023).
  18. Song, R., Li, C., Wang, S., Duan, Z., Wang, X. Current development of biodegradable polymeric materials for biomedical applications. Drug Des Devel Ther. 12, 3117-3145 (2018).
  19. Andreazza, R., Morales, A., Pieniz, S., Labidi, J. Gelatin-based hydrogels: Potential biomaterials for remediation. Polymers. 15 (4), 1026(2023).
  20. Luo, Z., Jin, Y., Qi, H., Wang, Y., Tang, Y. Biodegradable gelatin methacryloyl microneedles for transdermal drug delivery. Adv Healthc Mater. 8 (3), e1801054(2019).
  21. Qu, M., Jiang, X., Ding, X., Zhang, Y., Hu, H. Biodegradable microneedle patch for transdermal gene delivery. Nanoscale. 12 (32), 16724-16729 (2020).
  22. Grijalva Garces, D., Appoldt, L. J., Egner, J., Leister, N., Hubbuch, J. The effect of gelatin source on the synthesis of gelatin-methacryloyl and the production of hydrogel microparticles. Gels. 9 (12), 927(2023).
  23. Lee, J., van der Maaden, K., Gooris, G., O'Mahony, C., Jiskoot, W., Bouwstra, J. Engineering of an automated nano-droplet dispensing system for fabrication of antigen-loaded dissolving microneedle arrays. Int J Pharm. 600, 120473(2021).
  24. Bao, L., Park, J., Bonfante, G., Kim, B. Recent advances in porous microneedles: Materials, fabrication, and transdermal applications. Drug Deliv Transl Res. 12 (2), 395-414 (2022).
  25. Aldawood, F. K., Andar, A., Desai, S. A comprehensive review of microneedles: Types, materials, processes, characterizations and applications. Polymers. 13 (16), 2815(2021).
  26. Kim, Y. -C., Park, J. -H., Prausnitz, M. R. Microneedles for drug and vaccine delivery. Adv Drug Deliv Rev. 64 (14), 1547-1568 (2012).
  27. National Research Council. Prudent Practices in the Laboratory: Handling and Management of Chemical Hazards. , National Academies Press. Washington, DC. (2011).
  28. Drexel University Environmental Health & Safety. Hydrofluoric Acid - Chemical Safety Summary. , Drexel University. (2018).
  29. Makvandi, P., Joshi, J., Song, H., Lee, J., Ashrafizadeh, M. Engineering microneedle patches for improved penetration: Analysis, skin models and factors affecting needle insertion. Nano-Micro Lett. 13, 93(2021).
  30. Krieger, K. J., Bertollo, N., Dangol, M., Sheridan, J. P., Kim, Y. -C. Simple and customizable method for fabrication of high-aspect ratio microneedle molds using low-cost 3D printing. Microsyst Nanoeng. 5, 42(2019).
  31. Römgens, A. M., Bader, D. L., Bouwstra, J. A., Baaijens, F. P. T., Oomens, C. W. J. Monitoring the penetration process of single microneedles with varying tip diameters. J Mech Behav Biomed Mater. 40, 397-405 (2014).
  32. Oliveira, C., Teixeira, J. A., Oliveira, N., Ferreira, S., Botelho, C. M. Microneedles' device: Design, fabrication, and applications. Macromol. 4, 320-355 (2024).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Tags

Fabricage van micronaaldensilicium micromachiningvacu mgeassisteerd gietengelatinemicronaaldenholle micronaaldenscanningelektronenmicroscopiedrug delivery systeempolymeergieten
Fabricage van een hoofdmal voor micronaalden met een micron-groot luchtventilatiegat
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.