Constructie en validatie van een nomogram om slijmobstructie te identificeren bij patiënten met chronische obstructieve longziekte

Summary

Deze studie had als doel onafhankelijke klinische voorspellers te identificeren van door computertomografie (CT) gedetecteerde kleine luchtwegslijmproppen bij patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD) en om een nomogram op te stellen en te valideren voor individuele risicovoorspelling.

Abstract

Kleine luchtwegslijmverstopping bij de computertomografie van de borst (CT) is een klinisch significante bevinding bij chronische obstructieve longziekte (COPD), geassocieerd met versnelde achteruitgang van de longfunctie, een verhoogde frequentie van acute exacerbaties en een hogere vatbaarheid voor luchtweginfecties. Er ontbreekt echter momenteel een gevalideerd voorspellend hulpmiddel om patiënten met risico op door CT gedetecteerde slijmpluggen te identificeren. Deze studie had als doel een nomogram te ontwikkelen en te valideren om een obstructie van kleine luchtwegslijm bij patiënten met COPD te voorspellen. We hebben achteraf 212 COPD-patiënten ingeschreven van het Shenzhen Second People's Hospital (januari 2021 tot juni 2022), van wie 47 CT-bevestigde slijmpluggen hadden (slijmpropgroep, MP) en 165 niet (niet-slijmpropgroep, NMP). Univariate en receiver operating characteristic (ROC) analyses werden gebruikt om kandidaatvoorspellers te identificeren. Multivariate logistische regressie werd uitgevoerd om het definitieve voorspellende model te construeren, dat vervolgens werd omgezet in een nomogram. Interne validatie werd uitgevoerd met bootstrap sampling (1000 iteraties). Bronchiectase, chronische rhinosinusitis (CRS), body mass index (BMI), gedwongen uitademingsstroom van 25–75% van de voorspelde (FEF25–75%pred), de restvolume-tot-totale longcapaciteitsverhouding (RV/TLC), en serum 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D] werden geïdentificeerd als onafhankelijke risicofactoren voor CT-slijmpluggen. Het nomogram toonde een uitstekende voorspellende waarde met een AUC van 0,9611. Kalibratiecurves en beslissingscurveanalyses toonden een goede klinische bruikbaarheid. Bootstrap interne validatie ondersteunde verder de voorspellende stabiliteit van het model. Dit nomogram biedt een praktisch, geïndividualiseerd hulpmiddel om vroege identificatie en gepersonaliseerde behandeling van COPD-patiënten met risico op slijmverstopping in de luchtwegen.

Introduction

Chronische obstructieve longziekte (COPD) wordt gekenmerkt door aanhoudende en grotendeels onomkeerbare beperking van de luchtstroom. De Wereldgezondheidsorganisatie stelt dat het naar verwachting tegen 2030 de derde belangrijkste doodsoorzaak wereldwijd zal worden. De ziekte ontstaat voornamelijk in de kleine luchtwegen (luchtwegen met een interne diameter van minder dan 2 mm), die een fundamentele plaats van COPD-pathologie vormen. Structurele en ontstekingsveranderingen in deze gebieden gaan vaak enkele jaren vooraf aan het optreden van klinische symptomen, maar dragen aanzienlijk bij aan de luchtstroomobstructie. Pathologische kenmerken van kleine luchtwegziekten bij COPD zijn onder andere infiltratie door ontstekingscellen,2,3,4, aantasting van epitheelafweermechanismen ^5,6, luchtwegremodelatie en fibrose ^7,8,9 en de vorming van slijmproppen (MP)^10,11.

Luchtwegslijmproppen bij COPD vertegenwoordigen een pathologische ophoping van slijm in het luchtweglumen, wat resulteert in luchtstroombeperking¹². Slijmpropvorming gaat gepaard met een pro-inflammatoire omgeving, gekenmerkt door verhoogde eosinofielwaarden en upregulatie van type 2 cytokine genexpressie¹³. Overmatig intraluminaal slijm belemmert de zuurstofdiffusie en veroorzaakt hypoxie in luchtwegepitelcellen, waardoor omstandigheden zijn die gunstig zijn voor aanhoudende bacteriële kolonisatie en terugkerende onderweginfecties¹⁴. Deze infecties verergeren de ernst van de ziekte en verhogen het sterfterisico¹⁵. Verhoogde secretie van luchtwegslijm is verder geïdentificeerd als een voorloper van acute verergeringsgebeurtenissen bij COPD¹⁶. Dit benadrukt de cruciale noodzaak van vroege opsporing en een mechanistisch begrip van de factoren die bijdragen aan slijmpluggen bij patiënten met COPD.

Een reeks risicofactoren is geassocieerd met de vorming van luchtwegslijmprop bij chronische luchtwegaandoeningen, waaronder virale infecties^17,18, kolonisatie door Pseudomonas aeruginosa^19,20 terugkerende acute exacerbatieepisodes, verminderde longfunctie gemeten aan geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1)²¹, rookgeschiedenis²², verhoogde eosinofielperoxidasewaarden²³, intrabronchiale mucin 5B (MUC5B) eiwitconcentraties, en 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D) niveaus, evenals infecties die toegeschreven worden aan mycoplasma en Aspergillus. soorten 24,25,26. Desalniettemin blijft het specifieke risicoprofiel voor de ontwikkeling van slijmpropjes bij COPD-patiënten onvolledig gekarakteriseerd, en is het prognostische nut van individuele risicofactoren op zichzelf beperkt.

Een multifactoriële benadering waarbij meerdere voorspellers worden geïntegreerd, kan klinisch meer betekenisvolle risicostratificatie opleveren. Nomogrammen zijn breed toegepast binnen medische specialismen, waaronder oncologie, cardiologie en longgeneeskunde, om overlevingsvoorspellingen, risicostratificatie en therapeutische besluitvorming te vergemakkelijken²⁷. Ze bieden een genuanceerde, interpreteerbare manier om complexe interacties tussen diverse klinische variabelen vast te leggen. Ondanks hun brede nut bestaat er geen gevalideerd nomogram om CT-gedetecteerde slijmproppen bij COPD-patiënten te voorspellen. Deze studie pakt deze kloof aan door onafhankelijke risicofactoren voor slijmpropvorming bij COPD te identificeren en een gevalideerd voorspellend nomogram te ontwikkelen om individuele risicobeoordeling mogelijk te maken. Zo'n hulpmiddel zou gemakkelijk kunnen worden geïntegreerd in routinematige COPD-beheerprocessen, vooral in centra met toegang tot HRCT-beeldvorming en spirometrie, om vroege gerichte interventies te ondersteunen en de last van verergeringen bij risicopatiënten te verminderen.

Protocol

De huidige studie is goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Tweede Volksziekenhuis van Shenzhen (Protocol nr. 20193357024). Geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle deelnemers of hun juridische vertegenwoordigers voorafgaand aan inschrijving.

Studiepopulatie en methodologie

Deze studie was opgezet als een enkel-centrum, retrospectieve cohortstudie. Medische dossiers van patiënten met een primaire diagnose COPD bij de afdeling Ademhalingsgeneeskunde van het Shenzhen Tweede Volksziekenhuis van januari 2021 tot juni 2022 werden beoordeeld. Alle volwassen patiënten (≥18 jaar) met een primaire diagnose COPD werden aanvankelijk gescreend met behulp van International Classification of Diseases (ICD-10) codering en dossierbeoordeling vanuit het elektronische medische dossier (EMR) systeem van het ziekenhuis.

Inclusiecriteria

(1) Bevestigde diagnose van COPD in overeenstemming met de richtlijnen van de Global Initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD); (2) Beschikbaarheid van hoogresolutie computertomografie (HRCT) van de borst, uitgevoerd binnen een week na ziekenhuisopname; (3) Beschikbaarheid van volledige spirometrie- en laboratoriumgegevens; en (4) Ten minste een jaar aan follow-up gegevens voor acute exacerbatiemonitoring.

Exclusiecriteria

(1) Actieve longinfecties (bijv. longontsteking of tuberculose) op het moment van HRCT-beeldvorming; (2) Samenhangende longmaligniteit; (3) Voorafgaande thoracale chirurgie met mogelijke impact op de luchtweganatomie; en (4) Ontbreken van kritieke klinische gegevens of niet-waardevolle beeldvorming door bewegingsartefacten. Na toepassing van deze criteria werd een laatste cohort van 212 patiënten ingeschreven, bestaande uit 47 patiënten in de mucusplug-positieve (MP) groep en 165 patiënten in de niet-mucusplug (NMP) groep. Vertegenwoordigende HRCT-afbeeldingen zijn geïllustreerd in Figuur 1. Patiënten in de NMP-groep (n = 165) dienden als interne controles, waardoor statistische vergelijking van klinische kenmerken, longfunctie-indices en laboratoriumbiomarkers tussen groepen mogelijk was. Alle analyses werden uitgevoerd op deze intern gecontroleerde cohort ter ondersteuning van hypothese-gedreven modelontwikkeling.

Dataverzameling

Data-extractie volgde een gestructureerd, sequentiële protocol. Demografische variabelen die werden verzameld waren onder andere leeftijd, geslacht, body mass index (BMI) en rookstatus. De variabelen in de klinische geschiedenis omvatten de duur van COPD, de frequentie van acute exacerbatie en comorbiditeiten. Spirometrieparameters worden verkregen, waaronder FEV1%, FEV1 tot geforceerde vitale capaciteit (FVC), vitale capaciteit (VC), geforceerde uitademingsstroom (FEF25–75% pred), restvolume (RV), totale longcapaciteit (TLC) en de RV/TLC-verhouding. Laboratoriumindices omvatten serum totale immunoglobuline E (IgE), 25-hydroxyvitamine D(25(OH)D), serum calcium (Ca²⁺), fosfor, koolhydraatantigeen (CA199), en fractioneel uitgeademd stikstofoxide (FeNO), en geleidend luchtwegstikstofoxide (CaNO). Comorbiditeitsscreening omvatte sinusitis, astma, bronchiectase, schimmel- en bacteriële kolonisatie, en hart- en maagziekten. Alle gegevens werden opgehaald uit het elektronische medische dossier (EMR) van het ziekenhuis. HRCT-beelden werden benaderd vanuit het archief van het ziekenhuis (PACS) voor beeldarchivering en communicatiesysteem. Details van de software en apparatuur die in deze studie zijn gebruikt, zijn te vinden in de Materiaaloverzicht. Er werden geen fysieke reagentia of laboratoriummaterialen gebruikt; Alle analyses werden uitgevoerd met bestaande klinische en radiologische gegevens. Alle patiëntgegevens werden beoordeeld door twee onafhankelijke onderzoekers. Ontbrekende gegevens werden verwerkt met de 'missForest' niet-parametrische imputatiemethode geïmplementeerd in R, om vervorming in multivariate analyses te minimaliseren.

HRCT-diagnostische criteria voor slijmproppen

Alle patiënten ondergingen een HRCT met gestandaardiseerde institutionele beeldvormingsprotocollen. Slijmproppen werden radiologisch gedefinieerd op axiale CT-sneden, geïdentificeerd als buisvormige of vertakkende zachte weefselverzwakkingsstructuren die een luchtweglumen bezetten, zichtbaar op ten minste twee aaneengesloten axiale sneden, in overeenstemming met gepubliceerde diagnostische criteria. Alleen gevallen met duidelijk afgebakende, segmentale of subsegmentale luchtwegopaciteiten met zachte weefselverzwakking vergelijkbaar met zacht weefsel en niet alleen toe te schrijven aan artefacten of bronchiectase, werden als slijmprop-positief gelabeld. HRCT-beeldvorming werd uitgevoerd met een Siemens SOMATOM Definition AS (128-slice) CT-scanner met de volgende verwervingsparameters: slicedikte 1,0 mm, reconstructie-interval 0,75 mm en gebruik van de B70f hogeresolutiekernel. Beelden werden beoordeeld in standaard longvensterinstellingen (vensterbreedte: 1600 Hounsfield-eenheden [HU]; Raamniveau: 600 HU. Twee board-gecertificeerde thoracale radiologen met meer dan 8 jaar ervaring hebben onafhankelijk alle scans beoordeeld. Gevallen met interpretatieve verschillen werden opgelost door consensusdiscussie. Diagnostische criteria werden uniform toegepast in alle gevallen om classificatieconsistentie te waarborgen.

Constructie, evaluatie en validatie van het nomogram

Er werd een nomogram ontwikkeld om CT-gedetecteerde slijmproppen bij COPD-patiënten te voorspellen op basis van multivariate logistische regressieresultaten. Het uiteindelijke model bevatte de volgende onafhankelijke voorspellers: bronchiectase, chronische rhinosinusitis (CRS), acute verergeringen (AE), BMI, FEF25–75% pred, RV/TLC-verhouding en serum 25(OH)D-niveaus. Elke voorspeller krijgt een score op een horizontale puntenschaal; Individuele scores worden opgeteld tot een totaalscore, die overeenkomt met een voorspelde kans op aanwezigheid van slijmprop op de output probability scale. Het nomogram werd intern gevalideerd via bootstrap resampling (1000 iteraties) om de voorspellende nauwkeurigheid en discriminatie te beoordelen met behulp van kalibratiecurves (AUC en ROC).

Statistische analyses

Alle statistische analyses werden uitgevoerd met R versie 4.1.2 en IBM SPSS Statistics versie 25.0. Categorische gegevens werden uitgedrukt als frequenties en percentages; vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met behulp van de chi-kwadraattest of de exacte test van Fisher, afhankelijk van toepassing. Continue gegevens met normale verdeling werden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) en vergeleken met de onafhankelijke steekproeven t-test; niet-normaal verdeelde continue gegevens werden uitgedrukt als mediaan (interkwartielbereik (IQR)) en vergeleken met de Mann-Whitney U-test. Variabelen met P < 0,1 in de univariate logistische regressieanalyse werden in het model opgenomen, in overeenstemming met de standaardpraktijk bij de ontwikkeling van voorspellende modellen. De gebruikte R-pakketten waren "rms", "mstate", "data.table", "pROC", "rmada", "rio", "boot" en "missForest". De constructie van het nomogram werd geïmplementeerd met behulp van de lrm- en nomogramfuncties uit het rms-pakket. ROC-curves en AUC-waarden werden berekend met behulp van de roc- en auc-functies uit het pROC-pakket. Kalibratiecurves werden gegenereerd met de kalibratiefunctie in RMS. Beslissingscurveanalyse (DCA) werd uitgevoerd met behulp van de beslissingscurvefunctie uit het RMDA-pakket. De imputatie van ontbrekende gegevens werd uitgevoerd met de missForest-functie. Bootstrap interne validatie (1000 iteraties) werd uitgevoerd met behulp van het bootpakket. Een vaste willekeurige seed (set.seed[240708] werd aan het begin van de analyse toegepast om reproduceerbaarheid te waarborgen. Een P-waarde van < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd. De formule van het logistische regressiemodel was:

glm(mucus_status ~ bronchiectasis + CRS + BMI + FEF25_75 + RV_TLC + VitD, familie = "binomiaal")

Results

Basiskenmerken

De studie bestond uit een cohort van 212 patiënten met COPD, verdeeld in twee groepen: 47 met slijmproppen (MP) en 165 zonder slijmproppen (NMP). Het voorkomen van slijmproppen in deze COPD-populatie werd vastgesteld op 28,33%. Statistische analyse, gedetailleerd in Tabel 1, identificeerde significante verschillen tussen de MP- en NMP-groepen in verschillende belangrijke maatstaven. Deze omvatten de body mass index (BMI), de frequentie van acute exacerbaties (AE), de prevalentie van bronchiectase en chronische rhinosinusitis, geforceerde uitademingsstroming bij 25–75% van het pulmonale volume (FEF25–75pred%), de restvolume tot totale longcapaciteitsverhouding (RV/TLC), en serumwaarden van koolhydraatantigeen 199 (CA199) en 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D), elk met een P-waarde van minder dan 0,05. De COPD-patiënten in de MP-groep hadden significant hogere AE, gecombineerde bronchiectase, sinusitis, schimmelinfectie en CA199-index dan de NMP-groep (P < 0,05), en significant lagere BMI, FEF 25–75 pred%, en RV/TLC dan de NMP-groep (P < 0,05). Tabel 1 toont de basisdemografische en klinische kenmerken van de COPD-cohorten en biedt een gedetailleerd, kwantitatief overzicht van de studiepopulatie. Deze tabel is cruciaal om de klinische en fysiologische verschillen tussen de MP- en NMP-groepen onder COPD-patiënten te benadrukken, en legt zo de basis voor verdere analyse en klinische interpretatie.

Univariate logistische regressieanalyse

Om potentiële voorspellers van slijmpropvorming te identificeren, voerden we eerst univariate logistische regressieanalyses uit voor de hierboven beschreven klinische en radiologische variabelen. Verschillende factoren toonden associaties aan met de aanwezigheid van slijmpropken bij een P < 0,1 drempel en werden daarom geselecteerd voor verdere evaluatie. Dit inclusieve criterium hielp ervoor te zorgen dat relevante variabelen niet voortijdig werden uitgesloten. Deze kandidaatvoorspellers werden vervolgens onderworpen aan ROC-analyse en multivariate logistische regressie om het definitieve voorspellende model te ontwikkelen.

ROC-analyse en optimale afkapwaarden

In deze studie werd mucoid impactie gedefinieerd als de afhankelijke variabele. We selecteerden acht variabelen die statistisch significante verschillen vertoonden tussen de MP (Mucoïde impactie positief) en NMP (Mucoïde impactie negatief) groepen voor de analyse van de ontvangeroperatieve karakteristiek (ROC). De resultaten van deze analyse worden methodisch gepresenteerd in Tabel 2. Bovendien werden met behulp van ROC-curveanalyse de optimale cutoffwaarden voor deze variabelen bepaald, met de bevindingen grondig gedocumenteerd in Tabel 3. In deze studie werden de optimale cutoff-punten voor variabelen bepaald met behulp van de maximale Youden-index, zoals beschreven in de tabel. De positieve status van slijmprop werd gedefinieerd op basis van HRCT-criteria: aanwezigheid van zachte weefseldichtheid in het bronchiale lumen die ten minste 50% van de luchtwegdiameter inneemt, aanwezig op ten minste twee opeenvolgende axiale sneden, en consistent met slijm in plaats van artefact of vloeistof. Cutoffwaarden voor continue variabelen (bijv. FEF25–75, RV/TLC, vitamine D) werden bepaald met behulp van ROC-curveanalyse. De optimale drempel voor elk werd bepaald met behulp van de Youden-index (gevoeligheid + specificiteit – 1), die de drempel identificeert die tegelijkertijd gevoeligheid en specificiteit maximaliseert. Dit identificeert de waarde die gevoeligheid en specificiteit maximaliseert. Deze drempels werden gebruikt om variabelen om te zetten in binaire categorieën voor multivariate logistische regressie.

Multivariate logistische regressieanalyse van MP

Er werd een geavanceerde stapsgewijze logistische regressieanalyse uitgevoerd, waarbij slijmproppen als afhankelijke variabele aanwezig waren. De analyse gebruikte dichotomiseerde voorspellers om onafhankelijke risicofactoren te identificeren. Deze bevindingen worden verder uiteengezet in Tabel 4. Met variabelen die significant zijn in de univariate analyse, toonde het multivariate logistische regressiemodel statistisch significante resultaten. De analyse identificeerde verschillende onafhankelijke risicofactoren voor CT-gedetecteerde slijmproppen bij COPD-patiënten. Deze omvatten bronchiectase, met een Odds Ratio (OR) en een 95% Betrouwbaarheidsinterval (BI) van 13,699 (4,256, 44,1); chronische rhinosinusitis, met een OR 95% BI van 7,291 (1,867, 28,467); body mass index, met een OR 95% BI van 0,17 (0,053, 0,547); Gedwongen uitaspiratorische stroming van 25–75% van het longvolume voorspeld (FEF25–75% pred), met een OR 95% BI van 0,091 (0,027, 0,307); restvolume tot totale longcapaciteitsverhouding (RV/TLC), met een OR 95% BI van 0,144 (0,038, 0,541); en serum 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D) niveaus, met een OR 95% BI van 0,042 (0,011, 0,151) (P < 0,05). Deze bevindingen worden verder uiteengezet in Tabel 5.

Nomogramevaluatie

Het in deze studie geconstrueerde nomogram is een visuele vertaling van het multivariate logistische regressiemodel en dient als een geïndividualiseerd, interpreteerbaar risicoschattingsinstrument. Elke voorspeller in het model krijgt een puntwaarde toegewezen op een horizontale as; Deze punten worden opgeteld tot een totaalscore, die overeenkomt met een waarschijnlijkheidsschaal die het risico op aanwezigheid van slijmprop aangeeft. Deze grafische interface stelt clinici in staat om patiëntspecifiek risico te schatten met behulp van routinematig beschikbare klinische en beeldvormende gegevens. Deze benadering volgt eerder gevalideerde kaders, zoals het voorgestelde longembolie-nomogram. Figuur 1 toont de kolomlijndiagrammodellering, en Figuur 2 toont een kolomlijndiagram dat is opgebouwd om de relatieve invloed van voorspellende kenmerken in het nomogrammodel te visualiseren. Kolommen geven individuele risicofactoren weer (bijv. bronchiectase, CRS, BMI), terwijl lijnhoogtes hun bijdrage aan de voorspelde kans op slijmprop aangeven. Het diagram helpt bij de interpretatie van feature-wegingen en interacties. Alle waarden zijn gegenereerd uit multivariate logistische regressie-output. Er zijn geen foutbalken of schaalbalken van toepassing; de validatieresultaten, geïllustreerd in Figuur 3, tonen een significante overeenstemming aan tussen voorspelde en daadwerkelijke voorkomsten van slijmproppen bij COPD-patiënten. De AUC in Figuur 4 bevestigt de nauwkeurigheid van het model. Het patroon dat door de kalibratiecurves in Figuur 5 wordt getoond, benadrukt nadrukkelijk de betrouwbare voorspellende waarde van het nomogram in een klinische setting, terwijl Figuur 6 de nauwkeurigheid van de betrouwbaarheid van het model benadrukt via de gevoeligheidsgrafiek.

BESCHIKBAARHEID GEGEVENS:

Alle relevante ruwe gegevens ter ondersteuning van de bevindingen van deze studie zijn ingediend als de aanvullende tabel.

Figuur 1: Representatief HRCT-beeld van een COPD-patiënt uit de slijmprop-positieve (MP) groep die de status van een kleine luchtwegslijmprop aantoont. Gele pijlen geven buisvormige zachte weefselverzwakkingsstructuren aan die kleine luchtweglumen op aaneengesloten axiale sneden bezetten, wat overeenkomt met de vorming van slijmprop. De afbeelding werd gemaakt met een Siemens SOMATOM Definition AS (128-slice) CT-scanner met longvensterinstellingen (breedte: 1.600 HU; niveau: −600 HU). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2: Nomogram voor het voorspellen van door CT gedetecteerde kleine luchtwegslijmproppen bij COPD-patiënten. Elke voorspeller wordt weergegeven op een horizontale as met een toegewezen puntwaarde. Individuele scores worden opgeteld tot een totaalscore, die overeenkomt met de voorspelde kans op slijmpropaanwezigheid op de outputschaal. Voorspellers waren onder andere: bronchiectase, chronische rhinosinusitis (CRS), body mass index (BMI), FEF25–75%pred, RV/TLC-verhouding en serum 25(OH)D-niveaus. Alle waarden zijn afgeleid van het multivariate logistische regressiemodel. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 3: Receiver operating characteristic (ROC) curve van het nomogram. De rode curve toont de discriminerende prestaties van het model aan bij het onderscheiden van slijmprop-positief van slijmprop-negatieve COPD-patiënten. De x-as vertegenwoordigt de vals-positieve frequentie (1 − specificiteit), en de y-as de werkelijke positieve frequentie (gevoeligheid). De diagonale referentielijn vertegenwoordigt een niet-discriminerende classificator. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 4: Kalibratiecurve voor interne validatie van het nomogram. De x-as vertegenwoordigt de door het nomogram voorspelde waarschijnlijkheid, en de y-as geeft de waargenomen (feitelijke) kans op aanwezigheid van slijmpropjes weer. Drie krommen worden weergegeven: Apparent (gestippeld), Bias-corrected (effen) en Ideal (gestippeld). Bootstrap interne validatie werd uitgevoerd met B = 1.000 herhalingen (n = 212); gemiddelde absolute fout = 0,035, wat wijst op een sterke overeenstemming tussen voorspelde en waargenomen kansen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 5: Beslissingscurveanalyse (DCA) voor het nomogram. Het netto klinisch voordeel (y-as) wordt uitgezet tegen een reeks hoog-risico drempelkansen (x-as) voor drie strategieën: het nomogram (rood), treat-all (blauw) en treat-none (zwart). Het nomogram toont een superieur nettovoordeel vergeleken met standaardstrategieën over het klinisch relevante drempelbereik. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 6: Bootstrap-gevalideerde ontvanger-operating characteristic (ROC) curve van het nomogram. De zwarte curve geeft de gemiddelde ROC-curve weer en de rode foutbalken geven de variabiliteit aan over 1.000 bootstrap-resampling-iteraties. Het gebied onder de curve (AUC = 0,9611; 95% BI: 0,9382–0,984) bevestigt de hoge discriminerende prestaties en voorspellende stabiliteit van het nomogram. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Variabele	MP (n = 47)	NMP (n = 165)	P-waarde
Leeftijd (jaren)	68 (65–78)	69 (64–74)	0.39
Mannelijk (%)	39 (82.98%)	139 (84.24%)	1
Vrouwelijk (%)	8 (17.02%)	26 (15.76%)	—
BMI (kg/m²)	20.76 (19.55–23.10)	23.03 (21.90–24.51)	<0,001
Ziekteduur (maanden)	10 (5–20)	10 (5–13)	0.06
Roken (pakjaren)	30 (0–40)	20 (0–40)	0.35
AE ≥2 per jaar (%)	17 (36.17%)	19 (11.52%)	<0,001
Ademhalingsfalen (%)	8 (17.02%)	25 (15.15%)	0.82
Bronchiectasis (%)	33 (70.21%)	38 (23.03%)	<0,001
Chronische rhinosinusitis (%)	18 (38.30%)	24 (14.55%)	<0,001
Schimmelinfectie (%)	5 (10.64%)	5 (3.03%)	0.05
FEF25–75%	12.00 (9.40–18.71)	19.00 (13.27–29.30)	<0,001
RV/TLC (%)	45.51 (42.85–49.25)	48.68 (43.32–54.51)	0.02
CA199	26.82 (17.65–49.94)	13.86 (10.60–20.61)	<0,001
25(OH)D (ng/mL)	21.05 (18.49–23.40)	25.32 (23.66–27.74)	<0,001

Tabel 1: Klinische en demografische kenmerken van de studiecohort als uitgangspunt. Vergelijking tussen de mucusplug-positieve (MP) en mucusplug-negatieve (NMP) groepen. De gegevens worden gepresenteerd als n (%), gemiddelde ± SD, of mediaan (IQR) indien van toepassing. Afkortingen: BMI, body mass index; AE, acute exacerbaties; FEV1%, geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde procent voorspeld; FEV1/FVC, FEV1-tot-geforceerde vitale capaciteitsverhouding; FEF25–75% pred, geforceerde uitademingsstroom van 25–75% voorspeld. Afkortingen; RV = restvolume; TLC = totale longcapaciteit; RV/TLC = restvolume-tot-totale longcapaciteitsverhouding; IgE = immunoglobuline E; 25(OH)D = 25-hydroxyvitamine D; CA199 = koolhydraatantigeen 199; FeNO = fractioneel uitgeademd nitricoxide; CaNO = geleidend luchtweg-stikstofoxide.

Variabele	AUC	95% BI	P-waarde
25(OH)D	0.826	0.755–0.896	<0,001
BMI	0.737	0.652–0.821	<0,001
CA199	0.757	0.670–0.843	<0,001
Bronchiectase	0.736	0.651–0.820	<0,001
FEF25–75%	0.716	0.632–0.800	<0,001
RV/TLC	0.616	0.535–0.697	0.015
AE	0.623	0.526–0.721	0.01
Chronische rhhinosinusitis	0.619	0.522–0.716	0.013

Tabel 2: ROC-analyseresultaten voor kandidaat-voorspellervariabelen. Oppervlakte onder de curve (AUC) waarden worden gepresenteerd voor acht variabelen die statistisch significante verschillen tussen de MP- en NMP-groepen aantonen, samen met 95% betrouwbaarheidsintervallen, gevoeligheid en specificiteit.

Variabele	Cutoff	Gevoeligheid	Specificiteit	Youden Index
BMI	21.11	0.842	0.617	0.459
25(OH)D	23.06	0.806	0.745	0.551
RV/TLC	49.82	0.473	0.787	0.26
FEF25–75%	15.35	0.679	0.702	0.381
CA199	17.08	0.809	0.685	0.494
Bronchiectase	0.5	0.702	0.77	0.472
AE	0.5	0.362	0.885	0.247
Chronische rhhinosinusitis	0.5	0.383	0.855	0.238

Tabel 3: Optimale afkapwaarden voor continue voorspellers. Drempelwaarden werden bepaald door de Youden-index (gevoeligheid + specificiteit − 1) uit de ROC-curveanalyse. Variabelen werden bij deze drempels gedichotomiseerd voordat ze werden ingegaan in multivariate logistische regressie.

Variabele	OF	95% BI	P-waarde
BMI	0.116	0.056–0.239	<0,001
25(OH)D	0.082	0.039–0.177	<0,001
FEF25–75%	0.201	0.099–0.406	<0,001
RV/TLC	0.301	0.141–0.646	0.002
CA199	7.109	3.403–14.852	<0,001
Bronchiectase	7.878	3.825–16.226	<0,001
AE	4.354	2.030–9.341	<0,001
Chronische rhhinosinusitis	3.647	1.757–7.568	0.001

Tabel 4: Univariate logistische regressie-analyse van kandidaatvoorspellers. De resultaten worden gepresenteerd als odds ratio's (OF) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) en bijbehorende P-waarden. Variabelen met P < 0,1 werden geselecteerd voor opname in het multivariate logistische regressiemodel.

Variabele	β	OF	95% BI	P-waarde
Bronchiectase	2.617	13.699	4.256–44.100	<0,001
Chronische rhhinosinusitis	1.987	7.291	1.867–28.467	0.004
BMI	-1.771	0.17	0.053–0.547	0.003
FEF25–75%	-2.397	0.091	0.027–0.307	<0,001
RV/TLC	-1.941	0.144	0.038–0.541	0.004
25(OH)D	-3.179	0.042	0.011–0.151	<0,001

Tabel 5: Stapsgewijze multivariate logistische regressieanalyse waarbij onafhankelijke risicofactoren voor door CT gedetecteerde slijmproppen worden geïdentificeerd. De resultaten worden gepresenteerd als odds ratio's (OR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) en P-waarden. P < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

Discussion

In deze studie was de prevalentie van door CT gedetecteerde slijmpropvorming onder opgenomen COPD-patiënten 22,16%, overeenkomend met schattingen uit eerdere literatuur²⁷. Slijmproppen bij COPD zijn klinisch significant vanwege hun verband met een versnelde afname van de longfunctie, een verhoogde frequentie van acute exacerbatie en een hoger^{sterfterisico.} Desondanks ontbrak er eerder een gevalideerd voorspellend hulpmiddel om risicopatiënten te identificeren. Deze analyse identificeerde bronchiectase, chronische rhinosinusitis (CRS), BMI, FEF25–75%pred, RV/TLC en 25(OH)D als onafhankelijke risicofactoren voor CT-gedetecteerde slijmproppen, en deze werden geïntegreerd in een nomogram met uitstekende discriminerende prestaties.

Bronchiectase toonde de sterkste onafhankelijke associatie met slijmpropvorming (OR = 13,70), wat overeenkomt met de vastgestelde rol in het belemmeren van mucociliaire clearance en het bevorderen van slijmstase. Deze bevindingen ondersteunen de conceptualisering van bronchiectase-COPD overlap (BCO) als een apart klinisch fenotype met verhoogde vatbaarheid voor kleine luchtwegobstructie²⁹. Bronchiectase werd radiologisch vastgesteld bij 24,5% van de COPD-patiënten in een eerdere studie²⁹, en patiënten met gelijktijdige ziekte vertoonden een meer uitgebreide betrokkenheid van de luchtwegen, waaronder luchtafsluiting en verdikking van de peribronchiale wand. De onafhankelijke associatie van CRS met het risico op slijmpropjes weerspiegelt waarschijnlijk de eenheid van de luchtweg-hypothese, waarin ontstekingsprocessen in de bovenste en onderste luchtwegen mechanistisch met elkaar verbonden zijn. Wat betreft BMI hadden patiënten die werden opgenomen voor acute COPD-exacerbaties met een lagere BMI verhoogde sputummucine- en neutrofielelastasespiegels, wat suggereert dat voedingsdeficiëntie de slijmhypersecretie kan versterken, vooral bij gevorderde ziekte.

FEF25–75%pred is een gevoelige spirometrische marker voor obstructie van kleine luchtwegen, en de omgekeerde associatie met de vorming van slijmproppen is consistent met gepubliceerd bewijs dat CT-slijmverstopping koppelt aan een verminderde uitademingsstroom^{van de kleine} luchtwegen. Een dwarsdoorsnedestudie toonde een significante correlatie aan tussen luminale slijmscore, longfunctieparameters en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij COPD-patiënten. Een andere studie met 500 deelnemers rapporteerde een prevalentie van 22% van CT-slijmimpact, met een hogere wereldwijde initiatief voor patiënten in het stadium van chronisch obstructieve longziekte (GOLD) die een grotere impactielast en lagere FEV1- en FEF25–75%-waarden vertoonden; opvallend is dat 73% van de patiënten met een initiële CT-slijmobstructie deze na vijf jaar behield. Een verdere studie toonde aan dat FEV1 onafhankelijk de luminale slijmscore voorspelde bij opgenomen patiënten met acute exacerbaties van COPD (AECOPD) (R2 = 0,348, F = 18,960, P < 0,001)³¹. Verhoogde RV/TLC weerspiegelt gasvangst, een fysiologisch gevolg van een aandoening van de kleine luchtwegen, wat de rol van dynamische hyperinflatie in slijmproppathogenese^{bevestigt 32}.

Vitamine D speelt een cruciale rol in de longimmuunverdediging, waaronder regulatie van cytokinenproductie, versterking van macrofagenfagen en het afzwakken van ontstekingsreacties³³. Eerdere studies hebben verbanden aangetoond tussen lage serum 25(OH)D-waarden en een slechtere longfunctie³⁴, of COPD-ernst³⁵. Deze bevindingen van significant lagere 25(OH)D-niveaus in de MP-groep zijn consistent met dit bewijs en benadrukken de potentiële rol van vitamine D-suppletie als een aanpasbaar interventiedoel. Vitamine D-tekort is in verband gebracht met een verhoogde kolonisatie van de respiratoire^{bacteriën 36,37}, een verminderde ciliaire clearance door veranderingen in intracellulaire en extracellulaire calciumhomeostase, en een verhoogde vatbaarheid voor luchtweginfecties. Ook werd aangetoond dat een verhoogde mortaliteit bij mannelijke patiënten met milde tot matige COPD geassocieerd is met significant lagere serum 25(OH)D-niveaus^{van 38,39}.

In tegenstelling tot gevestigde COPD-prognostische instrumenten zoals de BODE-index (body mass index, luchtstroomobstructie, dyspneu, bewegingscapaciteit) of de ADO-score (leeftijd, dyspneu, luchtstroomobstructie) – die systemische klinische parameters en spirometrische metingen (longfunctie-indices afgeleid van spirometrie, waaronder FEV1, FVC en afgeleide verhoudingen) bevatten om uitkomsten te voorspellen zoals exacerbatierisico of mortaliteit – richt dit model zich specifiek op de radiologische aanwezigheid van kleine luchtwegslijmproppen. Dit vertegenwoordigt een onderscheidend pathologisch kenmerk met onafhankelijke klinische implicaties dat niet wordt aangepakt door bestaande risicotools. Dit nomogram biedt daarom extra waarde voor fenotypering op luchtwegniveau in COPD-populaties. Met verdere multicenter externe validatie zou het model kunnen worden ingebed in radiologische rapportageplatforms of elektronische patiëntendossiers (EPD) om risicopatiënten te signaleren voor vroege mucolytische therapie, luchtwegclearance-therapieën of bronchoscopische interventie.

Deze studie toont ook het belang aan van het integreren van meerdere biomarkerdomeinen, serologische, functionele, radiologische en klinische geschiedenis, in één voorspellend kader. Een farmacologische studie in een diermodel toonde aan dat tetrandrine significant de overmatige productie van MUC5AC vermindert en de expressie van TNF-α, IL-6, IL-8 en IL-17A onderdrukt in een lipopolysaccharide-geïnduceerd slijmhypersecretiemodel⁴⁰, wat wijst op kandidaat-therapeutische routes. Populatieniveau bewijs uit de cohort van Kopenhagen toonde een sterk verband aan tussen verminderde longfunctie, chronische slijmhypersecretie en zowel alle oorzaken als COPD-specifieke sterfte⁴¹ , terwijl de COPD-genstudie bevestigde dat door CT gedetecteerde luminale obstructie correleert met luchtstroombeperking, verminderde levenskwaliteit en emfysemateuze fenotypes⁴².

Samenvattend identificeert deze studie bronchiectase, chronische rhinosinusitis, BMI, FEF25–75% pred, RV/TLC en serum 25(OH)D als onafhankelijke risicofactoren voor door CT gedetecteerde kleine luchtwegslijmproppen bij COPD-patiënten en presenteert een gevalideerd nomogram met hoge voorspellende nauwkeurigheid (AUC = 0,96), sterke kalibratie en aangetoonde klinische bruikbaarheid. Het model onderscheidt zich door de integratie van diverse voorspellerdomeinen, het interpreteerbare grafische formaat en het vertrouwen op routinematig beschikbare klinische gegevens. Het biedt potentie voor toekomstige integratie in COPD-zorgworkflows en EPD-systemen om individuele en datagedreven besluitvorming te ondersteunen.

Deze retrospectieve studie met één centrum is onderhevig aan een inherente selectiebias, en de relatief kleine steekproefgrootte (n = 212) beperkt de statistische kracht voor subgroepanalyses. Het nomogram mist momenteel externe validatie tussen onafhankelijke patiëntenpopulaties en beeldvormingssystemen, wat een cruciale voorwaarde is voor brede klinische adoptie. De studie werd uitgevoerd in één Chinees tertiair centrum, en generaliseerbaarheid naar andere etnische bevolkingsgroepen of zorginstellingen vereist onderzoek. Toekomstige studies moeten prospectieve multicentervalidatie nastreven, machine learning-benaderingen overwegen (zoals random forests of gradient boosting) om de voorspellende prestaties te verbeteren en de selectie van kenmerken te automatiseren, en de longitudinale voorspellende waarde van het model beoordelen voor het monitoren van slijmpropdynamiek en behandelingsrespons over tijd.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
HRCT Scans	Shenzhen Second People's Hospital		Used for diagnosing small airway mucus obstruction in COPD patients
SPSS 25.0 Software	1BM		Statistical software used for data analysis, including t-tests and logistic regression.
R Software (Packages: mms, mstate, etc.)	R Foundation for Statistical Computing		Used for statistical analysis and model validation, including calculation of the C-index.
Electronic Medical Record System	Shenzhen Second People's Hospital		Data source for clinical and laboratory variables, including patient history and diagnostic parameters.
Logistic Regression Equation	Custom (Applied via SPSS and R)		Used to screen for independent risk factors related to small airway mucus obstruction in COPD patients.