Een aangepast transcraniaal occlusiemodel voor de middelste cerebrale slagader om de uitkomsten van een beroerte bij oudere muizen te bestuderen
5 mei 2023
Dit protocol demonstreert een uniek muizenslagmodel met een middelgroot infarct en een uitstekende overlevingskans. Dit model stelt preklinische beroerte-onderzoekers in staat om de duur van de ischemie te verlengen, verouderde muizen te gebruiken en functionele resultaten op lange termijn te beoordelen.
Beroerte treft jaarlijks bijna 800.000 mensen in de VS. Ongeveer 87% hiervan is ischemisch, wat zich presenteert als een ernstige medische aandoening. Er zijn echter beperkte behandelingsopties beschikbaar, vooral tijdens de fase van chronische beroerte. Ons onderzoek is gericht op het ontwikkelen van een herstelbevorderende therapie om invaliditeit te verminderen en de kwaliteit van leven van patiënten met een beroerte te verbeteren.
Ze gebruiken het filament, het occlusiemodel van de middelste hersenslagader, op grote schaal als een nadeel waarbij het ingebrachte filament de bloedtoevoer naar de achterste hersenslagader kan blokkeren. De C57BL/6 bij muizen hebben vaak een onverstoorde achterste communicerende slagader, wat leidt tot een hoge mortaliteit in de latere herstelfase van een chronische beroerte. Ons gemodificeerde transcraniële occlusiemodel van de middelste hersenslagader ligt gedeeltelijk over de MCA bij de romp en genereert hersenbeschadiging in de cortex en het striatum via een klein schedelvenster.
Dit model bereikt een hoge overlevingskans op lange termijn, detecteerbare neurologische uitval en werkt goed, zelfs bij oudere muizen. Ons transcraniële MCAO-model kan de kritieke kenmerken van een klinische beroerte bevatten, zoals vertraagde reperfusie, neurologische gebreken en verouderingsfactor. Dit model kan worden gebruikt om het therapeutisch potentieel van nieuwe beroertebehandelingen voor functieherstel op lange termijn te evalueren.
Bekijk het volledige transcript en krijg toegang tot duizenden wetenschappelijke video's
Overzicht
Deze studie presenteert een nieuw muismodel voor een beroerte, waarbij de focus ligt op een gemodificeerde techniek voor transcraniële occlusie van de middelste cerebrale arterie (MCAO). Het model veroorzaakt een middelgroot infarct, terwijl het evaluatie van langetermijn functionele uitkomsten mogelijk maakt, in het bijzonder bij oudere muizen. Het doel is om de uitdagingen die gepaard gaan met ischemische beroertes aan te pakken en de therapeutische effectiviteit te verbeteren.
Belangrijkste onderdelen van de studie
Wetenschappelijk vakgebied
- Neurowetenschappen
- Beroertestonderzoek
- Preklinische modellen
Achtergrond
- Beroerte is een aanzienlijk gezondheidsprobleem dat jaarlijks bijna 800.000 mensen in de VS treft, waarbij ischemische beroertes het meest voorkomen.
- De huidige behandelingsopties zijn beperkt, met name tijdens de chronische fase van het herstel na een beroerte.
- Bestaande modellen, zoals de filament-gebaseerde MCAO, hebben beperkingen, zoals hoge sterftecijfers als gevolg van collaterale bloedstroom.
- De studie richt zich op de noodzaak van betere modellen om therapieën die het herstel bevorderen te testen.
Doel van de studie
- Om een berotemodel te ontwikkelen met een hogere overlevingskans en om de langetermijnuitkomsten na een beroerte te evalueren.
- Om de effecten van veroudering op het herstel na een beroerte te onderzoeken.
- Om het potentieel van nieuwe therapeutische interventies bij het verbeteren van de uitkomsten voor beroertepatiënten te beoordelen.
Gebruikte methoden
- De studie maakt gebruik van een gemodificeerd model voor transcraniale occlusie van de middelste hersenslagader (MCAO).
- Oudere C57BL/6 muizen worden ingezet om neurologische tekorten en functioneel herstel op lange termijn te beoordelen.
- Het model maakt vertraagde reperfusie en evaluatie van cruciale herstelfasen mogelijk.
- Na de occlusie worden neurologische beoordelingen uitgevoerd en wordt de overlevingskans bijgehouden.
Belangrijkste resultaten
- Het gemodificeerde MCAO-model behaalde een hoge overlevingskans en detecteerbare neurologische tekorten.
- Het demonstreerde succesvol het vermogen om kritische aspecten van een klinische beroerte te modelleren, inclusief vertraagde reperfusie.
- De evaluatie benadrukte de kritische eigenschappen die het langetermijnherstel bij oudere muizen beïnvloeden.
- De bevindingen ondersteunen de bruikbaarheid van het model voor het testen van therapeutische interventies die gericht zijn op het verbeteren van de uitkomsten na een beroerte.
Conclusies
- De studie demonstreert een robuust berortemodel dat kan worden gebruikt om herstelmechanismen bij beroertes te begrijpen.
- Dit model biedt een platform voor het testen van nieuwe therapieën en het aanpakken van beperkingen van bestaande methodologieën.
- Het draagt waardevolle inzichten bij aan de wisselwerking tussen veroudering en herstel na een beroerte.
Veelgestelde vragen
Industriële Relevantie voor Directie
Betrouwbare preklinische berotemodellen zijn essentieel voor het evalueren van therapeutische strategieën die gericht zijn op langdurig functioneel herstel, vooral bij oudere populaties. Het gemodificeerde transcraniale MCAO-model maakt een robuuste beoordeling van zowel corticale als striatale beschadigingen mogelijk, wat bijdraagt aan de voorspellende betrouwbaarheid van translationeel onderzoek naar beroertes. Dit model vormt een cruciaal schakelpunt in het continuüm van ontdekking naar preklinisch onderzoek door de overlevingspercentages te verbeteren en kwantificeerbare neurologische uitkomsten mogelijk te maken.
Strategische Toepassingen in Biofarmaceutische R&D
Vroege Ontdekking & Targetvalidatie
- Maakt het toetsen van therapeutische hypothesen voor neuroprotectie en herstel bij ischemische beroerte mogelijk.
- Ondersteunt biologische risicoreductie door het modelleren van klinisch relevante infarctpatronen en verouderingsfactoren.
- Faciliteert functionele targetvalidatie via kwantificeerbare neurologische defecten bij oudere muizen.
Screening & assayontwikkeling
- Biedt een gevalideerd in vivo systeem voor het screenen van kandidaatverbindingen gericht op herstel na een beroerte.
- Garandeert reproduceerbaarheid en standaardisatie van de infarctgrootte en de neurologische beoordeling.
- Levert kwantitatieve resultaten voor een vergelijkende evaluatie van de therapeutische effectiviteit.
Translationeel & Preklinisch Onderzoek
- Sluit aan bij ziekte-relevante eindpunten door zowel acute als chronische fasen van een beroerte te modelleren.
- Maakt continuïteit mogelijk van ontdekking tot preklinische validatie in cohorten van oudere dieren.
- Ondersteunt risico-gecorrigeerde beslissingen voor het verder ontwikkelen van therapieën die het herstel bevorderen.
Integratie van Pipeline & Workflow
Dit model kan worden geïntegreerd in de preklinische workflow, van vroege ontdekking tot lead-identificatie en translationele validatie van therapieën voor beroertes.
- Ontdekkingsbiologie: Faciliteert hypothesetesten over neuroprotectie en mechanismen van functioneel herstel.
- Screening: Biedt een reproduceerbaar platform voor het evalueren van de effectiviteit van verbindingen in oudere muizen.
- Analytiek: Maakt kwantitatieve meting van neurologische tekorten en overlevingsuitkomsten mogelijk.
- Translationeel onderzoek: Slaat een brug tussen preklinische bevindingen en klinische relevantie door veroudering en vertraagde reperfusie op te nemen.
- Herbruikbaarheid binnen de organisatie: Biedt een gestandaardiseerd, herbruikbaar model voor diverse onderzoeksprogramma's naar beroertes.
Operationele & Ondernemingsimpact
- Wetenschappelijke waarde: Verhoogt het voorspellende vertrouwen en vermindert mechanistische ambiguïteit in studies naar herstel na een beroerte.
- Operationele waarde: Verbetert de reproduceerbaarheid, standaardisatie en schaalbaarheid tussen onderzoeksteams.
- Strategische waarde: Verbetert go/no-go-beslissingen en kapitaalefficiëntie door een robuuste preklinische evaluatie mogelijk te maken.
- Impact op portfolio: Ondersteunt risicogewogen prioritering van neuroprotectieve en herstelbevorderende kandidaten.
Overwegingen bij de implementatie
- Vereist expertise in microsurgische technieken en neurologische beoordeling bij knaagdieren.
- Toegang tot chirurgische instrumentatie en infrastructuur voor gedragstesten is noodzakelijk.
- Vereist standaardisatie van occlusieprotocollen en uitkomstmaten over teams heen.
- Aanpasbaar aan verschillende ischemieduurten en schema's voor therapeutische interventie.
- Beperkingen omvatten de gedeeltelijke modellering van de heterogeniteit van menselijke beroertes en de noodzaak voor verdere validatie in specifieke contexten.
