Een aangepast transcraniaal occlusiemodel voor de middelste cerebrale slagader om de uitkomsten van een beroerte bij oudere muizen te bestuderen
5 mei 2023
Dit protocol demonstreert een uniek muizenslagmodel met een middelgroot infarct en een uitstekende overlevingskans. Dit model stelt preklinische beroerte-onderzoekers in staat om de duur van de ischemie te verlengen, verouderde muizen te gebruiken en functionele resultaten op lange termijn te beoordelen.
Beroerte treft jaarlijks bijna 800.000 mensen in de VS. Ongeveer 87% hiervan is ischemisch, wat zich presenteert als een ernstige medische aandoening. Er zijn echter beperkte behandelingsopties beschikbaar, vooral tijdens de fase van chronische beroerte. Ons onderzoek is gericht op het ontwikkelen van een herstelbevorderende therapie om invaliditeit te verminderen en de kwaliteit van leven van patiënten met een beroerte te verbeteren.
Ze gebruiken het filament, het occlusiemodel van de middelste hersenslagader, op grote schaal als een nadeel waarbij het ingebrachte filament de bloedtoevoer naar de achterste hersenslagader kan blokkeren. De C57BL/6 bij muizen hebben vaak een onverstoorde achterste communicerende slagader, wat leidt tot een hoge mortaliteit in de latere herstelfase van een chronische beroerte. Ons gemodificeerde transcraniële occlusiemodel van de middelste hersenslagader ligt gedeeltelijk over de MCA bij de romp en genereert hersenbeschadiging in de cortex en het striatum via een klein schedelvenster.
Dit model bereikt een hoge overlevingskans op lange termijn, detecteerbare neurologische uitval en werkt goed, zelfs bij oudere muizen. Ons transcraniële MCAO-model kan de kritieke kenmerken van een klinische beroerte bevatten, zoals vertraagde reperfusie, neurologische gebreken en verouderingsfactor. Dit model kan worden gebruikt om het therapeutisch potentieel van nieuwe beroertebehandelingen voor functieherstel op lange termijn te evalueren.
Bekijk het volledige transcript en krijg toegang tot duizenden wetenschappelijke video's
Overzicht
Deze studie presenteert een nieuw muismodel voor beroerte, met focus op een gemodificeerde transcraniële middenhersenslagaderocclusie (MCAO) techniek. Het model creëert een middelgrote infarct terwijl het evaluatie van langetermijn functionele uitkomsten mogelijk maakt, vooral bij oudere muizen. Het doel is om de uitdagingen geassocieerd met ischemische beroerte aan te pakken en therapeutische effectiviteit te verbeteren.
Belangrijkste onderzoekscomponenten
Wetenschapsgebied
- Neurowetenschappen
- Beroerteonderzoek
- Preklinische modellen
Achtergrond
- Beroerte is een belangrijke gezondheidskwestie, die jaarlijks bijna 800.000 personen in de VS treft, waarbij ischemische beroertes het meest voorkomend zijn.
- Huidige behandelingsopties zijn beperkt, vooral tijdens de chronische fase van beroerteherstel.
- Bestaande modellen, zoals de filament-gebaseerde MCAO, hebben beperkingen, zoals hoge sterftecijfers door collterale bloedstroom.
- De studie richt zich op de noodzaak voor betere modellen om herstel-verbeterende therapieën te testen.
Doel van het onderzoek
- Om een beroertemodel te ontwikkelen met een hogere overlevingsgraad en om langetermijnuitkomsten na een beroerte te evalueren.
- Om de effecten van veroudering op beroerteherstel te onderzoeken.
- Om het potentieel van nieuwe therapeutische interventies in het verbeteren van resultaten voor beroertepatiënten te beoordelen.
Gebruikte methoden
- De studie maakt gebruik van een gemodificeerd transcraniële middenhersenslagaderocclusie (MCAO) model.
- Oudere C57BL/6 muizen worden gebruikt om neurologische tekorten en langetermijn functioneel herstel te beoordelen.
- Het model staat vertraagde reperfusion en evaluatie van belangrijke herstelfasen toe.
- Neurologische beoordelingen en tracking van de overlevingsgraad worden uitgevoerd na occlusie.
Belangrijkste resultaten
- Het gemodificeerde MCAO model bereikte een hoge overlevingsgraad en detecteerbare neurologische tekorten.
- Het demonstreerde succesvol het vermogen om kritieke aspecten van klinische beroerte te modelleren, inclusief vertraagde reperfusion.
- De evaluatie benadrukte de kritieke attributen die langetermijn herstel bij oudere muizen beïnvloeden.
- De bevindingen ondersteunen de bruikbaarheid van het model voor het testen van therapeutische interventies gericht op het verbeteren van beroerteresultaten.
Conclusies
- De studie toont een robuust beroertemodel dat kan worden gebruikt om herstelmechanismen bij beroertes te begrijpen.
- Dit model biedt een platform voor het testen van nieuwe therapieën en het aanpakken van beperkingen van bestaande methodologieën.
- Het levert waardevolle inzichten in de interactie tussen veroudering en beroerteherstel.
Veelgestelde vragen
Executive Industry Relevance
Reliable preclinical stroke models are essential for evaluating therapeutic strategies targeting long-term functional recovery, especially in aged populations. The modified transcranial MCAO model enables robust assessment of both cortical and striatal injury, supporting predictive confidence in translational stroke research. This model addresses a critical inflection point in the discovery-to-preclinical continuum by improving survival rates and enabling quantifiable neurological outcomes.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables interrogation of therapeutic hypotheses for neuroprotection and recovery in ischemic stroke.
- Supports biological de-risking by modeling clinically relevant infarct patterns and aging factors.
- Facilitates functional target validation through quantifiable neurological deficits in aged mice.
Screening & Assay Development
- Provides a validated in vivo system for screening candidate compounds targeting stroke recovery.
- Ensures reproducibility and standardization of infarct size and neurological assessment.
- Delivers quantitative outputs for comparative evaluation of therapeutic efficacy.
Translational & Preclinical Research
- Aligns with disease-relevant endpoints by modeling both acute and chronic stroke phases.
- Enables continuity from discovery through preclinical validation in aged animal cohorts.
- Supports risk-adjusted advancement decisions for recovery-enhancing therapies.
Pipeline & Workflow Integration
This model integrates into the preclinical workflow from early discovery through lead identification and translational validation for stroke therapeutics.
- Discovery Biology: Facilitates hypothesis testing on neuroprotection and functional recovery mechanisms.
- Screening: Provides a reproducible platform for evaluating compound efficacy in aged mice.
- Analytics: Enables quantitative measurement of neurological deficits and survival outcomes.
- Translational Research: Bridges preclinical findings to clinical relevance by incorporating aging and delayed reperfusion.
- Enterprise Reuse: Offers a standardized, reusable model for diverse stroke research programs.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence and reduces mechanistic ambiguity in stroke recovery studies.
- Operational Value: Enhances reproducibility, standardization, and scalability across research teams.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions and capital efficiency by enabling robust preclinical evaluation.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization of neuroprotective and recovery-enhancing candidates.
Implementation Considerations
- Requires expertise in microsurgical techniques and neurological assessment in rodents.
- Needs access to surgical instrumentation and behavioral testing infrastructure.
- Demands cross-team standardization of occlusion protocols and outcome measures.
- Adaptable to various durations of ischemia and therapeutic intervention schedules.
- Limitations include partial modeling of human stroke heterogeneity and need for further validation in specific contexts.
