Mechanizm przetwornika: receptory związane z enzymem

Receptory związane z enzymem są receptorami na powierzchni komórki działającymi jako enzym lub asocjującymi się z enzymem wewnątrzkomórkowo. Stanowią doskonałe cele leków. Leki mogą się wiązać z domeną zewnętrznego wiążącego ligandu lub bezpośrednio wpływać na ich domenę enzymatyczną i zmieniać ich aktywność.

Główne typy, które stanowią pomocne cele leków, obejmują:

• Receptory kinazy tyrozynowej:

Receptory kinazy tyrozynowej (RTK) fosforylują określone tyrozyny na białkach sygnalizacyjnych. Do RTK należą różne receptory czynników wzrostu, receptory typu Toll i receptory insuliny, które odgrywają istotne role w proliferacji, różnicowaniu, przetrwaniu i odpowiedzi immunologicznej komórek. Po aktywacji te receptory pośredniczą w kaskadzie fosforylacji, aktywując kinazy białkowe aktywowane przez mitogeny (MAP-kinazy), które są istotnymi regulatorami transkrypcji genu. Leki takie jak bekaplermina, rekombinowany czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego, wiążą się z domeną wiążącą ligandu tych receptorów i pomagają w leczeniu wrzodów stóp u pacjentów z cukrzycą. Kilka innych leków to bezpośrednie inhibitory aktywności kinazy tyrozynowej. Przykłady to imatynib i erlotynib, które są zatwierdzone w terapii przeciwnowotworowej.

• Receptory cytokin:

Receptory cytokin asocjują się z kinazami tyrozynowymi wewnątrzkomórkowo, takimi jak kinaza Janus, która fosforyluje transduktory sygnału i aktywatory transkrypcji (STAT), po czym fosforylowane STAT przemieszczają się do jądra komórkowego w celu regulacji transkrypcji genów. Ligandy takie jak interferony i czynniki stymulujące kolonie aktywują te receptory, generują odpowiedzi immunologiczne i stymulują wzrost i różnicowanie komórek. Dostępne są różne rekombinowane cytokiny jako leki stymulujące produkcję komórek immunologicznych. Na przykład, adesleukina pomaga w leczeniu czerniaka i raka nerkowokomórkowego, podczas gdy filgrastim jest stosowany w przypadku neutropenii, która często jest skutkiem ubocznym leków przeciwnowotworowych.

• Receptory kinaz serynowo/treoninowych:

Receptory kinaz serynowo/treoninowych fosforylują określone seryny lub treoniny białek sygnalizacyjnych. Przykładem jest istotny czynnik wzrostu transformującego (TGF). Receptory te mają udział w szlakach angiogenezy i rozwoju kości, co czyni je wartościowymi celami terapeutycznymi w przypadku raka i terapii kostnej. Dibotermina alfa, rekombinowana forma białka morfogenetycznego kości, jest dostępna w leczeniu ostrej złamania kości piszczelowej u dorosłych.

• Receptory fosfatazy tyrozynowej:

Receptory fosfatazy tyrozynowej usuwają grupy fosforanowe z określonych tyrozyn białek docelowych. Pomagają one regulować poziomy fosforylacji i kontrolować wzrost, podział, przetrwanie i różnicowanie komórek. Są dobrze znanymi celami leków w przypadku cukrzycy typu II i otyłości, a ostatnio są badane w przypadku raka piersi.

• Receptory guanylocyklazowe:

Receptory guanylocyklazowe bezpośrednio przekształcają GTP w cykliczny GMP, który jest drugim posłańcem mediującym wiele szlaków sygnalizacyjnych. Głównymi ligandami tych receptorów są peptydy natriuretyczne uwalniane przez komórki serca i układ naczyniowy, takie jak przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP) i jego analogi strukturalne peptyd natriuretyczny typu B (BNP) oraz peptyd natriuretyczny typu C (CNP). Te ligandy stymulują szlaki prowadzące do obniżenia ciśnienia krwi, zmniejszenia hipertrofii serca i uruchamiania wzrostu długich kości w organizmie. Dlatego te receptory są cennymi celami w różnych chorobach układu sercowo-naczyniowego. Obecnie do leczenia niewydolności serca stosuje się nesirityd, agonistę BNP, oraz sakubitryl, inhibitor.