Robotmatig toegediende fMRI-geleide gepersonaliseerde transcraniële magnetische stimulatietherapie voor therapieresistente depressie

Samenvatting

Dit protocol beschrijft de workflow van robotmatig toegediende, door fMRI geleide gepersonaliseerde transcraniële magnetische stimulatietherapie voor therapieresistente depressie. Klinische implementatie met dit protocol is haalbaar, en open-label resultaten ondersteunen de effectiviteit van deze aanpak in de praktijk.

Samenvatting

Het verbeteren van de uitkomsten van transcraniële magnetische stimulatie (TMS) therapie voor therapieresistente depressie kan worden bereikt door de targeting van de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) te personaliseren en een precieze dosis toe te dienen. We rapporteerden onlangs de eerste klinische uitkomsten van een open-label studie met behulp van een robotisch uitgevoerde functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) begeleide, gepersonaliseerde TMS-therapie bij therapieresistente depressie. Hier beschrijven we het protocol dat wordt gebruikt bij de klinische implementatie van gepersonaliseerde TMS voor therapieresistente depressie. Dit protocol is klinisch toegepast sinds november 2021. Patiënten met therapieresistente depressie worden beoordeeld en geven toestemming voor TMS-therapie. In aanmerking komende patiënten ondergaan een anatomische MRI en 15 minuten durende MRI met open ogen open. Anatomische en functionele gegevens worden geüpload naar een cloudgebaseerd platform om het optimale TMS-doel binnen de linker dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) te berekenen via een gevestigde aanpak. De output van deze verwerkingspijplijn identificeert hersenclusters die worden gekenmerkt door de sterkste anticorrelatie tussen fMRI-signalen in de subgenuale cingulate cortex (SGC) en DLPFC. Het TMS-doel wordt verfijnd op basis van individuele anatomie (bijv. gyruspositie) en de grootte van de gerichte corticale cluster(s). Een hoofdhuid-ingangspunt voor het doelwit wordt berekend via neuronavigatiesoftware. Neuronavigatie wordt gebruikt om een TMS-spoel te begeleiden die aan een robotarm is gemonteerd, waardoor precieze en consistente stimulatie binnen en tussen sessies mogelijk is. Patiënten ondergaan dagelijks TMS-sessies gedurende 4-6 weken met intermitterende theta-burst stimulatie bij 120% rustmotorische drempel. De symptoomrespons wordt 2 weken na afronding van de behandeling beoordeeld. Dit protocol toont de middelen en werkwijze aan die nodig zijn voor robotmatig toegediende fMRI-geleide gepersonaliseerde TMS voor therapieresistente depressie.

Inleiding

TMS is een biologische therapie die is geïndiceerd voor therapieresistente depressie. Sinds de eerste klinische studie in 2007 zijn er verschillende versies van TMS-protocollen geweest, waaronder het gebruik van verschillende spoelen, stimulatiegolfvormen, aantal stimulatiepulsen per sessie, aantal en snelheid van sessies per behandeling, stimulatieintensiteit en hersengerichte methoden. Dergelijke therapeutische iteraties dragen bij aan het verschil tussen de respons- en remissiepercentages in vroege¹- en recentere TMS-klinische onderzoeken 2,3,4,5. Een andere factor die dit verschil kan verklaren, en die specifiek is voor hersentargetingmethoden, is de nauwkeurigheid en precisie van het targeten. Conventionele TMS-targeting is gebaseerd op hoofdhuid-gebaseerde heuristieken, maar recenter bewijs suggereert dat de behandelingsuitkomst mogelijk gerelateerd is aan rusttoestand-functionele connectiviteit (RSFC) tussen de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) stimulatieplaats en de subgenuale cingulate cortex (SGC). Deze hypothese werd voor het eerst voorgesteld in 2012/13⁶, gevolgd door het idee dat optimale connectiviteitsdoelen per individu^{kunnen verschillen 7}. In 2021 ontwikkelde ons team een computationele methodologie die het mogelijk maakte reproduceerbare, op connectiviteit gebaseerde doelen te bepalen met millimeterprecisie⁸. Ons retrospectief onderzoek in 2021 toonde voor het eerst aan dat nabijheid van optimale op connectiviteit gebaseerde doelen geassocieerd was met betere behandelingsuitkomsten⁹; een bevinding die sindsdien is herhaald¹⁰. We hebben onlangs de eerste prospectieve open-label studie gepubliceerd die superieure klinische uitkomsten met gepersonaliseerde targeting aantoonde bij patiënten met depressie¹¹, met name bij degenen met weinig comorbiditeiten. Opvallend is dat het enige verschil in deze studie ten opzichte van conventionele TMS-therapie het gebruik was van gepersonaliseerde, connectivity-based targeting, die werd uitgevoerd met een robotarm. Andere TMS-protocollen^12,13 kunnen op vergelijkbare wijze een deel van hun klinische werkzaamheid ontlenen aan gerelateerde targetingmethoden.

In deze protocolstudie zullen we rapporteren over de klinische, neuroimaging- en softwareworkflows die nodig zijn om de robotisch toegediende, fMRI-geleide gepersonaliseerde TMS-therapie voor depressie in klinische en onderzoeksomgevingen te repliceren. We zullen commentaar geven op de resultaten in de praktijk en de haalbaarheid van implementatie op basis van onze eigen ervaring met het gebruik van dit protocol. Tot slot beschrijven we hoe dit protocol andere therapeutische iteraties kan ondersteunen, zoals die gericht op het aanpassen van de dosis en de toedieningssnelheid, of de mogelijke voordelen ervan voor behandelingsindicaties buiten depressie.

Protocol

Onderzoeksprocedures werden goedgekeurd door de lokale Human Research Ethics Committee (Uniting Care, Brisbane, Australië), en de deelnemers gaven toestemming. De software die in dit protocol wordt beschreven, kreeg goedkeuring van de Authorized Prescriber van de Therapeutic Goods Administration. Neuroimaging-gegevensverwerking werd uitgevoerd op cloud-computationdiensten (zie Materiaaltabel) in overeenstemming met nationale gegevensprivacystandaarden. Dit protocol wordt sinds november 2021 gebruikt.

1. Pre-behandeling beoordeling en neuroimaging

1. Identificeer patiënten met metalen implantaten of apparaten, claustrofobie en zwangerschap, aangezien deze klinische kenmerken veiligheidsuitsluitingscriteria van MRI bieden en de beeldkwaliteit kunnen beïnvloeden (bijv. metaalartefact, bewegingsartefact).
2. Volledige ernst van symptomen vóór de behandeling met behulp van de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), ¹⁴ Hamilton Anxiety Scale (HAM-A),¹⁵ en de Hospital Anxiety Depression Scale (HADS). ¹⁶ Patiënten toewijzen aan subgroepen volgens de diagnose MDD zonder psychiatrische comorbiditeit (Groep 1, RCT-acceptabel), MDD met psychiatrische comorbiditeit (Groep 2, Naturalistisch), MDD met neurologische comorbiditeit (Groep 3) en bipolaire depressie (ook Groep 3), vergelijkbaar met de prognostische classificatie beschreven in Sforzini et ^al.17.
3. Scan patiënten in een beeldvormend centrum met een softwarelicentie voor Blood-oxygen-level-dependent (BOLD) beeldvorming. Verkrijg T1-gewogen beelden, een 15 minuten durende ogen-open rusttoestandsequentie, en twee omgekeerde fase-gecodeerde spin-echo veldkaarten in een 3 Tesla (3T) veldsterkte MRI met een 64-kanaals spoel (zie Materiaaltabel).
   OPMERKING: 3T MRI-machines van elke grote fabrikant kunnen worden gebruikt. De volledige acquisitie van het neuroimagingprotocol wordt beschreven in Aanvullend Dossier 1.

2. Neuroimaging preprocessing en analyse van functionele connectiviteit in rusttoestanden

1. Gebruik de dcm2niix-software (zie de Materiaallijst) om de MRI DICOM-bestanden van de patiënt om te zetten naar NIFTI-formaat, die ook de BIDS-conforme JSON-bestands- en mapstructuren genereert (het genereren van BIDS-conforme JSON-formaat wordt beschreven in Li et al.18).
2. Voer de commandoregelargumenten uit in fMRIprep (zie Table of Materials) om de preprocessingworkflow te starten (fMRIprep-operatie wordt beschreven in Esteban et al.19 en volledige preprocessing-stappen worden beschreven in Supplementary File 2).
   OPMERKING: Preprocessing wordt uitgevoerd op cloudgebaseerde berekeningen, maar er kan ook een high-performance cluster worden gebruikt.
3. Begin de RSFC-analyse door de SGC-tijdreeks te genereren met behulp van de SGC-seedmap, een sjabloon afgeleid van 2000 scans die zijn verkregen in het Human Connectome Project²⁰. Doe dit door de SGC-seedmap te vermenigvuldigen met de fMRI-gegevens van de individuele rusttoestand van de patiënt om de SGC-tijdreeks af te leiden (RSFC-analysestappen worden beschreven in Cash et ^al.3).
4. Bereken de correlatie tussen de tijdreeks van elke voxel in de DLPFC en die van de SGC. Pas een drempel toe van top -0,001% tot top -0,2% op de DLPFC om alleen clustering-voxels te identificeren en te behouden waar de tijdreeks het meest anticorreert met de SGC. Bereken de voxel van de doellocatie in x, y, z-coördinaten op het zwaartepunt (d.w.z. de plaats van maximale anticorrelatie) van de grootste DLPFC-cluster (DLPFC-doelstappen zijn beschreven in Cash et ^al.3).
5. Identificeer de standaard ruimtehersencoördinaten die zich bevinden op het anti-gecorreleerde zwaartepunt van de linker DLPFC, in x, y, z-formaat. Verkrijg de standaard ruimte DFLPC-SGC functionele connectiviteitskaart, geproduceerd in NIFTI-formaat. Identificeer een standaard ruimte-hersencoördinaat (x = -36, y = -26, z = 66) die overeenkomt met de rechter abductor controleert het motorische gebied van de brevis (M1) om het doel voor rustmotorische drempel (RMT) testen te benaderen.
6. Warp de DLPFC- en M1-coördinaten en de DLPFC-SGC functionele connectiviteit brengt van standaardruimte (MNI152NLin6Asym) naar de native ruimte van de patiënt met behulp van transformaties gegenereerd door de initiële preprocessing-pijplijn zoals beschreven in stap 2.2. ( Zie Aanvullend Bestand 2 voor instructies over warpen naar native ruimte).
7. Geef de psychiater die de TMS uitvoert en gericht is op de coördinaten van de native ruimtehersenen voor DLPFC en M1 (in x, y, z-formaat met RAS-oriëntatie) en de DLPFC-SGC functionele connectiviteitskaart.

3. Voorbereiding van neuronavigatie

1. Met behulp van de menubalk in de neuronavigatiesoftware (zie Materiaaltabel) klik je op Bestand > Nieuwe Sessie om naar de opslaglocatie van de native T1w-beelden van de patiënt te navigeren. Maak een sessiemap aan en kies DICOM (.dcm) of nifti (.nii), afhankelijk van het opslagformaat van de T1w-images.
   OPMERKING: Elke neuronavigatiesoftware kan worden gebruikt, maar zorg voor compatibiliteit met andere hardware die in de TMS-workflow wordt gebruikt door de gebruikershandleiding te raadplegen.
2. Pas de oppervlakdrempels op de hoofdhuid en hersenen aan en bepaal vooraf anatomische herkenningspunten op de T1w-afbeelding met de volgende software-opties in de menubalk.
   1. Pas de drempel van het hoofdhuidoppervlak aan om op te blazen of te verkleinen met de optie 'Hoofdhuid aanpassen'. Zorg ervoor dat de epidurale ruimte of overinflatie van de hoofdhuid wordt geminimaliseerd vanuit de definiëring van het hoofdhuidoppervlak.
   2. Definieer het hersenoppervlak door hersenweefsels (bijv. witte stof en grijze stof) te segmenteren van niet-hersenweefsels (bijv. dura en schedel) met behulp van de hersensegmentatie-optie. Doe dit door een groot witstofkanaal te selecteren en op de knop Berekenen te klikken, zodat de software relatieve contrastwaarden van hersenen en niet-hersenweefsel kan bepalen. Controleer of het gedefinieerde hersenoppervlak goed uitlijnt met het grijze stofoppervlak.
   3. Definieer anatomische herkenningspunten vooraf met de optie Patiëntregistratie. Markeer de nasion, rechter tragus en linker tragus op het T1w-beeld van de patiënt in de native ruimte ter voorbereiding op coregistratie met de werkelijke hoofdhuidherkenningspunten van de patiënt beschreven in stap 4.3.
3. Voer het native space DLPFC-doel in en de M1 als x, y, z-coördinaten in RAS-oriëntatie in via de planningsoptie in de menubalk.
4. Herplaats het DLPFC-doel naar de dichtstbijzijnde gyrus als deze binnen een sulcus valt. Controleer of de nieuwe hersencoördinaat die door de herpositionering is gecreëerd nog steeds binnen het geselecteerde anti-gecorreleerde cluster ligt door deze te controleren in de MRI-visualisatiesoftware. Doe dit door de native space DLPFC-SGC functionele connectiviteitskaart over het native space T1w-beeld van de patiënt te leggen en de coördinaten van het herpositioneerde hersendoel in te voeren.
   OPMERKING: Elke MRI-visualisatiesoftware kan worden gebruikt.
5. Herpositioneer de M1-coördinaat naar de pre-centrale gyrus, indien nodig.
6. Bereken de loodrechte ingangspunten van de TMS-spoel op de hoofdhuid voor de DLPFC- en M1-coördinaten. Zorg ervoor dat de naderingshoek van de TMS-spoel, ten opzichte van de linkerzijde van de kop, geprogrammeerd is op 45° bij het berekenen van het intreepunt.
7. Leg een 6 bij 4 ingangs-/doelrooster (d.w.z. het M1-rooster) over elkaar heen dat met 5 bij 5 mm tussenpozen in de entry/target-optie in het controlegebied is geplaatst om extra doelen te creëren voor rustmotordrempel (RMT) testen.

4. Voorbereiding van de workflow van de robotarm

1. Plaats de patiënt in een gemotoriseerde behandelstoel met neksteun. Zorg ervoor dat de patiënt achterover ligt met de benen omhoog in een comfortabele houding en de neksteun voldoende ondersteunend hoofd en nek.
   OPMERKING: Het is aan te raden een stoel te hebben die meerdere assen kan bewegen om de ideale hoofdpositie ten opzichte van de spiraalplaatsing te bereiken.
2. Bevestig de patiëntreferentietracker (een fiduciale marker met reflecterende bollen) met een hoofdband of dubbelzijdig tape op het rechtervoorhoofd van de patiënt. Plaats het hoofd van de patiënt met behulp van de gemotoriseerde stoel zodat het in het gezichtsveld van de neuronavigatiecamera is.
   OPMERKING: Elke neuronavigatiecamera kan worden gebruikt, maar zorg voor compatibiliteit met andere software/hardware die in de TMS-workflow wordt gebruikt door de gebruikershandleiding te raadplegen.
3. Ga terug naar de patiëntregistratieoptie in de menubalk om de anatomische herkenningspunten en het hoofdhuidoppervlak van de patiënt te co-registreren met de vooraf gedefinieerde anatomische herkenningspunten en het hoofdhuidoppervlak op de T1w-afbeelding. Raak de wijzer (een handzame fiduciale marker met reflecterende bollen) aan de werkelijke hoofdherkenningspunten van de patiënt en verkrijg deze vervolgens door op de Groene knop van de voet-/handschakelaar te drukken.
4. Raak de wijzer op de hoofdhuid en strijk voorzichtig over de hoofdhuid van de patiënt om driehonderd herkenningspunten op de hoofdhuid te vinden terwijl je op de groene knop van de voet-/handschakelaar drukt.
   OPMERKING: Als de patiëntreferentietracker tijdens de sessie op enig moment na coregistratie wordt verplaatst, moeten stappen 4.3 en 4.4 worden herhaald.
5. Controleer de ruimtelijke uitlijningsnauwkeurigheid van de daadwerkelijke en vooraf gedefinieerde anatomische herkenningspunten en het hoofdhuidoppervlak aan het einde van de patiëntregistratieprocedure, die wordt weergegeven in root mean square (RMS) deviatiemillimeters. Zorg ervoor dat RMS-waarden kleiner zijn dan 3 mm; anders herhaal je stappen 4.3 en/of 4.4 totdat dit is bereikt.
6. Herpositioneer de patiënt in de gemotoriseerde stoel zodat de patiëntreferentietracker zich op een ideale afstand en hoek bevindt voor het gezichtsveld van de neuronavigatiecamera. Zorg ervoor dat het gezichtsveld van de neuronavigatiecamera ook een van de referentiepunten van de cobot (zie Materiaaltabel) kan zien (vaste fiduciale markeringen met reflecterende sferen aan de voorzijde links en -rechts van de cobot). Controleer het visuele veld door de optie Check Tracking System in de menubalk te selecteren.
7. Schakel de handmatige modus in in de cobot-optie in het bedieningsgebied om de op de spoel gemonteerde robotarm handmatig naar de werkruimte te bewegen (aangegeven door het groene lampje op de gereedschapshouder die de spoel vasthoudt en de groene koepel die in de neuronavigatiesoftware wordt weergegeven). Klik op de knop 'Move to Park' in het cobot-optiepaneel in het controlegebied van de neuronavigatiesoftware om de spoel in de neutrale positie te zetten.
8. Plaats de cobot handmatig of pas de positie van de gemotoriseerde stoel zo aan dat de spoel direct boven het hoofd van de patiënt zit met een afstand van enkele centimeters.
9. Kalibreer de krachtsensorfunctie van de spoel die zich bevindt in de cobot-optie in het controlegebied van de neuronavigatiesoftware, die een sensor opvouwvenster met vier druklampjes activeert. Plaats een vinger op de spoel en verhoog geleidelijk en verlaag dan de vingerdruk op de spoel zodat alle vier de druklampjes aan- en weer uitgaan in een volgorde.

5. Testen van rustmotorische drempels

1. Voer RMT-tests uit bij de eerste sessie van TMS. Plaats drie elektromyograafelektroden, die zijn verbonden met de MEP-monitor aan de achterkant van het TMS-apparaat (zie Materiaaltabel), langs de ventrale lengte van de rechter abductor pollicis brevis. Selecteer het MEP-protocol op de TMS-machine, stel de gevoeligheid in op 200uV/div, selecteer de optie Terugroepen en selecteer vervolgens de Timing-optie om de MEP-interface te openen.
2. Geef de op de spoel gemonteerde robotarm opdracht om naar het eerste van de M1-doelen in het raster te bewegen. Doe dit door naar het controlegebied te gaan, het M1-doel te selecteren in het entry/target-optiepaneel, en vervolgens de knop Coil Alignment in het cobot-optiepaneel te selecteren om de coil op de hoofdhuid van de patiënt te positioneren.
3. Selecteer de stimulatoroptie in het controlegebied van de neuronavigatiesoftware en stel de initiële stimulatieintensiteit in op 40% in de amplitude-optie. Klik op de Single Pulse-knop om een puls af te geven, die zich in een sequentiële volgorde beweegt naar elk doelwit in het M1-raster. Zorg ervoor dat de hand en arm van de patiënt in rust zijn tijdens RMT-testen.
4. Verhoog de stimulatieintensiteit indien nodig om een MEP (>50 mV bij EMG) of duimflexie te observeren. Let op de sterkst opgewekte MEP (zoals te zien op het TMS-apparaatscherm en in het stimulatiemarkerpaneel in de neuronavigatiesoftware) en de grootste amplitude rechterduim/vingers/polsflexie (zoals visueel waargenomen door de psychiater), wat het optimale M1-doel voor RMT-testen aangeeft.
5. Selecteer het optimale M1-doel in het Entry/Target-paneel en klik vervolgens op de Coil Alignment-knop in het cobot-optiepaneel om de coil op de hoofdhuid van de patiënt te plaatsen. Verhoog of verlaag de stimulatieintensiteit van de enkele pulsen bij dit doel op vaste intervallen totdat RMT kan worden bepaald. Bepaal de RMT door de minimale stimulatieintensiteit te vinden die nodig is om 5 van de 10 bewegingen met een minimale MEP-drempel (>50 mV op EMG) op te roepen.

6. Het leveren van stimulatie aan het gepersonaliseerde DLPFC-doel

1. Geef de patiënt de instructie om de ogen te sluiten, te ontspannen en niet op gedachten te focussen, omdat dit ervoor zorgt dat de hersentoestanden (en optimale TMS-coördinaten) vergelijkbaar zijn in fMRI- en TMS-sessies^21,22.
2. Geef de op de spoel gemonteerde robotarm opdracht om naar het DLPFC-doel te bewegen. Doe dit door naar het controlegebied te gaan, het DLPFC-doel te selecteren in het entry/target-optiepaneel, en vervolgens de Coil Alignment-knop in het cobot-optiepaneel te selecteren om de coil op de hoofdhuid van de patiënt te plaatsen.
3. Ga naar de menu-optie op de TMS-machine en selecteer het Geprogrammeerde 3 minuten intermitterende Theta Burst Stimulation (iTBS) protocol. Selecteer de Recall-knop en vervolgens de Timing-knop om de TMS-machine te primen voor een 3 min iTBS-protocol.
4. Selecteer de optie Stimulator in het controlegebied. Stel de stimulatieintensiteit in op 80% RMT bij de eerste sessie, 100% RMT bij de tweede sessie en 120% RMT bij elke sessie daarna. Klik op de Start/Stop Treinen-knop in de stimulatoroptie om de volledige reeks herhaalde TMS-pulsen af te leveren.
5. Voer dagelijks linker DLPFC-stimulatie uit tot wel 20-30 sessies op weekdagen (dus over 4-6 weken).

7. Beoordeling na de behandeling

1. Beoordeel de patiënt op de respons op de behandeling tot 2 weken na het voltooien van de laatste TMS-sessie. Vul dezelfde gestandaardiseerde schaal van clinicus en patiënt in vanaf stap 1.2.
2. Definieer de behandelingsrespons als gelijk aan of groter dan 50% symptoomvermindering vergeleken met de MADRS- en HAM-A-scores vóór de behandeling. Definieer de remissierespons als MADRS-scores ≤ 10 en HAM-A-scores ≤ 7 bij de post-behandeling beoordeling¹.
3. Bekijk de HADS-scores vóór de behandeling, tijdens TMS (wekelijks) en na de behandeling om de trend in symptoomrespons over de behandeling heen te beoordelen.

Resultaten

We hebben onlangs de resultaten gepubliceerd van een open-label studie met dit protocol, zoals gerapporteerd in Hearne et ^al.11. De studie toonde een algemeen responspercentage van 52% en een remissiepercentage van 33% (N = 61; Figuur 1). Deze bevindingen waren numeriek superieur aan een recente open-label studie (31% responspercentage, 23% remissieratio)²³, en een recente meta-analyse van klinische trialuitkomsten (45% responspercentage, 22% remissieratio)²⁴, waarbij standaard targetingmethoden en gestandaardiseerde door clinici beoordeelde schalen werden gebruikt. De a priori subgroepen (zie Stap 1.2) vertonen verschillende respons- en remissieprofielen (Figuur 1A, B), wat aangeeft dat comorbiditeit en bipolaire depressie geassocieerd zijn met een lagere responsieve behandeling van de behandeling. Voor de behandeling was de groepsgemiddelde (N=61) functionele connectiviteit van SGC-DLPFC -0,25. Met behulp van een subset van patiënten die pre- en post-TMS fMRI ondernamen (n = 28), tonen de bevindingen ook een specifieke vermindering van anti-gecorreleerde RSFC (negatieve RSFC naderend nul) tussen de linker DLPFC en de rechter SGC (Figuur 2B, tweezijdige gekoppelde t-test: Mdiff = −0,10, t(26) = 4,34, d = 0,63, p < 0,001). Tot slot beoordeelden we mogelijke veranderingen in regionale hersenactiviteit met behulp van de fractionele amplitude van laagfrequente fluctuaties (fALFF) in de SGC. Het groepsgemiddelde fALFF in de SGC daalde van vóór de behandeling (0,19) naar na de behandeling (0,18) (t(26)=2,18, d=0,34, p=0,039, ongecorrigeerd). Deze vermindering heeft een zwakke correlatie met veranderingen in de ernst van depressie (MADRS-scores).

Figuur 1: Gepersonaliseerde TMS klinische uitkomsten. (A) Gemiddelde Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) scores voor en na behandeling per a priori subgroep (G1: RCT-achtig, G2: Naturalistisch, G3: Bipolaire en neurologische coorbiditeit), met 95% betrouwbaarheidsintervallen, worden aan de linkerkant zichtbaar. Het aandeel patiënten dat klinische respons (d.w.z. 50% symptoomvermindering) en remissie (≤ 10 symptoomscore) bereikt voor elke a priori subgroep en voor de totale cohort (All) wordt rechts zichtbaar weergegeven. (B) Gemiddelde Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA-A) scores van a priori subgroep, met 95% betrouwbaarheidsintervallen, worden links weergegeven. Het aandeel patiënten dat klinische respons (d.w.z. 50% symptoomvermindering) en remissie (≤ 7 symptoomscore) behaalt voor elke a priori subgroep en voor de totale cohort (alle) wordt rechts zichtbaar weergegeven. (C) Verandering in de Ziekenhuisangst- en depressieschaal - Depressie (HADS-D) scores voor elke a priori subgroep. (D) Verandering in de ziekenhuisangst- en depressieschaal - Angstscore (HADS-A) voor elke a priori subgroep. Deze figuur is aangepast van¹¹. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2: Gepersonaliseerde TMS-stimulatiedoelen voor elke patiënt en groepsgemiddelde verandering in rusttoestand-functionele connectiviteit vóór en na behandeling. (A) Linker dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) stimulatiedoelen voor elke patiënt (N=61), kleurgecodeerd door procentuele vermindering van de Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) score van vóór tot na behandeling. (B) Groepsgemiddelde verandering in rusttoestand-functionele connectiviteit (RSFC) (herhaalde metingen van 95% betrouwbaarheidsintervallen) tussen gepersonaliseerde stimulatieplaats in DLPFC en subgeneueel cingulaat (SGC) voor een subgroep patiënten die post-behandeling fMRI (N=28) ondernamen, wordt aan de linkerkant zichtbaar. Ter vergelijking: de gemiddelde verandering in RSFC tussen gepersonaliseerde stimulatie in het DLPFC en over alle andere hersengebieden (globaal) wordt aan de rechterkant zichtbaar. Deze figuur is aangepast van¹¹. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Aanvullend dossier 1: Neuroimaging-protocol. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullend dossier 2: Neuroimaging preprocessing, denoising en warping van standaardruimte naar native space protocol. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussie

Dit protocol biedt een overzichtelijk overzicht van de fMRI-gepersonaliseerde targeting van TMS voor patiënten met therapieresistente depressie met behulp van een neuronavigatie- en robotisch toegediende spiraalopstelling. De cruciale stappen van dit protocol vereisen inzicht in verschillende MRI-, software- en neuronavigatieafhankelijkheden, zodat de nauwkeurigheid die door RSFC-targeting wordt bereikt, nauwkeurig in de kliniek kan worden geleverd. Ten eerste vereist dit protocol toegang tot een radiografiedienst met een softwarelicentie om BOLD-afbeeldingen te verkrijgen. Cruciaal is dat minstens 15 minuten rusttoestand-BOLD verwerving met een ~2 mm isotrope voxelresolutie wordt aanbevolen voor voldoende SNR bij de analyse van RSFC van de SGC, zoals beschreven in Cash et ^al.8. Vervolgvoorbereiding van de fMRI-gegevens voor RSFC-analyse is toegestaan door gebruik te maken van publiek beschikbaare, gestandaardiseerde preprocessing-softwarepakketten (het gebruik van deze pakketten voor commerciële doeleinden vereist ad-hoc toestemmingen). Zodra de fMRI-gegevens zijn voorverwerkt, omvat RSFC-analyse het extraheren van een gewogen tijdreeks uit de rechter SGC in een standaard hersenruimte, die vervolgens wordt gecorreleerd met de tijdreeks van de linker DLPFC om een functionele connectiviteitskaart te genereren. Deze kaart wordt vervolgens gedrempeld om antigecorreleerde clusters te identificeren. De keuze van de gepersonaliseerde DLPFC-hersencoördinaat voor stimulatie wordt bepaald door hoe consistent een anti-gecorreleerd cluster wordt geïdentificeerd op verschillende drempels en de locatie van de dichtstbijzijnde gyrus ten opzichte van de maxima van de anti-gecorreleerde cluster. Zodra de geselecteerde hersencoördinaat is vervormd van standaard naar native hersenruimte, wordt deze gerapporteerd aan de psychiater voor TMS-doelplanning in de neuronavigatiesoftware. De neuronavigatiesoftware wordt gebruikt om het hoofdhuidoppervlak en anatomische herkenningspunten van de patiënt te co-registreren aan de hand van die vooraf gedefinieerd in de MRI-afbeelding, zodat het richten op de hersencoördinaten nauwkeurig en nauwkeurig kan worden gepland. Het gebruik van de op de robotarm gemonteerde spoel zorgt ervoor dat de nauwkeurigheid die door de RSFC-targeting wordt behaald, nauwkeurig kan worden geleverd aan de bedoelde hersencoördinaat binnen en over sessies. Het is cruciaal dat de hersentoestand van de patiënt vóór de TMS-toediening vergelijkbaar is met die die wordt voorgeschreven bij de fMRI-verwerving (d.w.z. rusttoestand).

Door dit protocol sinds 2021 te gebruiken, hebben we verschillende aanpassingen gedaan om de betrouwbaarheid te verbeteren en de klinische implementatie van de methode te stroomlijnen. Aanvankelijk gebruikten we bijvoorbeeld een BOLD-acquisitiemethode genaamd multiband, ingesteld op een factor 8, om temporele resolutie te prioriteren via multi-slice acquisitie (d.w.z. meer data verzameld in een bepaalde tijd). Dit veroorzaakte echter SNR-problemen bij het SGC, die vooral versterkt werden bij patiënten met meer hoofdbeweging. Bovendien veroorzaakte de multiband 8 aanzienlijke beeldvervormingen. Het gebruik van de lagere multibandfactor (d.w.z. 4) beperkte deze problemen, waardoor de betrouwbaarheid van de zaad-gebaseerde correlatiekaarten die werden gegenereerd uit subcorticale regio's²⁵, zoals de SGC, verbeterde. Een tweede aanpassing was het voorzien van de SGC-DLPFC functionele connectiviteitskaart aan de psychiater en ten minste twee clusteropties. Dit stelde de psychiater in staat om de hersencoördinaten aan te passen bij een diep of sulcaal doel en doelen te herpositioneren die voor de patiënt ondraaglijk waren (door stimulatie van de gezichts- en trigeminuszenuw), terwijl hij toch vertrouwen behield in het stimuleren binnen een geselecteerd cluster. Hoewel deze aanpak meer autonomie van de klinisch arts mogelijk maakt over de selectie van de hersencoördinaten, hebben andere vergelijkbare RSFC-protocollen dit proces geautomatiseerd, zodat alleen gyrus-gebaseerde coördinaten aan de clinicus^{worden gegeven 26}. Tot slot hebben we aanvankelijk de softwarepijplijnen voor preprocessing en RSFC-analyse geïmplementeerd in een lokale high-performance cluster. Later hebben we deze analysepijplijnen geïmplementeerd met behulp van een medisch conforme cloudgebaseerde dienst, waardoor het gebruik ervan door niet-onderzoeksmedewerkers werd vergemakkelijkt. De overgang van deze workflow van een lokale, onderzoeksspecifieke high-performance computational cluster naar een cloudplatform verbeterde reproduceerbaarheid en schaalbaarheid, waardoor consistente uitvoering op klinische locaties mogelijk werd en de implementatie van gestandaardiseerde fMRI-preprocessing en connectiviteitsanalyse-pipelines werd vereenvoudigd. Deze schaalbaarheid ondersteunt bredere klinische vertaling en multi-center reproduceerbaarheid van gepersonaliseerde TMS-protocollen.

De belangrijkste beperking van het huidige protocol is het resource- en expertise-intensieve karakter, wat toegankelijkheids- en economische overwegingen oproept voor de eindgebruiker (bijv. clinici en patiënten)^3,27. Ten eerste kan het vinden van een radiografiedienst met de softwarelicentie om BOLD-beeldvorming uit te voeren moeilijk zijn, omdat het commerciële en klinische gebruik van fMRI beperkt is. Een extra overweging van deze MRI-afhankelijkheid is dat sommige patiënten dit protocol niet mogen gebruiken vanwege veiligheidszorgen (bijvoorbeeld implantaten in implantaten, zwangerschap, claustrofobie). Uit onze ervaring blijkt echter dat het aantal TMS-geschikte patiënten dat vanwege MRI-veiligheidsproblemen van deze methode wordt uitgesloten zeldzaam (<5%). Ten tweede moeten de kosten die gepaard gaan met het verkrijgen van MRI's, softwareverwerking en het gebruik van neuronavigatie worden meegenomen in de kosten-batenoverweging voor de patiënt en het bedrijfsmodel van de TMS-kliniek. Toekomstige studies zijn nodig om de kosteneffectiviteit van de targetingmethode ten opzichte van standaard TMS-targetingmethoden te beoordelen. Deze analyse zal worden uitgevoerd in een aankomende klinische studie (ACTRN12625000528459). De expertise die nodig is om dit protocol uit te voeren, vereist nog steeds een ecosysteem van wetenschappelijk en klinisch personeel dat van laboratorium naar bed kan overzetten. Geïntegreerde oplossingen, waarbij de software die nodig is voor MRI-preprocessing en RSFC-analyse is opgenomen in de neuronavigatie- en robotische TMS-opstelling, zijn echter al op het punt^te komen. Dergelijke opstellingen bevatten pragmatische oplossingen om de noodzaak voor de eindgebruiker om problemen op te lossen te minimaliseren of te elimineren, zoals de eerder genoemde methode die geautomatiseerde richting van de gyrus²⁶ mogelijk maakt. Ook is toekomstig onderzoek nodig om te bepalen of realtime monitoring van hersenactiviteit met behulp van elektro-encefalografie (EEG) een praktischere en kosteneffectievere aanpak kan bieden om TMS-therapie voor depressie te personaliseren en mogelijk te verbeteren 29,30,31.

Er komt bewijs naar voren dat de toename in nauwkeurigheid en precisie van RSFC-gebaseerde targeting, vooral wanneer deze wordt ondersteund door neuronavigatie en het leveren van robotarmspoelen, voordelen biedt ten opzichte van hoofdhuidgerichte targeting en andere spiraalmontagemethoden. We hebben niet alleen de open-label studie gepubliceerd die betere uitkomsten aangeeft ten opzichte van vergelijkbare studies met standaard targetingmethoden¹¹, maar een recente naturalistische studie heeft ook de verbetering in behandelingsuitkomsten aangetoond die specifiek is voor de RSFC-targeting, onafhankelijk van de verbeteringen die worden opgeleverd door een verhoging van de TMS-dosis bij gebruik van versnelde protocollen³². Dit toont aan dat het aanpakken van de bronnen van TMS-uitkomstvariantie inderdaad deels verband houdt met de nauwkeurigheid en precisie van stimulatie, onafhankelijk van de variantie die wordt veroorzaakt door verschillen in dosering. In een gerelateerd verband is een veelvoorkomende toepassing van RSFC-targeting het gebruik ervan in combinatie met versnelde TMS-protocollen ^{5,12,13,32,33}, waarbij de verlengde duur, snelheid en het totale aantal behandelsessies hogere doses toedienen op een manier die intensief is voor de patiënt en de TMS-operator. Het gebruik van RSFC-targeting in deze setting vereist neuronavigatie, hoewel het gebruik van een op een spoel gemonteerde robotarm niet verplicht is. Desalniettemin biedt de robotarm voordelen ten opzichte van een vaste armgemonteerde spoel wat betreft het controleren van hoofdbeweging³⁴ van de patiënt, wat waarschijnlijker voorkomt bij langdurige TMS-sessies en cumulatief zou zijn over herhaalde sessies. Daarnaast verbetert robotautomatisering de betrouwbaarheid en veiligheid van TMS-operators en vermindert het vermoeidheid in vergelijking met handzame spoelen met benadering²⁷. Dit is vooral relevant voor intensieve protocollen zoals versnelde TMS, die aanzienlijke gevolgen voor het personeelsbestand hebben (bijvoorbeeld verlengde werktijden, roulerende klinisch personeel).

Gerichte neurostimulatie op basis van hersencircuits, zoals beschreven in dit protocol, zal gemakkelijker verder reiken dan de behandelindicatie van depressie en de TMS-modaliteit. Aandoeningen zoals obsessief-compulsieve stoornis (OCD), waarbij de dynamiek van de rust in de hersenen betrouwbaar wordt gekenmerkt door verstoringen in het frontostriatale systeem ^22,35,36,37, kunnen de volgende aandoening zijn die geschikt is voor functionele connectiviteitsgerichte targeting van niet-invasieve neurostimulatie. Inderdaad, de behandelingsresistente aard van OCD kan deels worden verklaard door de biologische heterogeniteit van de stoornis, waarbij functionele verschillen op individueel niveau gepersonaliseerde benaderingen vereisen³⁸. Toekomstig onderzoek is nodig om te beoordelen of neurogenavigeerde robotgerichte targeting noodzakelijk kan zijn voor een nauwkeurige en nauwkeurige toediening van TMS aan kleine corticale structuren²⁷, zoals de orbitofrontale cortex, die consequent betrokken is bij OCD-pathologie³⁶. Bovendien kunnen subcorticale gebieden die betrokken zijn bij OCD, zoals het ventrale striatum³⁷, profiteren van robotbenaderingen die opkomende niet-invasieve neurostimulatietechnologieën inzetten, zoals focale ultrageluid ^39,40, waarbij precisie niet alleen noodzakelijk is voor effectiviteit, maar ook voor veiligheid.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
64 kanaals hoofd- en nekspoel	Siemens	10606850
Cloud computing service	Amazon	https://aws.amazon.com/?refid=536ef9fe-bc1d-4318-ae84-3df0523ed98a
Cobot	Axilum	https://www.axilumrobotics.com/en/	Deze cobot heeft specifieke integratiesoftware en hardware-integratie met het neuronavigatiesysteem en de spoel.
dcm2niix	Rordern Lab	https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix	Zie https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix voor gebruiksaanwijzing.
fMRIPrep	NiPreps	https://fmriprep.org/en/stable/api.html	Open source softwaretool voor fMRI-voorverwerking, zie https://fmriprep.org/en/stable/ voor gebruiksaanwijzing.
MRI-apparaat	Siemens	166026	3 Tesla veldsterkte.
MRICron	NITRC	https://www.nitrc.org/projects/mricron	Open source softwaretool voor het visualiseren van MRI-beelden, zie https://www.nitrc.org/projects/mricron voor gebruiksaanwijzing.
Neuronavigatiecamera	Northern Digital Inc.	P7-11191	Deze neuronavigatiecamera, en andere in het assortiment van dezelfde fabrikant  zijn compatibel met TMS Navigator
TMS-spoel	MagVenture	9016 E0151	Deze spoel is ontworpen om hardwarematig te integreren met de robotarm van de cobot en wordt geleverd met zijn eigen koelsysteem.
TMS neuronavigatiesysteem	Localite	10225	Dit neuronavigatiesysteem heeft specifieke geïntegreerde softwarefuncties met de cobot en TMS-stimulator.
TMS-stimulator	MagVenture A/S	9016E0721	Dit TMS-stimulatorsysteem is ontworpen om te integreren met de spoel en het neuronavigatiesysteem voor stimulatiefeedback (bijv. pulsnummer, motorisch geëvokt potentiaalopname).