Dit protocol beschrijft een varkensmodel van postoperatieve intraabdominale adhesievorming met behulp van Yucatan mini-varkens die open buikchirurgie ondergaan met darmresectie. De aanpak induceert betrouwbaar intra-abdominale verklevingen en biedt een platform voor het evalueren van adhesieontwikkeling en het testen van antiadhesiestrategieën.
Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Methodenartikel
Een translationeel chirurgisch porcine model voor postoperatieve intra-abdominale adhesievorming
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Een porcine model van postoperatieve intra-abdominale adhesievorming werd ontwikkeld met behulp van Yucatan mini-varkens. Het protocol combineert midline laparotomie, dunne darmresectie met tweelaagse primaire anastomose en een unilaterale, pariëtale peritoneale abruptie in de vorm van een open buikoperatie. Adhesievorming werd vier weken postoperatief beoordeeld met behulp van vastgestelde bruto en histologische scorecriteria, met evaluaties uitgevoerd door geblindeerde waarnemers. Adhesies ontstonden bij alle dieren die dit model gebruikten en waren multifocaal, met darmlussen tussen de darm- en buikwand, waarbij het peritoneum boven andere organen in de buik lag (bijv. de lever) en operatieve plaatsen, met wisselende ernst. Histologische analyse na vier weken toonde adhesies aan die voornamelijk bestonden uit extracellulaire matrix, fibroblasten en bloedvaten, wat overeenkomt met een fenotype wondgenezingsweefsel in de remodelfase. Dit model is relevant voor de studie van abdominale adhesiefibrosebiologie en/of de translationele evaluatie van kandidaat-antiadhesietherapieën. Door een klinisch relevante intestinale chirurgische procedure te integreren met een gedefinieerd peritoneale beschadiging en een gestandaardiseerde beoordelingsstrategie, biedt dit protocol een reproduceerbare benadering voor het induceren en evalueren van postoperatieve intra-abdominale adhesies in een groot diermodel.
Inleiding
Postoperatieve verklevingen zijn een belangrijke bron van morbiditeit na buik- en bekkenoperaties, en ontwikkelen zich bij maximaal 93% van de patiënten 1,2, waarbij ongeveer 20% binnen vijf jaar ziekenhuisopname nodig heeft vanwege adhesiegerelateerde complicaties 3,4. Peritoneale schade ontstaat door buikoperaties en intra-abdominale irritatie (infectie of blootstelling aan chemische stoffen) of chronische ontstekingsaandoeningen zoals inflammatoire darmziekten. De resulterende verklevingen kunnen leiden tot een breed scala aan klinische gevolgen, waaronder terugkerende darmobstructies die soms extra operaties vereisen, of onvruchtbaarheid en chronische pijn 5,6,7. Adhesievorming kan bijzonder ernstig zijn na multiviscerale resecties voor maligniteit, zoals cytoreductieve operaties, chronische ontsteking of darmperforatie, waarbij uitgebreide peritoneale schade de fibrotische respons versterkt. Daarnaast kan een adhesiserende aandoening latere chirurgische ingrepen aanzienlijk bemoeilijken, waardoor het vaak onmogelijk wordt om door te gaan met een minimaal invasieve aanpak of onbedoeld iatrogene schade aan de darm of andere organen veroorzaakt.
Ondanks hun klinische betekenis is de ontwikkeling van effectieve anti-adhesiestrategieën beperkt - waarschijnlijk deels belemmerd door beperkingen in preklinische modellen die de anatomie, fysiologie en wondgenezingsreacties bij mensen herhalen. Knaagdiermodellen worden veel gebruikt vanwege hun beschikbaarheid, experimentele tractie en betrouwbare hechtingsgeneratie 9,10,11. Hun kleine peritoneale holte, dunne mesenterie en uitgesproken ontstekingsmilieu kunnen echter de relevantie van de translatiebeperken 8,12. Dergelijke modellen hebben bijgedragen aan de ontwikkeling van anti-adhesiebenaderingen die robuuste effectiviteit lieten zien in dierstudies, maar beperkte of contextafhankelijke klinische voordelen bij mensen lieten zien. Daarnaast zijn mens-vergelijkbare chirurgische ingrepen zoals darmresectie en anastomose moeilijk te modelleren op een translationeel relevante manier bij knaagdieren, en soortspecifieke verschillen in medicijnmetabolisme beperken de klinische extrapolatie18 verder.
Grote dierenmodellen, met name varkens, worden veel gebruikt om abdominale processen te bestuderen vanwege hun anatomische en fysiologische gelijkenis met mensen en hun vergelijkbare chirurgische behandeling, wat een platform biedt om zowel adhesievorming te bestuderen als therapeutische interventies te testen 19,20,21,22. Bestaande modellen voor varkensadhesie hebben belangrijke inzichten opgeleverd, maar veel daarvan richten zich op procedurespecifieke adhesievorming en missen vaak gestandaardiseerde procedures, waardoor hun toepasbaarheid vooral beperkt is tot ernstige adhesies die ontstaan na open-darmchirurgie 23,24,25,26,27.
Om deze beperkingen aan te pakken, hebben we een porcine model ontwikkeld van postoperatieve intra-abdominale adhesies dat midline laparotomie, dunne darmresectie en een unilaterale, pariëtale peritoneale abruptie integreert. Deze multifocale peritoneale strategie recapitulaat adhesiebevorderende beledigingen die vaak voorkomen tijdens buikoperaties en veroorzaakt verklevingen van verschillende sterktes en locaties rond vier weken, met gegarandeerde verklevingen aan de zijkant van de buik waar gerichte pariëtale abruptie wordt uitgevoerd, evenals stochastische adhesies door de hele buik. Door een klinisch relevante darmchirurgie te integreren met een gedefinieerde en reproduceerbare peritoneale beschadiging, overwint dit model belangrijke beperkingen van eerdere varkenssystemen en biedt het een consistent platform voor het bestuderen van postoperatieve adhesievorming en het evalueren van antiadhesie-interventies.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Protocol
Ethische verklaring
Alle varkensstudies zijn uitgevoerd volgens protocollen goedgekeurd door het Stanford University Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) protocol #34052 zoals eerder beschreven28.
1. Veeteelt
- Haal Yucatan mini-varkens (aanbevolen 9 tot 12 kg, 7 tot 9 weken oud) bij een geverifieerde leverancier. We raden n = 4 varkens per cohort aan. Huisdieren in paren in licht- en temperatuurgecontroleerde kamers.
- Bied standaard varkensvoedsel ad libitum aan. De dieren moeten toegang hebben tot een continue watervoorziening om uitdroging te voorkomen.
- Monitor en registreer het lichaamsgewicht en de algemene gezondheid op regelmatige tijdstippen volgens institutionele normen.
2. Anesthesie en preoperatieve voorbereiding
- Kalmerende varkens in hun thuisverblijf gebruiken intramusculaire Xylazine en ketamine. Breng dieren voorzichtig naar de operatiekamer zodra de sedatie door een dierenarts voldoende wordt beoordeeld.
- Eenmaal in de operatiekamer sluit u de luchtwegen van het dier af via endotracheale intubatie. Houd de verdoving gedurende de hele procedure met isofluraan onder toezicht van een erkende dierenarts.
- Dien indien nodig intraoperatieve vloeistoffen toe, vasoconstrictiemedicatie en inotropen om intraoperatieve hypotensie te behandelen en zo darmhypoperfusie en het risico op anastomotische lekkage te voorkomen.
- Breng oogzalf aan om de ogen te smeren en hoornvliesbeschadigingen te voorkomen. Dien cefazolin of een gelijkwaardig antibioticum toe 1 uur voor de incisie om een wondinfectie te voorkomen.
3. Chirurgische ingreep
- Plaats het dier op rugligging op een warmtekussen om normothermie te behouden. Meet zuurstofsaturatie (SpO2) met een pulsoximeter, pols met een hartslagmeter en temperatuur elke 10 minuten.
- Verwijder haar uit de buik met een elektrische knipper, bereid de huid voor met één ronde alcoholwatten, gevolgd door gaas doordrenkt met povidonjodium. Dep de overtollige antiseptische oplossing van de buik met een steriele handdoek.
- Bedek de buik met steriele handdoeken en chirurgische gordijnen om de onvruchtbaarheid gedurende de procedure te behouden. Infiltreer lidocaïneoplossing in de buikwand bij de geplande incisieplaats met een naald van 25 gauge.
- Voer een midline laparotomie uit door een volledige incisie te maken door de huid, het subcutane weefsel en de buikwandspieren langs de linea alba om de peritoneale holte binnen te komen met een scalpel van 10 bladen. Plaats buikwandretractoren en snijd de darmen open.
- Identificeer een gebied van de darm ~10-15 cm proximaal van de ileocecale klep en verwijder een segment van 2,5 cm (1 inch) van de dunne darm met een schaar. Verwijder het bijbehorende mesenterium met elektrocauterisatie voor hemostase van de mesenterische bloedvaten. Sluit de twee open darmuiteinden met onderbroken 3-0 zijden hechtingen om een waterdichte sluiting te bereiken. Voer een tweelaagse, zij-aan-zij-primaire anastomose uit (functionele end-to-end). Reconstrueer de binnenste laag van het lumen met een synthetische 3-0 absorbeerbare hechting in een lopende vorm en de buitenste laag met een lopende 3-0 niet-absorberbare hechting. Probeer tijdens de procedure een beetje stoelgang te verliezen.
- Schuur voorzichtig een sectie van 3 x 5 cm van het pariëtale peritoneum langs de rechterzijwand van de buik met steriel gaas of een elektrocauterie-krabkussen totdat het peritoneale oppervlak rafelig lijkt of er subserozaal oedeem in de buikwand is (10-15 slagen met gemiddelde druk). De linker buikzijwand kan ongeslibd worden gelaten als technische controle, hoewel er volgens dit model stochastische verklevingen ontstaan door de hele buik, vergelijkbaar met menselijke ziekten.
- Verplaats de darm in de buikholte en verwijder de buikwandretractors. Spoel de buik met 1 L verwarmde steriele zoutoplossing, voer al het vocht af en controleer hemostase (geen actieve bloeding) vóór sluiting.
- Sluit de fascia met een lopende 0-0 absorbeerbare hechting. Sluit de huid met een lopende 2-0 of 3-0 niet-absorberbare hechting en bedek de incisie met een steriel verband. De gemiddelde duur van de ingreep was 1 uur.
- Extubeer dieren na spontane ademhaling. Houd vitale functies (pols, zuurstofsaturatie, temperatuur, bloeddruk) continu in de gaten totdat je volledig hersteld bent van de narcose.
4. Postoperatieve zorg
- Dien Carprofen (25 - 50 mg post) 24 uur per dag toe gedurende de eerste 3 dagen na de operatie en daarna indien nodig (PRN). Houd de dieren op een vloeibaar eiwitrijk dieet (1,5 flesjes twee keer per dag) gedurende de eerste 3 postoperatieve dagen.
- Dien amoxicilline (10 mg/kg) twee keer per dag in via de mond gedurende een week, daarna per afspraak bij tekenen van wondinfectie (roodheid, warmte, zwelling met of zonder drainage).
- Controleer twee keer per dag de dieren op eetlust, activiteit, darmfunctie en wondintegriteit. Als je je zorgen maakt over infectie, bespreek dan de dosering en duur van antibiotica met de dierenarts. Het steriele verband moet de eerste 3 dagen na de operatie blijven zitten om het risico op wondinfectie te minimaliseren. Noteer het gewicht in intervallen van 2 tot 3 dagen om postoperatief gewichtsbehoud te waarborgen.
- Begin op dag 4 na de operatie (POD4) de overgang naar vast voedsel bij de postoperatieve voeding. Oorbrug een vaste voedselinname met een supplement, vloeibaar eiwitrijk dieet totdat je voldoende calorieën hebt verdragen met alleen vast voedsel.
5. Euthanasie
- Euthanaseer dieren na 4 weken onder veterinaire supervisie met een euthanasie-oplossing volgens institutionele normen.
- Beoordeel de verklevingen grondig. Verzamel onmiddellijk weefsels en bloedmonsters voor downstream analyses. Verwijder al het biologische en farmaceutische afval volgens de richtlijnen voor milieu, veiligheid en veiligheid van uw instelling.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Resultaten
Het voorgestelde porcine postoperatieve adhesiemodel (Figuur 1) werd gecombineerd met een aangepast scoresysteem om adhesies in realtime te beoordelen28. Adhesie-scoring werd onafhankelijk uitgevoerd door 3 teamleden die blind waren voor experimentele omstandigheden op het 4-wekentijdstip op een representatieve cohort van n=4 varkens; de scores werden gemiddeld voor een uiteindelijke hechtingsscore per...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Discussie
Het voorgestelde model voor varkensadhesie biedt een klinisch relevante en betrouwbare methode voor het modelleren van intra-abdominale adhesies. In tegenstelling tot focale of single-site injury-modellen werd de combinatie van midline laparotomie, dunne darmresectie met anastomose en gestandaardiseerde pariëtale peritoneale abruptie bewust gekozen om de multifactoriële peritoneale insulten die tijdens open buikoperaties werden aangetroffen, te recapituleer. De gecontroleerde schuring va...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben geen relevante openbaarmakingen.
Dankbetuigingen
Het onderzoek dat in deze publicatie wordt gerapporteerd, werd ondersteund door het Stanford SPARK-programma, de American College of Surgeons Surgical Adhesions Improvement Project Grant, gul ondersteund door de familie Carlino, en de afdeling chirurgie van Stanford University. We willen het Stanford Veterinary Service Center en het personeel van het Comparative Animal Pavillion bedanken. Alle ideeën, analyses, referenties en figuren zijn door de auteurs gecreëerd en geverifieerd. AI-tools werden alleen gebruikt voor kleine taal- en grammaticabewerkingen.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Dieren | |||
| Vrouwelijke Yucatan minivarkens, 9 tot 12 kg lichaamsgewicht (7 tot 9 weken oud) | S&S Farms | 8 | |
| Chirurgische benodigdheden | |||
| DMI4000 B microscoop | Leica Microsystems | Histologie | |
| Materialen | |||
| Euthasol | Virbac | Euthanasie | |
| Eosin-Y alcoholische kleurstof | Azer Scientific | Cat#ES709 | Histologie |
| Frosted slides | Fisher Scientific | Cat#12-550-400 | Histologie |
| Mayer's Hematoxyline-oplossing | Sigma-Aldrich | Cat#MHS80 | Histologie |
| Medicijnen | |||
| Amoxicilline | Covetrus | 59629 | Infectineprevensie 10mg/kg PO BID x1 |
| Ancef/Cefazolin | Covetrus | 84773 | Pre-op infectiecontrole 25 mg/kg IV |
| Atipamezole | Covetrus | 82124 | Sedatie-omkeermiddel 0,2 mg/kg |
| Atropine | Covetrus | 74760 | Bradycardie 0,04mg/kg |
| Buprenorfine met verlengde afgifte (ER) | Wedgewood Pharamcy | Analgesie 0,18 mg/kg IV | |
| Carprofen - intraoperatief | Dechra | Analgesie 25 mg/kg IV | |
| Carprofen - postoperatief | Dechra | Analgesie 25-50mg PO PRN | |
| Cerenia | Zoetis | Anti-misselijkheid 1-2 mg/kg IV eenmaal intraoperatief | |
| Isofluraan | Dechra | Sedatie | |
| Lidocaine 2% | VetOne | V1 510212 | Analgesie 2 mg/kg SQ voorafgaand aan de incisie |
| Ketamine | Dechra | Anesthsie & Analgesie 12 mg/kg IM | |
| Dobutamine | Hospira | Dosering en titratie per anesthesist | |
| Povidon-jood (Betadine) | ValleyVet | 12265 | Antiseptisch |
| Xylazijn (Rompun) | Dechra | GW l400000 | Sedatie/Analgesie 2,2 mg/kg IM |
| Chirurgische benodigdheden | |||
| 3-0 PDS (polydioxanon) hechtdraad | Ethicon | Cat#Z316H | Anastomose Hoeveelheid - 2 |
| 3-0 Zijde hechtdraad (Pop-off) | Ethicon | Cat#1679H | Anastomose Hoeveelheid - 1 pak pop off |
| 0-0 PDS (polydioxanon) hechtdraad | Ethicon | Cat#Z990G | Linea Alba sluiting Hoeveelheid - 1 |
| 3-0 Prolene hechtdraad | Ethicon | Cat#8684G | Huiddichting Hoeveelheid - 1 |
| Bovie Electrocautery | Grayline Medical Supply | Cat#E2516 | Homeostase en snijden |
| Standaard set steriele buikchirurgische instrumenten met buikwandretractoren zoals Army/Navy's of Richardson-reactoren. | |||
| 3M Tegaderm + Pad | 3M | Cat#3593 | Chirurgische verband |
| Hoge eiwitvloeibare dieet | Ensure | Dieet 1,5 flessen BID | |
| Software | |||
| BioRender | Overeenkomstnummer SH28Z3OOKI | Figuurgeneratie | |
| Adobe Illustrator | Adobe | v29.8.1 | Figuurgeneratie |
| FIJI | NIH | Figuurgeneratie | |
| *Opmerking: AI-tools werden alleen gebruikt voor kleine taal- en grammatica-aanpassingen | |||
| *BID - twee keer per dag, IV - intraveneus, IM - intramusculair, PO - per os/ oraal, SQ - subcutaan, PRN - naar behoefte |
Referenties
- Ellis, H., et al. Adhesion-related hospital readmissions after abdominal and pelvic surgery: a retrospective cohort study. Lancet. 353 (9163), 1476-1480 (1999).
- Stommel, M. W. J., et al. Multicenter Observational Study of Adhesion Formation After Open-and Laparoscopic Surgery for Colorectal Cancer. Ann. Surg. 267 (4), 743(2018).
- Krielen, P., et al. Adhesion-related readmissions after open and laparoscopic colorectal surgery in 16 524 patients. Colorectal Dis. 24 (4), 520-529 (2022).
- Krielen, P., et al. Adhesion-related readmissions after open and laparoscopic surgery: a retrospective cohort study (SCAR update). Lancet. 395 (10217), 32636-32644 (2020).
- Tabibian, N., Swehli, E., Boyd, A., Umbreen, A., Tabibian, J. H. Abdominal adhesions: A practical review of an often overlooked entity. Ann Med and Surg (Lond). 15, 9-13 (2017).
- van den Beukel, B. A., et al. Surgical treatment of adhesion-related chronic abdominal and pelvic pain after gynaecological and general surgery: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 23 (3), 276-288 (2017).
- Duron, J. -J. Postoperative intraperitoneal adhesion pathophysiology. Colorectal Dis. 9 (s2), 14-24 (2007).
- Carmichael, S. P., et al. A Scoping Review of Animal Models for Development of Abdominal Adhesion Prevention Strategies. J Surg Res. 302, 364-375 (2024).
- Marshall, C. D., et al. Creation of Abdominal Adhesions in Mice. J Vis Exp. (114), e54450(2016).
- Kraemer, B., Wallwiener, C., Rajab, T. K., Brochhausen, C., Wallwiener, M., Rothmund, R. Standardised models for inducing experimental peritoneal adhesions in female rats. Biomed Res Int. 2014, 435056(2014).
- Whang, S. H., et al. In search of the best peritoneal adhesion model: comparison of different techniques in a rat model. J Surg Res. 167 (2), 245-250 (2011).
- Dawson, H. D., Smith, A. D., Chen, C., Urban, J. F. An in-depth comparison of the porcine, murine and human inflammasomes; lessons from the porcine genome and transcriptome. Vet. Microbiol. 202, 2-15 (2017).
- Hassanabad, A. F., et al. Prevention of Post-Operative Adhesions: A Comprehensive Review of Present and Emerging Strategies. Biomolecules. 11 (7), 1027(2021).
- Burns, J. W., Colt, M. J., Burgees, L. S., Skinner, K. C. Preclinical evaluation of Seprafilm bioresorbable membrane. Eur J Surg Suppl. (577), 40-48 (1997).
- Trew, G., et al. Gynaecological endoscopic evaluation of 4% icodextrin solution: a European, multicentre, double-blind, randomized study of the efficacy and safety in the reduction of de novo adhesions after laparoscopic gynaecological surgery. Hum Reprod. 26 (8), 2015-2027 (2011).
- van den Tol, P., ten Raa, S., van Grevenstein, H., Marquet, R., van Eijck, C., Jeekel, H. Icodextrin reduces postoperative adhesion formation in rats without affecting peritoneal metastasis. Surgery. 137 (3), 348-354 (2005).
- van der Wal, J. B. C., Iordens, G. I. T., Vrijland, W. W., van Veen, R. N., Lange, J., Jeekel, J. Adhesion prevention during laparotomy: long-term follow-up of a randomized clinical trial. Ann Surg. 253 (6), 1118-1121 (2011).
- Burkina, V., Rasmussen, M. K., Pilipenko, N., Zamaratskaia, G. Comparison of xenobiotic-metabolising human, porcine, rodent, and piscine cytochrome P450. Toxicology. 375, 10-27 (2017).
- Kramer, K., Senninger, N., Herbst, H., Probst, W. Effective Prevention of Adhesions With Hyaluronate. Arch Surg. 137 (3), 278-282 (2002).
- Crispi, C. P., et al. Practical considerations in the use of a porcine model (Sus scrofa domesticus) to assess prevention of postoperative peritubal adhesions. PLoS One. 15 (1), e0219105(2020).
- Iliopoulos, J., et al. Evaluation of a bioabsorable polylactide film in a large animal model for the reduction of retrosternal adhesions. J Surg Res. 118 (2), 144-153 (2004).
- Turcotte, S., Sideris, L., Younan, R., Drolet, P., Dubé, P. Pharmacokinetics of intraperitoneal irinotecan in a pig model. J Surg Oncol. 101 (7), 637-642 (2010).
- Pu, Z., Nian, H., Li, Z., Zhong, P., Ma, S., Li, J. Research progress on animal models of peritoneal adhesion. Surgery. 178, (2025).
- Lauder, C. I. W., Strickland, A., Maddern, G. J. Use of a modified chitosan-dextran gel to prevent peritoneal adhesions in a porcine hemicolectomy model. J Surg Res. 176 (2), 448-454 (2012).
- Crispi, C. P., et al. Practical considerations in the use of a porcine model (Sus scrofa domesticus) to assess prevention of postoperative peritubal adhesions. PLoS One. 15 (1), (2020).
- Chen, M. D., Teigen, G. A., Reynolds, H. T., Johnson, P. R., Fowler, J. M. Laparoscopy versus laparotomy: an evaluation of adhesion formation after pelvic and paraaortic lymphadenectomy in a porcine model. Am J Obstet Gynecol. 178 (3), 499-503 (1998).
- Dubcenco, E., et al. Adhesion formation after peritoneoscopy with liver biopsy in a survival porcine model: comparison of laparotomy, laparoscopy, and transgastric natural orifice transluminal endoscopic surgery (NOTES). Endoscopy. 41 (11), 971-978 (2009).
- Foster, D. S., et al. Postoperative adhesions are abrogated by a sustained-release anti-JUN therapeutic in preclinical models. Sci Transl Med. 17 (789), (2025).
- Foster, D. S., et al. Elucidating the fundamental fibrotic processes driving abdominal adhesion formation. Nat Commun. 11 (1), 4061(2020).
- Sullivan, T. P., Eaglstein, W. H., Davis, S. C., Mertz, P. The pig as a model for human wound healing. Wound Repair Regen. 9 (2), 66-76 (2001).
- Lunney, J. K., Van Goor, A., Walker, K. E., Hailstock, T., Franklin, J., Dai, C. Importance of the pig as a human biomedical model. Sci Transl Med. 13 (621), (2021).
- Walters, E. M., Wells, K. D., Bryda, E. C., Schommer, S., Prather, R. S. Swine models, genomic tools and services to enhance our understanding of human health and diseases. Lab Anim (NY). 46 (4), 167-172 (2017).
- Ribitsch, I., et al. Large Animal Models in Regenerative Medicine and Tissue Engineering: To Do or Not to Do. Front Bioeng Biotechnol. 8, 972(2020).
- Prabhakar, S. Translational research challenges: finding the right animal models. J Investig Med. 60 (8), 1141-1146 (2012).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Herprints en machtigingen
