Onderzoek naar alternatieve perfusieoplossingen met behulp van gepolymeriseerde zuurstofdragers op basis van hemoglobine van de volgende generatie in een model van ex vivo longperfusie bij ratten
14 juni 2024
Hier beschrijven we de toepassing van een op gepolymeriseerde humane hemoglobine (PolyhHb) gebaseerde zuurstofdrager als perfusaat en het protocol waarin deze perfusieoplossing kan worden getest in een model van ex vivo longperfusie bij ratten.
Ex vivo longperfusie of EVLP maakt uitgebreide evaluatie van donorlongen mogelijk. Er zijn twee perfusieoplossingen, een acellulaire en een cellulaire. Deze studie beschrijft het gebruik van een gepolymeriseerd humaan hemoglobine of een op poly HB gebaseerde zuurstofdrager als perfusaat in het protocol voor het testen van deze oplossing in een EVLP-model van ratten.
De recente ontwikkelingen op het gebied van ex vivo orgaanperfusie hebben het mogelijk gemaakt om de donororgaanpool uit te breiden met een verbeterde functie. Werken aan het verlengen van normotherme promillatietijden met op maat gemaakte perfusaten zal verdere vooruitgang in deze ruimte mogelijk maken. De huidige perfusietechnieken maken gebruik van cellulaire of acellulaire perfusaten, elk met voor- en nadelen.
De samenstelling van de perfusie is cruciaal voor metabole ondersteuning, het verminderen van ontstekingen en het handhaven van de oncotische druk. Bestaande oplossingen kunnen echter longoedeem en schade veroorzaken. Het is dus noodzakelijk om nieuwe perfusieoplossingen te ontwikkelen die overmatige schade voorkomen met behoud van een goede cellulaire homeostase.
Een veelbelovende op hemoglobine gebaseerde zuurstofdrager of HBOC is gepolymeriseerd humaan hemoglobine dat wordt gesynthetiseerd uit verlopen verpakte rode bloedcellen. Ons laboratorium ontwikkelde een poly HB van de volgende generatie met minimale soorten met een laag moleculair gewicht en celvrij hemoglobine. Dit heeft verbeterde biofysische kenmerken aangetoond en heeft vasoconstrictie, hypertensie en oxidatieve schade in dierstudies verminderd.
Deze eigenschappen maken het een veelbelovende perfusaatkandidaat.
Overzicht
Deze studie beschrijft het gebruik van een zuurstofdrager op basis van gepolymeriseerd menselijk hemoglobine (PolyHb) als perfusaat in een ex vivo longperfusiemodel (EVLP) bij ratten. Het onderzoek heeft als doel de evaluatie van donorlongen te verbeteren en technieken voor orgaanconservering te optimaliseren.
Belangrijkste studiecomponenten
Wetenschapsgebied
- Ex vivo longperfusie
- Orgaanconservering
- Zuurstofdragers
Achtergrond
- Ex vivo longperfusie maakt een uitgebreide evaluatie van donorlongen mogelijk.
- Huidige perfusie-oplossingen omvatten zowel acellulaire als cellulaire opties.
- Op PolyHb gebaseerde oplossingen kunnen de longfunctie tijdens bewaring verbeteren.
- Vooruitgang in perfusietechnieken kan de pool van donororganen uitbreiden.
Doel van de studie
- Om een op PolyHb gebaseerde zuurstofdrager te testen in een ratten-EVLP-model.
- Om de effectiviteit van deze oplossing als perfusaat te evalueren.
- Om de potentie voor het verlengen van normotherme perfusietijden te onderzoeken.
Gebruikte methoden
- Toepassing van PolyHb als perfusaat in een ratmodel.
- Vergelijking van resultaten met traditionele perfusie-oplossingen.
- Beoordeling van de longfunctie na perfusie.
- Evaluatie van de perfusietijden en de levensvatbaarheid van organen.
Belangrijkste resultaten
- PolyHb vertoonde potentiële voordelen ten opzichte van traditionele oplossingen.
- Er werden verbeterde metrieken voor de longfunctie waargenomen.
- Met PolyHb waren verlengde perfusietijden haalbaar.
- De bevindingen ondersteunen verder onderzoek naar op maat gemaakte perfusie-oplossingen.
Conclusies
- PolyHb-gebaseerde zuurstoftransporteurs kunnen de ex vivo longperfusie verbeteren.
- Verder onderzoek is gerechtvaardigd om de perfusieprotocollen te optimaliseren.
- Dit onderzoek draagt bij aan het verbeteren van technieken voor het behoud van donororganen.
Veelgestelde Vragen
Industriële Relevantie voor Directie
Gepolymeriseerde hemoglobinegebaseerde zuurstofdragers (PolyhHb) van de volgende generatie in modellen voor ex vivo longperfusie (EVLP) pakken een kritiek knelpunt aan bij de beoordeling en bewaring van donorlongen. Door een nauwkeurigere evaluatie en instandhouding van marginale donorlongen mogelijk te maken, ondersteunen deze oplossingen het voorspellend vertrouwen op het beslismoment bij de orgaanselectie en vergroten ze de pool van transplantabele donoren. Deze innovatie heeft een directe impact op de translationele continuïteit en de risico-gecorrigeerde vooruitgang in trajecten voor organtransplantaties.
Strategische toepassingen in biofarmaceutisch R&D
Vroege Ontdekking & Targetvalidatie
- Maakt mechanistische analyse mogelijk van de prestaties van zuurstofdragers bij orgaanbewaring.
- Ondersteunt biologische risicoreductie door PolyhHb te vergelijken met traditionele perfusaten in gecontroleerde EVLP-modellen.
- Vergemakkelijkt voorspellend vertrouwen in workflows voor de beoordeling van de levensvatbaarheid van donorgulungen.
Screening & assayontwikkeling
- Stelt gevalideerde EVLP-systemen vast voor kwantitatieve vergelijking van perfusaatformuleringen.
- Standaardiseert fysiologische meetwaarden zoals pulmonale vasculaire weerstand en compliantie voor reproduceerbare screening.
- Maakt schaalbare evaluatie van nieuwe zuurstofdragers mogelijk voor translationele vervolgstudies.
Translationeel & Preklinisch Onderzoek
- Sluit aan bij ziekterelevante modellen voor de preklinische beoordeling van strategieën voor longbewaring.
- Ondersteunt de continuïteit van optimalisatie van het perfusaat in de ontdekkingsfase naar preklinische validatie in transplantatiemodellen.
- Levert risico-gecorrigeerde gegevens voor de verdere ontwikkeling van nieuwe perfusaten richting klinische translatie.
Integratie van Pipeline & Workflow
Het testen van perfusaat op basis van PolyhHb in ratte EVLP-modellen vormt de brug tussen vroege ontdekking, screening en preklinische validatie binnen de workflow voor orgaanconservering en transplantatie.
- Discovery Biology: Maakt hypothesetoetsing mogelijk met betrekking tot de effectiviteit en veiligheid van zuurstofdragers bij orgaanbewaring.
- Screening: Levert reproduceerbare, kwantitatieve fysiologische resultaten voor het vergelijken van perfusaatkandidaten.
- Analytics: Biedt real-time metingen van gasuitwisseling, vasculaire weerstand en compliance voor datagestuurde besluitvorming.
- Translationeel Onderzoek: Verbindt preklinische EVLP-bevindingen met de vereisten voor klinische transplantatiemodellen.
- Enterprise Hergebruik: Creëert een herbruikbaar EVLP-platform voor iteratieve ontwikkeling en validatie van perfusaten.
Operationele en bedrijfsimpact
- Wetenschappelijke waarde: Verhoogt het voorspellende vertrouwen bij de beoordeling van donorlongen en vermindert mechanistische ambiguïteit bij de selectie van het perfusaat.
- Operationele waarde: Standaardiseert EVLP-protocollen voor reproduceerbaarheid en schaalbaarheid over onderzoeksteams heen.
- Strategische waarde: Verbetert go/no-go-beslissingen voor de verdere ontwikkeling van perfusaten en verhoogt de kapitaalefficiëntie in R&D voor orgaanbewaring.
- Portfolio-impact: Maakt risico-gecorrigeerde prioritering van nieuwe zuurstofdragers mogelijk voor klinische translatie.
Overwegingen bij de implementatie
- Vereist expertise in de opzet van het EVLP-model en de acquisitie van fysiologische gegevens.
- Vereist toegang tot gespecialiseerde perfusie-instrumentatie en analytische infrastructuur.
- Noodzaak tot standaardisatie tussen teams van de bereiding van het perfusaat en de protocollen voor fysiologische metingen.
- Aanpassing voor verschillende soorten of orgaansystemen kan protocoloptimalisatie vereisen.
- Potentiële beperkingen omvatten modelspecifieke fysiologische responsen en de schaalbaarheid naar menselijke systemen.
