Research Article

Constructie en validatie van een nomogram om slijmobstructie te identificeren bij patiënten met chronische obstructieve longziekte

DOI:

10.3791/69780

⸱

June 9th, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Shenzhen University (Shenzhen Second People's Hospital)

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze studie had als doel onafhankelijke klinische voorspellers te identificeren van door computertomografie (CT) gedetecteerde kleine luchtwegslijmproppen bij patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD) en om een nomogram op te stellen en te valideren voor individuele risicovoorspelling.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Kleine luchtwegslijmverstopping bij de computertomografie van de borst (CT) is een klinisch significante bevinding bij chronische obstructieve longziekte (COPD), geassocieerd met versnelde achteruitgang van de longfunctie, een verhoogde frequentie van acute exacerbaties en een hogere vatbaarheid voor luchtweginfecties. Er ontbreekt echter momenteel een gevalideerd voorspellend hulpmiddel om patiënten met risico op door CT gedetecteerde slijmpluggen te identificeren. Deze studie had als doel een nomogram te ontwikkelen en te valideren om een obstructie van kleine luchtwegslijm bij patiënten met COPD te voorspellen. We hebben achteraf 212 COPD-patiënten ingeschreven van het Shenzhen Second People's Hospital (januari 2021 tot juni 2022), van wie 47 CT-bevestigde slijmpluggen hadden (slijmpropgroep, MP) en 165 niet (niet-slijmpropgroep, NMP). Univariate en receiver operating characteristic (ROC) analyses werden gebruikt om kandidaatvoorspellers te identificeren. Multivariate logistische regressie werd uitgevoerd om het definitieve voorspellende model te construeren, dat vervolgens werd omgezet in een nomogram. Interne validatie werd uitgevoerd met bootstrap sampling (1000 iteraties). Bronchiectase, chronische rhinosinusitis (CRS), body mass index (BMI), gedwongen uitademingsstroom van 25–75% van de voorspelde (FEF25–75%pred), de restvolume-tot-totale longcapaciteitsverhouding (RV/TLC), en serum 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D] werden geïdentificeerd als onafhankelijke risicofactoren voor CT-slijmpluggen. Het nomogram toonde een uitstekende voorspellende waarde met een AUC van 0,9611. Kalibratiecurves en beslissingscurveanalyses toonden een goede klinische bruikbaarheid. Bootstrap interne validatie ondersteunde verder de voorspellende stabiliteit van het model. Dit nomogram biedt een praktisch, geïndividualiseerd hulpmiddel om vroege identificatie en gepersonaliseerde behandeling van COPD-patiënten met risico op slijmverstopping in de luchtwegen.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Chronische obstructieve longziekte (COPD) wordt gekenmerkt door aanhoudende en grotendeels onomkeerbare beperking van de luchtstroom. De Wereldgezondheidsorganisatie stelt dat het naar verwachting tegen 2030 de derde belangrijkste doodsoorzaak wereldwijd zal worden. De ziekte ontstaat voornamelijk in de kleine luchtwegen (luchtwegen met een interne diameter van minder dan 2 mm), die een fundamentele plaats van COPD-pathologie vormen. Structurele en ontstekingsveranderingen in deze gebieden gaan vaak enkele jaren vooraf aan het optreden van klinische symptomen, maar dragen aanzienlijk bij aan de luchtstroomobstructie. Pathologische kenmerken van kleine luchtwegziekten bij COPD zijn onder andere infiltratie door ontstekingscellen,2,3,4, aantasting van epitheelafweermechanismen 5,6, luchtwegremodelatie en fibrose 7,8,9 en de vorming van slijmproppen (MP)10,11.

Luchtwegslijmproppen bij COPD vertegenwoordigen een pathologische ophoping van slijm in het luchtweglumen, wat resulteert in luchtstroombeperking12. Slijmpropvorming gaat gepaard met een pro-inflammatoire omgeving, gekenmerkt door verhoogde eosinofielwaarden en upregulatie van type 2 cytokine genexpressie13. Overmatig intraluminaal slijm belemmert de zuurstofdiffusie en veroorzaakt hypoxie in luchtwegepitelcellen, waardoor omstandigheden zijn die gunstig zijn voor aanhoudende bacteriële kolonisatie en terugkerende onderweginfecties14. Deze infecties verergeren de ernst van de ziekte en verhogen het sterfterisico15. Verhoogde secretie van luchtwegslijm is verder geïdentificeerd als een voorloper van acute verergeringsgebeurtenissen bij COPD16. Dit benadrukt de cruciale noodzaak van vroege opsporing en een mechanistisch begrip van de factoren die bijdragen aan slijmpluggen bij patiënten met COPD.

Een reeks risicofactoren is geassocieerd met de vorming van luchtwegslijmprop bij chronische luchtwegaandoeningen, waaronder virale infecties17,18, kolonisatie door Pseudomonas aeruginosa19,20 terugkerende acute exacerbatieepisodes, verminderde longfunctie gemeten aan geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1)21, rookgeschiedenis22, verhoogde eosinofielperoxidasewaarden23, intrabronchiale mucin 5B (MUC5B) eiwitconcentraties, en 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D) niveaus, evenals infecties die toegeschreven worden aan mycoplasma en Aspergillus. soorten 24,25,26. Desalniettemin blijft het specifieke risicoprofiel voor de ontwikkeling van slijmpropjes bij COPD-patiënten onvolledig gekarakteriseerd, en is het prognostische nut van individuele risicofactoren op zichzelf beperkt.

Een multifactoriële benadering waarbij meerdere voorspellers worden geïntegreerd, kan klinisch meer betekenisvolle risicostratificatie opleveren. Nomogrammen zijn breed toegepast binnen medische specialismen, waaronder oncologie, cardiologie en longgeneeskunde, om overlevingsvoorspellingen, risicostratificatie en therapeutische besluitvorming te vergemakkelijken27. Ze bieden een genuanceerde, interpreteerbare manier om complexe interacties tussen diverse klinische variabelen vast te leggen. Ondanks hun brede nut bestaat er geen gevalideerd nomogram om CT-gedetecteerde slijmproppen bij COPD-patiënten te voorspellen. Deze studie pakt deze kloof aan door onafhankelijke risicofactoren voor slijmpropvorming bij COPD te identificeren en een gevalideerd voorspellend nomogram te ontwikkelen om individuele risicobeoordeling mogelijk te maken. Zo'n hulpmiddel zou gemakkelijk kunnen worden geïntegreerd in routinematige COPD-beheerprocessen, vooral in centra met toegang tot HRCT-beeldvorming en spirometrie, om vroege gerichte interventies te ondersteunen en de last van verergeringen bij risicopatiënten te verminderen.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De huidige studie is goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Tweede Volksziekenhuis van Shenzhen (Protocol nr. 20193357024). Geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle deelnemers of hun juridische vertegenwoordigers voorafgaand aan inschrijving.

Studiepopulatie en methodologie

Deze studie was opgezet als een enkel-centrum, retrospectieve cohortstudie. Medische dossiers van patiënten met een primaire diagnose COPD bij de afdeling Ademhalingsgeneeskunde van het Shenzhen Tweede Volksziekenhuis van januari 2021 tot juni 2022 werden beoordeeld. Alle volwassen patiënten (≥18 jaar) met een primaire diagnose COPD werden aanvankelijk gescreend met behulp van International Classification of Diseases (ICD-10) codering en dossierbeoordeling vanuit het elektronische medische dossier (EMR) systeem van het ziekenhuis.

Inclusiecriteria

(1) Bevestigde diagnose van COPD in overeenstemming met de richtlijnen van de Global Initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD); (2) Beschikbaarheid van hoogresolutie computertomografie (HRCT) van de borst, uitgevoerd binnen een week na ziekenhuisopname; (3) Beschikbaarheid van volledige spirometrie- en laboratoriumgegevens; en (4) Ten minste een jaar aan follow-up gegevens voor acute exacerbatiemonitoring.

Exclusiecriteria

(1) Actieve longinfecties (bijv. longontsteking of tuberculose) op het moment van HRCT-beeldvorming; (2) Samenhangende longmaligniteit; (3) Voorafgaande thoracale chirurgie met mogelijke impact op de luchtweganatomie; en (4) Ontbreken van kritieke klinische gegevens of niet-waardevolle beeldvorming door bewegingsartefacten. Na toepassing van deze criteria werd een laatste cohort van 212 patiënten ingeschreven, bestaande uit 47 patiënten in de mucusplug-positieve (MP) groep en 165 patiënten in de niet-mucusplug (NMP) groep. Vertegenwoordigende HRCT-afbeeldingen zijn geïllustreerd in Figuur 1. Patiënten in de NMP-groep (n = 165) dienden als interne controles, waardoor statistische vergelijking van klinische kenmerken, longfunctie-indices en laboratoriumbiomarkers tussen groepen mogelijk was. Alle analyses werden uitgevoerd op deze intern gecontroleerde cohort ter ondersteuning van hypothese-gedreven modelontwikkeling.

Dataverzameling

Data-extractie volgde een gestructureerd, sequentiële protocol. Demografische variabelen die werden verzameld waren onder andere leeftijd, geslacht, body mass index (BMI) en rookstatus. De variabelen in de klinische geschiedenis omvatten de duur van COPD, de frequentie van acute exacerbatie en comorbiditeiten. Spirometrieparameters worden verkregen, waaronder FEV1%, FEV1 tot geforceerde vitale capaciteit (FVC), vitale capaciteit (VC), geforceerde uitademingsstroom (FEF25–75% pred), restvolume (RV), totale longcapaciteit (TLC) en de RV/TLC-verhouding. Laboratoriumindices omvatten serum totale immunoglobuline E (IgE), 25-hydroxyvitamine D(25(OH)D), serum calcium (Ca2+), fosfor, koolhydraatantigeen (CA199), en fractioneel uitgeademd stikstofoxide (FeNO), en geleidend luchtwegstikstofoxide (CaNO). Comorbiditeitsscreening omvatte sinusitis, astma, bronchiectase, schimmel- en bacteriële kolonisatie, en hart- en maagziekten. Alle gegevens werden opgehaald uit het elektronische medische dossier (EMR) van het ziekenhuis. HRCT-beelden werden benaderd vanuit het archief van het ziekenhuis (PACS) voor beeldarchivering en communicatiesysteem. Details van de software en apparatuur die in deze studie zijn gebruikt, zijn te vinden in de Materiaaloverzicht. Er werden geen fysieke reagentia of laboratoriummaterialen gebruikt; Alle analyses werden uitgevoerd met bestaande klinische en radiologische gegevens. Alle patiëntgegevens werden beoordeeld door twee onafhankelijke onderzoekers. Ontbrekende gegevens werden verwerkt met de 'missForest' niet-parametrische imputatiemethode geïmplementeerd in R, om vervorming in multivariate analyses te minimaliseren.

HRCT-diagnostische criteria voor slijmproppen

Alle patiënten ondergingen een HRCT met gestandaardiseerde institutionele beeldvormingsprotocollen. Slijmproppen werden radiologisch gedefinieerd op axiale CT-sneden, geïdentificeerd als buisvormige of vertakkende zachte weefselverzwakkingsstructuren die een luchtweglumen bezetten, zichtbaar op ten minste twee aaneengesloten axiale sneden, in overeenstemming met gepubliceerde diagnostische criteria. Alleen gevallen met duidelijk afgebakende, segmentale of subsegmentale luchtwegopaciteiten met zachte weefselverzwakking vergelijkbaar met zacht weefsel en niet alleen toe te schrijven aan artefacten of bronchiectase, werden als slijmprop-positief gelabeld. HRCT-beeldvorming werd uitgevoerd met een Siemens SOMATOM Definition AS (128-slice) CT-scanner met de volgende verwervingsparameters: slicedikte 1,0 mm, reconstructie-interval 0,75 mm en gebruik van de B70f hogeresolutiekernel. Beelden werden beoordeeld in standaard longvensterinstellingen (vensterbreedte: 1600 Hounsfield-eenheden [HU]; Raamniveau: 600 HU. Twee board-gecertificeerde thoracale radiologen met meer dan 8 jaar ervaring hebben onafhankelijk alle scans beoordeeld. Gevallen met interpretatieve verschillen werden opgelost door consensusdiscussie. Diagnostische criteria werden uniform toegepast in alle gevallen om classificatieconsistentie te waarborgen.

Constructie, evaluatie en validatie van het nomogram

Er werd een nomogram ontwikkeld om CT-gedetecteerde slijmproppen bij COPD-patiënten te voorspellen op basis van multivariate logistische regressieresultaten. Het uiteindelijke model bevatte de volgende onafhankelijke voorspellers: bronchiectase, chronische rhinosinusitis (CRS), acute verergeringen (AE), BMI, FEF25–75% pred, RV/TLC-verhouding en serum 25(OH)D-niveaus. Elke voorspeller krijgt een score op een horizontale puntenschaal; Individuele scores worden opgeteld tot een totaalscore, die overeenkomt met een voorspelde kans op aanwezigheid van slijmprop op de output probability scale. Het nomogram werd intern gevalideerd via bootstrap resampling (1000 iteraties) om de voorspellende nauwkeurigheid en discriminatie te beoordelen met behulp van kalibratiecurves (AUC en ROC).

Statistische analyses

Alle statistische analyses werden uitgevoerd met R versie 4.1.2 en IBM SPSS Statistics versie 25.0. Categorische gegevens werden uitgedrukt als frequenties en percentages; vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met behulp van de chi-kwadraattest of de exacte test van Fisher, afhankelijk van toepassing. Continue gegevens met normale verdeling werden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) en vergeleken met de onafhankelijke steekproeven t-test; niet-normaal verdeelde continue gegevens werden uitgedrukt als mediaan (interkwartielbereik (IQR)) en vergeleken met de Mann-Whitney U-test. Variabelen met P < 0,1 in de univariate logistische regressieanalyse werden in het model opgenomen, in overeenstemming met de standaardpraktijk bij de ontwikkeling van voorspellende modellen. De gebruikte R-pakketten waren "rms", "mstate", "data.table", "pROC", "rmada", "rio", "boot" en "missForest". De constructie van het nomogram werd geïmplementeerd met behulp van de lrm- en nomogramfuncties uit het rms-pakket. ROC-curves en AUC-waarden werden berekend met behulp van de roc- en auc-functies uit het pROC-pakket. Kalibratiecurves werden gegenereerd met de kalibratiefunctie in RMS. Beslissingscurveanalyse (DCA) werd uitgevoerd met behulp van de beslissingscurvefunctie uit het RMDA-pakket. De imputatie van ontbrekende gegevens werd uitgevoerd met de missForest-functie. Bootstrap interne validatie (1000 iteraties) werd uitgevoerd met behulp van het bootpakket. Een vaste willekeurige seed (set.seed[240708] werd aan het begin van de analyse toegepast om reproduceerbaarheid te waarborgen. Een P-waarde van < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd. De formule van het logistische regressiemodel was:

glm(mucus_status ~ bronchiectasis + CRS + BMI + FEF25_75 + RV_TLC + VitD, familie = "binomiaal")

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Basiskenmerken

De studie bestond uit een cohort van 212 patiënten met COPD, verdeeld in twee groepen: 47 met slijmproppen (MP) en 165 zonder slijmproppen (NMP). Het voorkomen van slijmproppen in deze COPD-populatie werd vastgesteld op 28,33%. Statistische analyse, gedetailleerd in Tabel 1, identificeerde significante verschillen tussen de MP- en NMP-groepen in verschillende belangrijke maatstaven. Deze omvatten de body mass index (BMI), de frequentie van acut...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

In deze studie was de prevalentie van door CT gedetecteerde slijmpropvorming onder opgenomen COPD-patiënten 22,16%, overeenkomend met schattingen uit eerdere literatuur27. Slijmproppen bij COPD zijn klinisch significant vanwege hun verband met een versnelde afname van de longfunctie, een verhoogde frequentie van acute exacerbatie en een hogersterfterisico. Desondanks ontbrak er eerder een gevalideerd voorspellend hulpmiddel om risicopatiënt...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs geven aan dat zij geen bekende concurrerende financiële belangen of persoonlijke relaties hebben die invloed hadden kunnen hebben op het werk dat in dit artikel wordt gerapporteerd. Zij hebben ook geen belangenconflicten met betrekking tot de publicatie van dit manuscript. Het onderzoek werd uitgevoerd volgens ethische normen en alle auteurs hebben bijgedragen aan het werk volgens de eisen van het tijdschrift. Er zijn geen financiële of niet-financiële belangen die het onderzoek of de interpretatie van de resultaten mogelijk kunnen beïnvloeden. De auteurs bevestigen dat de AI-gebaseerde taaltools (Grammarly en Quilbot) werden gebruikt om de grammatica en formulering van het manuscript te verbeteren en te verfijnen. Alle delen van het manuscript werden handmatig geschreven door de auteurs, en zelfs na gebruik van de gereedschappen om het artikel te polijsten, beoordeelden de auteurs handmatig het eindresultaat. Alle auteurs hebben het definitieve manuscript gelezen en goedgekeurd. Zij nemen elk volledige verantwoordelijkheid voor de nauwkeurigheid en integriteit van het werk.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit onderzoek werd ondersteund door "Vergelijking van behandelbare kenmerken van bronchiectasis met diverse klinische fenotypes: een prospectieve cohortstudie" onder Grant (LCYSSQ20220823091203007) van het Shenzhen Klinisch Onderzoekscentrum voor Ademhalingsziekten, Shenzhen Instituut voor Ademhalingsziekten, Shenzhen People's Hospital China.

Ik wil mijn oprechte dank uitspreken aan allen die hebben bijgedragen aan dit onderzoek en het schrijven van dit manuscript. Allereerst ben ik mijn leidinggevende, He Huang, diep dankbaar voor zijn constante aanmoediging, waardevolle begeleiding en inzichtelijke opmerkingen gedurende het hele proces. Zijn expertise en geduld zijn van groot belang geweest om mijn ideeën te verduidelijken en de kwaliteit van dit werk te verbeteren. Ik ben ook dankbaar voor mijn collega's op de afdeling Long- en Intensive Care Medicine, het Eerste Geaffilieerde Ziekenhuis van de Universiteit van Shenzhen (Shenzhen Tweede Volksziekenhuis), Shenzhen, Guangdong, China, en vooral Yan Zhang, Zhi Yang en anderen. Zij hebben mij essentiële ondersteuning geboden, waaronder het delen van experimentele apparatuur, het geven van technisch advies en het deelnemen aan vruchtbare discussies. Hun bijdragen hebben mijn onderzoek aanzienlijk vergemakkelijkt. Daarnaast wil ik "Comparison of treatable traits of bronchiectasis with various clinical phenotypes: a prospective cohort study" bedanken voor hun financiële steun, zonder welke dit onderzoek niet mogelijk zou zijn geweest. Tot slot wil ik mijn familie en vrienden bedanken voor hun onwankelbare steun en begrip tijdens mijn onderzoek en schrijven. Hun liefde en aanmoediging hebben mij de kracht gegeven om moeilijkheden te overwinnen en dit werk te voltooien.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
HRCT-scans
 		Shenzhen
Second
People's
Ziekenhuis		Gebruikt voor het diagnosticeren van obstructie van kleine luchtwegslijm bij COPD-patiënten
SPSS 25.0-softwareIBMStatistische software gebruikt voor gegevensanalyse, inclusief t-tests en logistische regressie.
R-software (Pakketten: mms, mstate, etc.)

 		R Foundation for Statistical ComputingGebruikt voor statistische analyse en modelvalidatie, inclusief berekening van de C-index.
Elektronisch medisch
Recordsysteem		Shenzhen
Second
People's Hospital		Gegevensbron voor klinische en laboratoriumvariabelen, inclusief patiëntengeschiedenis en diagnostische parameters.
Logistische regressie
Vergelijking
 		Aangepast
(Toegepast via
SPSS en R)		Gebaten om te screenen op onafhankelijke risicofactoren gerelateerd aan obstructie van kleine luchtwegen door slijm bij COPD-patiënten.

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Fazleen, A., Wilkinson, T. Early COPD: current evidence for diagnosis and management. Ther. Adv. Respir. Dis. 14, 1753466620942128(2020).
  2. Eapen, M. S., et al. Profiling cellular and inflammatory changes in the airway wall of mild to moderate COPD. Respirology. 22, 1125-1132 (2017).
  3. Bu, T., Wang, L. F., Yin, Y. Q. How do innate immune cells contribute to airway remodeling in COPD progression? Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 15, 107-116 (2020).
  4. Ladjemi, M. Z., et al. Increased IgA expression in lung lymphoid follicles in severe COPD. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 199, 592-602 (2019).
  5. Blackburn, J. B., et al. Secretory cells are the primary source of pIgR in small airways. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 67, 334-345 (2022).
  6. Polosukhin, V. V., et al. Secretory IgA deficiency in individual small airways is associated with persistent inflammation and remodeling. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 195, 1010-1021 (2017).
  7. Zakarya, R., et al. BET proteins are associated with the induction of small airway fibrosis in COPD. Thorax. 76, 647-655 (2021).
  8. Mahmood, M. Q., et al. Transforming growth factor (TGF)β1 and Smad signalling pathways: a likely key to EMT-associated COPD pathogenesis. Respirology. 22, 974-985 (2017).
  9. Balázs, A., Mall, M. A. Mucus obstruction and inflammation in early cystic fibrosis lung disease: emerging role of the IL-1 signaling pathway. Pediatr. Pulmonol. 54, S5-S12 (2019).
  10. Radicioni, G., et al. Airway mucin MUC5AC and MUC5B concentrations and the initiation and progression of COPD: an analysis of the SPIROMICS cohort. Lancet Respir. Med. 9, 1241-1254 (2021).
  11. Ghosh, A., Boucher, R. C., Tarran, R. Airway hydration and COPD. Cell. Mol. Life Sci. 72, 3637-3652 (2015).
  12. Dunican, E. M., Watchorn, D. C., Fahy, J. V. Autopsy and imaging studies of mucus in asthma: lessons learned about disease mechanisms and the role of mucus in airflow obstruction. Ann. Am. Thorac. Soc. 15, S184-S191 (2018).
  13. Thornton, D. J., Rousseau, K., McGuckin, M. A. Structure and function of the polymeric mucins in airways mucus. Annu. Rev. Physiol. 70, 459-486 (2008).
  14. Mall, M. A., Danahay, H., Boucher, R. C. Emerging concepts and therapies for mucoobstructive lung disease. Ann. Am. Thorac. Soc. 15, S216-S226 (2018).
  15. Hogg, J. C., et al. Survival after lung volume reduction in COPD: insights from small airway pathology. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 176, 454-459 (2007).
  16. Jacobson, P. K., Lind, L., Persson, H. L. The exacerbation of COPD: which symptom is most important to monitor? Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 18, 1533-1541 (2023).
  17. Inoue, D., et al. Mechanisms of mucin production by rhinovirus infection in cultured human airway epithelial cells. Respir. Physiol. Neurobiol. 154, 484-499 (2006).
  18. Jing, Y., et al. NOTCH3 contributes to rhinovirus-induced goblet cell hyperplasia in COPD airway epithelial cells. Thorax. 74, 18-32 (2019).
  19. Lillehoj, E. P., et al. Neuraminidase 1-mediated desialylation of the mucin 1 ectodomain releases a decoy receptor protecting against Pseudomonas aeruginosa lung infection. J. Biol. Chem. 294, 662-678 (2019).
  20. Kato, K., et al. Membrane-tethered MUC1 mucin counter-regulates the phagocytic activity of macrophages. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 54, 515-523 (2016).
  21. Hogg, J. C. Pathophysiology of airflow limitation in COPD. Lancet. 364, 709-721 (2004).
  22. Lin, V. Y., et al. Excess mucus viscosity and airway dehydration impact COPD airway clearance. Eur. Respir. J. 55, 1900419(2020).
  23. Dunican, E. M., et al. Mucus plugs in patients with asthma linked to eosinophilia and airflow obstruction. J. Clin. Invest. 128, 997-1009 (2018).
  24. Dunican, E. M., et al. Mucus plugs and emphysema in the pathophysiology of airflow obstruction and hypoxemia in smokers. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 203, 957-968 (2021).
  25. Kun, J., et al. Reduced serum 25(OH)D is closely related to bronchial mucus plug formation in children with mycoplasma pneumonia: a prospective cohort study. Front. Public Health. 11, 1099683(2023).
  26. Kodaka, N., et al. Effectiveness of mucus plug removal by bronchoscopy for high-attenuation mucus with allergic bronchopulmonary mycosis. Allergol. Int. 71, 150-152 (2022).
  27. Okajima, Y., et al. Luminal plugging on chest CT scan: association with lung function, quality of life, and COPD clinical phenotypes. Chest. 158, 121-130 (2020).
  28. Rogliani, P., Calzetta, L. Impact of airway-occluding mucus plugs on mortality in COPD according to disease severity: a subset analysis from COPDGene. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 20, 831-840 (2025).
  29. da Silva, S. M. D., et al. Bronchiectasis associated with severe COPD: clinical, functional, microbiological and tomographic features. Lung India. 39, 502-509 (2022).
  30. Polosukhin, V. V., et al. Small airway determinants of airflow limitation in COPD. Thorax. 76, 1079-1088 (2021).
  31. Yang, C., et al. Correlation of luminal mucus score in large airways with lung function and quality of life in severe acute exacerbation of COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 16, 1449-1459 (2021).
  32. Yasuo, M., et al. Differences between central airway obstruction and COPD detected with the forced oscillation technique. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 15, 1425-1434 (2020).
  33. Islam, S., et al. Association of serum vitamin D (25OHD) level with acute exacerbation of COPD. Mymensingh Med. J. 28, 441-448 (2019).
  34. Ghosh, A. J., et al. Vitamin D deficiency is associated with respiratory symptoms and airway wall thickening in smokers with and without COPD: a prospective cohort study. BMC Pulm. Med. 20, 141(2020).
  35. Kurian, N., et al. Dual role for a MEK inhibitor as a modulator of inflammation and host defense in COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 14, 2611-2624 (2019).
  36. Jiang, J. J., et al. TLR3 inhibitor and tyrosine kinase inhibitor attenuate cigarette smoke/poly I:C-induced airway inflammation and remodeling via the EGFR/TLR3/MAPK pathway. Eur. J. Pharmacol. 890, 173654(2021).
  37. Liu, W., et al. Chinese patent medicine for COPD based on tonifying Qi, promoting blood circulation, and resolving phlegm: a systematic review of RCTs. J. Tradit. Chin. Med. 35, 1-10 (2015).
  38. Jorde, I., et al. Association of serum vitamin D levels with disease severity, systemic inflammation, lung function loss, and exacerbations in COPD patients. J. Thorac. Dis. 13, 3597-3609 (2021).
  39. Wannamethee, S. G., et al. Vitamin D deficiency, impaired lung function, and total and respiratory mortality in older men: The British Regional Heart Study. BMJ Open. 11, e040650(2021).
  40. Liu, W., Zhang, X., Mao, B., Jiang, H. Systems pharmacology-based study of Tanreqing injection in airway mucus hypersecretion. J. Ethnopharmacol. 249, 112425(2020).
  41. Lange, P., et al. Relation of ventilatory impairment and chronic mucus hypersecretion to mortality from obstructive lung disease and from all causes. Thorax. 45, 579-585 (1990).
  42. Wu, Z., Wang, D., Tang, C. A novel nomogram for predicting the risk of coronary atherosclerosis in patients with gastroesophageal reflux disease. Arab J. Gastroenterol. 26, 176-184 (2025).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Chronic Obstructive PulmonaryMucus ObstructionNomogram ValidationSmall Airway MucusChest Computed TomographyCOPD Risk PredictionLogistic RegressionReceiver Operating CharacteristicBronchiectasisForced Expiratory Flow

Related Articles