Artykuł metodologiczny

Model kajdanki nerwu kulszowego bólu neuropatycznego u myszy

52.1K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/51608

⸱

16 lipca 2014

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives UPR3212, Centre National de la Recherche Scientifique, 2Université de Strasbourg, 3Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

W tym artykule

Podsumowanie

Ból neuropatyczny jest konsekwencją uszkodzenia lub choroby wpływającej na układ somatosensoryczny. "Model mankietowy" bólu neuropatycznego u myszy polega na wszczepieniu mankietu polietylenowego wokół głównej gałęzi nerwu kulszowego. Mechaniczna allodynia jest testowana przy użyciu filamentów von Freya.

Streszczenie

Ból neuropatyczny powstaje jako konsekwencja uszkodzenia lub choroby wpływającej na układ somatosensoryczny. Zespół ten wynika z nieadaptacyjnych zmian w uszkodzonych neuronach czuciowych i wzdłuż całego szlaku nocyceptywnego w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Zwykle jest przewlekła i trudna do leczenia. W celu zbadania bólu neuropatycznego i jego leczenia opracowano różne modele u gryzoni. Modele te wywodzą się ze znanych etiologii, odtwarzając w ten sposób uszkodzenia nerwów obwodowych, urazy ośrodka oraz neuropatie metaboliczne, zakaźne lub związane z chemioterapią. Mysie modele uszkodzenia nerwów obwodowych często celują w nerw kulszowy, który jest łatwo dostępny i umożliwia testy nocyceptywne na tylnej łapie. Modele te opierają się na kompresji i/lub przekroju. W tym miejscu opisano szczegółową procedurę chirurgiczną dla "modelu mankietowego" bólu neuropatycznego u myszy. W tym modelu mankiet z rurki polietylenowej PE-20 o znormalizowanej długości (2 mm) jest jednostronnie wszczepiany wokół głównej gałęzi nerwu kulszowego. Indukuje długotrwałą allodynię mechaniczną, tj. nocyceptywną odpowiedź na normalnie nienocyceptywny bodziec, który można ocenić za pomocą włókien von Freya. Oprócz szczegółowych procedur chirurgicznych i testowych, omówiono również zainteresowanie tego modelu badaniem mechanizmu bólu neuropatycznego, badaniem czuciowych i anksydepresyjnych aspektów bólu neuropatycznego oraz badaniem leczenia bólu neuropatycznego.

Wprowadzenie

Ból neuropatyczny jest zazwyczaj przewlekły i powstaje w wyniku uszkodzenia lub choroby wpływającej na układ somatosensoryczny. W tym złożonym zespole uczestniczą nieadaptacyjne zmiany w uszkodzonych neuronach czuciowych i wzdłuż całego szlaku nocyceptywnego w ośrodkowym układzie nerwowym. U gryzoni opracowano różne modele do badania bólu neuropatycznego i jego leczenia1-3.

Na podstawie znanych etiologii, modele bólu neuropatycznego mają na celu naśladowanie polineuropatii obserwowanej w cukrzycy, uszkodzeń nerwów obwodowych, urazów centralnych, neuralgii nerwu trójdzielnego, neuropatii następujących po chemioterapii, neuralgii popółpaścowej, itd. Różne modele uszkodzenia nerwów obwodowych u gryzoni koncentrują się na nerwie kulszowym. Modele te zależą od ucisku i/lub odcinka tego nerwu. Rzeczywiście, nerw kulszowy umożliwia stosunkowo łatwą operację i pozwala na testy oparte na odruchach wycofania łapy. Modele przewlekłego ucisku nerwu obejmują na przykład: przewlekłe uszkodzenie zwężone (CCI)4,5, mankiety nerwu kulszowego6-9, częściowe podwiązanie nerwu kulszowego (PSL)10, podwiązanie nerwu rdzeniowego (SNL)11 lub wspólne podwiązanie nerwu strzałkowego12. Szeroko stosowane są również modele określane jako "oszczędzone uszkodzenie nerwów" (SNI). Składają się ze ścisłego podwiązania i aksotomii dwóch z trzech końcowych gałęzi nerwu kulszowego, podczas gdy trzecia gałąź pozostaje nienaruszona13-15. Różne modele bólu neuropatycznego, które są ukierunkowane na nerw kulszowy, powodują przewlekłą allodynię mechaniczną (nocyceptywną reakcję na normalnie nienocyceptywny bodziec) na uszkodzonej tylnej łapie.

Tutaj opisana jest szczegółowa procedura chirurgiczna dla "modelu mankietowego" bólu neuropatycznego u myszy. Polega na wszczepieniu mankietu polietylenowego wokół głównej gałęzi nerwu kulszowego6-9. Opisano również zastosowanie filamentów von Freya. Filamenty te pozwalają na ocenę allodynii mechanicznej, która jest długotrwałym objawem nocyceptywnym obecnym w tym modelu.

Protokół

Protokoły zostały zatwierdzone przez "comité d'éthique en matière d'expérimentation animale de Strasbourg" (CREMEAS).

1. Podstawowy pomiar progów wycofania łapy

  1. Pozwól myszom przyzwyczaić się do pomieszczeń dla zwierząt przez co najmniej 10 dni do 2 tygodni przed rozpoczęciem procedur testowych.
  2. Przyzwyczaj myszy do ustawień testowych von Freya i procedury von Freya, które są opisane w sekcji 4.
  3. Przed zabiegiem chirurgicznym należy ocenić progi mechanicznego wycofania łapy za pomocą włókien von Freya, jak opisano w punkcie 4.3. Uwaga: Powtarzaj procedurę w różnych dniach, aż do uzyskania co najmniej trzech stabilnych kolejnych wartości progów wycofania łapy.
  4. Przypisz myszy do różnych grup eksperymentalnych, tak aby grupy te początkowo nie różniły się pod względem progów wycofania łap.

2. Zabieg chirurgiczny implantacji mankietu

  1. Zważ zwierzę. Uwaga: Masa ciała myszy powinna przekraczać 20 g dla procedury zakładania mankietu opisanej poniżej.
  2. Znieczulić zwierzę wstrzyknięciem dootrzewnowym 4 ml/kg mieszaniny ketaminy (17 mg/ml) i ksylazyny (2,5 mg/ml) w 0,9% NaCl, co zapewnia około 45 minut znieczulenia.
  3. Sprawdź brak odruchów łapy, szczypiąc tylną łapę pęsetą i sprawdź brak odruchów wzrokowych, aby upewnić się, że zwierzę jest w pełni znieczulone.
  4. Ogol prawą nogę od kolana do biodra za pomocą golarki elektrycznej.
  5. Nałóż ochronny żel w płynie pod oczy na oczy za pomocą wacika z bawełnianą końcówką.
  6. Połóż zwierzę na lewym boku i połóż prawą tylną kończynę na małej poduszce i przytrzymaj prawą tylną kończynę do poduszki za pomocą taśmy klejącej.
  7. Zdezynfekuj pole operacyjne chlorheksydyną i 70% etanolem za pomocą gazika lub wacika z bawełnianą końcówką.
  8. Znajdź kość udową za pomocą palca wskazującego i wykonaj nacięcie o długości około 0,5 cm, równolegle do kości udowej i około 1,5 mm przed kością udową.
  9. Oddziel mięśnie w pobliżu kości udowej za pomocą dwóch autoklawowanych patyczków. Uwagi: Nigdy nie przecinaj mięśnia. Zwykle warstwy mięśni łatwo się rozdzielają bez krwawienia, a nerw kulszowy jest wtedy widoczny. W przypadku krwawienia użyj sterylnego wacika z bawełnianą końcówką, aby wchłonąć krew.
  10. Włóż dwie autoklawowane patyczki poniżej nerwu kulszowego, aby odsłonić jego główną gałąź i nawodnij nerw sterylnym roztworem fizjologicznym (0,9% NaCl).
  11. Przytrzymaj wstępnie przygotowany sterylny odcinek 2 mm dzielonej rurki polietylenowej PE-20 (mankiet), 0,38 mm ID / 1,09 mm OD, za pomocą spiczastego stalowego kija i zacisku buldoga.
    1. Włóż spiczasty stalowy patyczek do mankietu, który lekko go otworzy.
    2. Korzystając z bocznego otworu mankietu, włóż buldoga na jednym końcu mankietu i równolegle do mankietu. Obróć buldoga (180°) tak, aby trzymał mankiet po stronie przeciwnej do bocznego otworu. Zamknij buldoga i wyjmij spiczasty stalowy kij. Uwaga: Obrót odbywa się, aby umożliwić trzymanie mankietu w optymalnej pozycji do włożenia, zacisk buldoga pomaga również utrzymać mankiet częściowo otwarty. Model i rozmiar zacisku buldoga mają kluczowe znaczenie dla tego etapu procedury.
  12. Niech drugi eksperymentator przytrzyma dwa patyczki pod nerwem i delikatnie rozdzieli patyczki, aby ułatwić dostęp do odcinka nerwu kulszowego o długości około 4 mm.
  13. Włóż mankiet 2 mm wokół głównej gałęzi nerwu kulszowego, zaczynając od włożenia części mankietu, która jest dystalna do buldoga, wokół części nerwu, która jest bliższa biodromu.
  14. Delikatnie zamknij mankiet, wywierając nacisk na jego dwie dystalne strony szczypcami, bez ściskania lub zmiany formy rurki. Obróć mankiet, aby upewnić się, że jest prawidłowo zamknięty.
  15. Zszyj ogoloną warstwę skóry węzłami chirurgicznymi.
  16. Umieść mysz na lewym boku w czystej klatce domowej. Trzymaj go pod lampą grzewczą, aż mysz się obudzi.
  17. Dodaj więcej wody i umieść trochę karmy bezpośrednio w klatce domowej.

3. Procedura chirurgiczna dla kontroli pozorowanych

  1. Zastosuj tę samą procedurę chirurgiczną, jak opisano powyżej, od kroku 2.1 do kroku 2.9, a następnie wykonaj kroki od 2.15 do 2.17. W przypadku kontrolek pozorowanych należy pominąć kroki od 2.10 do 2.14, które dotyczą tylko zakładania mankietu.

4. Testy von Freya

  1. Umieść myszy w przezroczystych, indywidualnych pudełkach (7 cm x 9 cm x 7 cm) z otworami, na podwyższonej perforowanej płycie z gładkiej stali nierdzewnej (1 m x 50 cm, 5 mm perforacja koła z 2,5 mm między krawędziami perforacji). Uwaga: W tej konfiguracji można jednocześnie testować do 12 myszy. Operowane zwierzęta mogą być badane następnego dnia po zabiegu. Zaleca się jednak 3 dni rekonwalescencji, aby zmniejszyć nadwrażliwość pooperacyjną obserwowaną w kontrolach pozorowanych.
  2. Pozwól zwierzętom przyzwyczaić się przez 15 minut przed badaniem.
  3. Przyłóż włókna von Freya do podeszwowej powierzchni każdej tylnej łapy w serii sił wstępujących. Uwagi: Filamenty von Freya to plastikowe włoski o skalibrowanych średnicach. Mają 5 cm długości i są mocowane na ręcznych aplikatorach. Szybkość aplikacji filamentu, stopień wygięcia i czas trwania aplikacji mogą mieć wpływ na wartości progowe, które są uzyskiwane w tym teście3. W obecnej procedurze u myszy najczęściej używanymi włóknami są 0,16, 0,4, 0,6, 1, 1,4, 2, 4, 6, 8 i 10 g.
    1. Przyłóż wybrany filament do podeszwowej powierzchni lewej łapy, aż filament po prostu się ugnie. Powtórz procedurę trzy do pięciu razy z rzędu, a następnie zrób to samo z prawą łapą. Gdy filament zostanie przetestowany na obu łapach, przetestuj następne zwierzę. Uwagi: Unikaj bocznych granic łapy, które mogą być bardziej wrażliwe. Oczekiwaną reakcją jest wycofanie łapy, nagłe wzdrygnięcie się lub lizanie łapy. Odpowiedź należy uznać za pozytywną, jeśli zaobserwowano co najmniej trzy oczekiwane odpowiedzi na pięć badań. Dana łapa jest zawsze badana trzy razy, ale czwarta i piąta próba są wykonywane tylko wtedy, gdy podczas pierwszych trzech testów zaobserwowano (zaobserwowano) 1 lub 2 odpowiedzi. U myszy C57BL/6J rozpocznij testy przedoperacyjne od filamentu 1,4 g. Po zabiegu rozpocznij testy od filamentu o wadze 0,4 g. Jeżeli zaobserwuje się pozytywną reakcję w przypadku pierwszego badanego włókna, należy zbadać żarnik o mniejszej sile (zamiast większej) w kroku 4.3.2.
    2. Zastosować ten sam filament do następnych zwierząt zgodnie z procedurą ppkt 4.3.1. Gdy wszystkie zwierzęta zostaną przetestowane, zacznij od nowa na pierwszym zwierzęciu z następnym włóknem o większej sile. Powtarzaj procedurę, aż wszystkie myszy dadzą pozytywną odpowiedź. Uwagi: Testuj każde zwierzę, aż dwa kolejne włókna dadzą pozytywną odpowiedź. Weź pod uwagę wartość grama dolnego włókna, które dało pozytywną odpowiedź, jako próg wycofania łapy dla tego zwierzęcia.

Wyniki

Dane przedstawiono jako średnia ± SEM. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu wieloczynnikowej analizy wariancji (ANOVA) lub nieparzystych testów t, zgodnie z planem eksperymentalnym. W analizach tych grupy operowane pozornie (Sham) i grupę z operacją mankietową (Cuff), a także traktowanie solą fizjologiczną w porównaniu z lekiem, uznano za czynniki międzygrupowe. W przypadku danych dotyczących przebiegu czasowego, tam gdzie było to odpowiednie, zastosowano analizy z powtarzanymi pomiarami. Porównania post-hoc przeprowadzono za pomocą testu Duncan. Istotność statystyczną przyjęto przy p<0.05.

Przy zastosowaniu opisanych powyżej procedur, implantacja obręczy prowadzi do allodynii ipsilateralnej, co przedstawiono na Rysunku 1. Po przyzwyczajeniu myszy do procedury testowej, wartości progów wycofania łapy w teście von Freya pozostają stabilne w czasie i nie są wpływane przez samą procedurę chirurgiczną per se, co zilustrowano w grupie zwierząt kontrolnych (Sham). Należy jednak zauważyć, że u myszy z grupy Sham zazwyczaj można zaobserwować przejściową allodynię pooperacyjną. W przypadku wystąpienia takiej allodynii, reakcja wycofania łapy powraca do poziomu bazowego po kilku dniach od operacji. U myszy z implantem (Cuff) allodynia ipsilateralna występuje już w pierwszych dniach po operacji i utrzymuje się przez ponad 2 miesiące (patrz 9 oraz Rysunek 1; F8,344=29.5, p<0.001). Allodynia wywołana obręczą pozostaje ipsilateralna u myszy C57BL/6J podczas pomiaru testem von Freya opisanym powyżej, jednak w innych warunkach można zaobserwować obecność allodynii również w łapie kontralateralnej8. Bezwzględne wartości bazowe u myszy C57BL/6J zazwyczaj mieszczą się w przedziale od 4 do 6 g, jednak protokół testowy może wpływać na te wartości.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne należą do klinicznych leków pierwszego rzutu w leczeniu bólu neuropatycznego. W tym modelu trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny nortryptylina (5 mg/kg, domięśniowo, dwa razy dziennie) łagodzi neuropatyczną allodynię po około 2 tygodniach leczenia, co zilustrowano na Rysunku 2 (F7,91=15,3, p<0,001; post-hoc: (CuffNor=Sham)>CuffSal przy p<0,001 w dniach 29 - 34). Przy tej dawce nie obserwuje się ostrego działania przeciwbólowego leku przeciwdepresyjnego16,17. Aby naśladować trwałą ulgę w bólu występującą u pacjentów przyjmujących takie leki, myszy można badać przed porannym podaniem leku, a nie po nim. Taka procedura pozwala na ocenę długotrwałego efektu wywołanego przez poprzednie dni leczenia. W tym przypadku obserwacja trwałej ulgi w neuropatycznej allodynii wymaga od 1 do 2 tygodni leczenia. Po przerwaniu leczenia nawrót objawów jest zwykle obserwowany w ciągu 3 do 4 dni18. Oprócz niektórych leków przeciwdepresyjnych, gabapentinoidy stanowią kolejną grupą leków pierwszego wyboru w leczeniu bólu neuropatycznego. Gabapentyna wykazuje ostre i przejściowe działanie przeciwbólowe w tym modelu16, lecz wykazuje również opóźnione i długotrwałe działanie antyallodyniczne podczas codziennego badania zwierzęcia przed podaniem leku (Rysunek 3; p<0,001). Działanie to jest szybsze niż w przypadku leków przeciwdepresyjnych.

Wykres przedstawiający ciśnienie w czasie po operacji, porównujący grupę cuff i sham, dla łap ipsilateralnych i kontralateralnych.
Rycina 1. Mechaniczne progi wycofania łapy w modelu cuff neuropatycznego bólu u myszy. Dorosłe samce myszy C57BL/6J poddano habituacji do procedury von Frey aż do uzyskania stabilnej linii bazowej (linia bazowa jest reprezentowana przez punkt 0 na wykresie). Badano obie łapy. Myszy z grupy Cuff wykazują ipsilateralną allodynię mechaniczną, co objawia się obniżeniem progów wycofania łapy (n=10 na grupę).

Wykres ciśnienia w funkcji czasu; efekty leczenia pooperacyjnego; analiza porównawcza Sal i Nor; Rys. 2.
Rysunek 2. Opóźnione działanie antyallodyniczne trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego. Dwa tygodnie po operacji myszy otrzymywały dożylnie dwa razy dziennie (rano i wieczorem) 0,9% NaCl lub 5 mg/kg hydrochloru nortryptyliny (n=5 lub 6 na grupę). Test von Frey przeprowadzano przed porannym podaniem leku. W tej procedurze obserwuje się opóźnione działanie antyallodyniczne nortryptyliny, które wymaga około 12 dni leczenia.

Wykres słupkowy porównujący ciśnienie przed i po leczeniu dla grup Sham i Cuff.
Rycina 3. Działanie antyallodyniczne gabapentinoidu. Trzy tygodnie po operacji myszy otrzymywały dożylnie leczenie dwa razy dziennie (rano i wieczorem), podając im 0.9% NaCl lub 10 mg/kg gabapentyny (n=5 na grupę). Test von Frey przeprowadzono przed porannym podaniem leku. Przy zastosowaniu tej procedury zaobserwowano opóźnione i trwałe działanie antyallodyniczne gabapentyny. Dane przedstawiono przed rozpoczęciem leczenia oraz w 6. dniu leczenia.

Dyskusja

Model "mankietu" został początkowo opracowany u szczurów w celu uzyskania znormalizowanego i powtarzalnego przewlekłego urazu zwężenia z implantacją wielu mankietów wokół nerwu kulszowego6. Następnie zmodyfikowano go tak, aby wszczepić pojedynczy mankiet7,8, mimo że niektóre grupy badawcze nadal stosują wielokrotne zakładanie mankietu19-22. Następnie przystosowano go do myszy9,23, co otworzyło możliwość wykorzystania zwierząt transgenicznych. Mankiet ma zwykle długość 2 mm, ale inne długości były również używane u szczurów22. Rurki polietylenowe zależą od gatunku: PE-20 u myszy9 i PE-6024,25 lub PE-907,8,26,27 u szczurów.

Mechaniczna allodynia jest mierzona za pomocą włosów von Freya. W tym teście bezwzględne wartości progów wycofania łapy mogą zależeć od powierzchni, na której zwierzę stoi28 lub od czasu zginania włókna3, ale czynniki te nie wpływają na wykrywanie allodynii neuropatycznej.

Model "mankietowy" jest interesujący dla badania mechanizmów bólu neuropatycznego. Wykorzystano go do badania zmian morfologicznych we włóknach mielinizowanych i niemielinizowanych6,29 oraz zmian funkcjonalnych w neuronach czuciowych, pierwotnych aferentach i neuronach rdzeniowych19,21,22,30-35. Pozwoliło to wykazać, że aktywacja glejowa i centralne przesunięcie w gradientzie anionów neuronalnych uczestniczą w zmianach aktywności i odpowiedzi rdzeniowych neuronów nocyceptywnych oraz w allodynii neuropatycznej24,36-38. W modelu tym badano również wpływ receptorów glutaminianu7,39-41, receptorów opioidowych16,42-45 oraz receptorów nikotynowych46 .

Innym zainteresowaniem modelu jest jego odpowiedź na obecne metody leczenia bólu neuropatycznego, tj. gabapentinoidy i leki przeciwdepresyjne. Podobnie jak w przypadku obserwacji klinicznych: gabapentinoidy wykazują zarówno ostre, krótkotrwałe działanie przeciwbólowe po dużej dawce, jak i opóźnione, trwałe działanie łagodzące, które obserwuje się po kilku dniach leczenia, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny nie mają ostrego działania przeciwbólowego w odpowiedniej dawce, ale wykazują opóźnione, trwałe działanie łagodzące, które wymaga 1 do 2 tygodni leczenia, a selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny fluoksetyna jest nieskuteczny16. Model jest zatem odpowiedni do badania mechanizmu molekularnego leżącego u podstaw tych terapii16-18,44,45,47, co może ujawnić nowe cele terapeutyczne do przetestowania u pacjentów48-51.

Wreszcie, model pozwala również na badanie przeciwlękowych konsekwencji bólu neuropatycznego. Klinicznie konsekwencje te dotykają około jednej trzeciej pacjentów z bólem neuropatycznym, ale są one mniej zbadane przedklinicznie niż sensoryczne aspekty bólu. W tym modelu występuje zależny od czasu rozwój fenotypów podobnych do lęku i depresji52 i w ten sposób można zająć się powiązanym mechanizmem.

Standaryzowane mankiety i procedury w tym mysim modelu bólu neuropatycznego skutkują niską zmiennością międzyosobniczą dla allodynii mechanicznej. Możliwość wykorzystania genetycznie zmodyfikowanych zwierząt17,18,44-47,52, długotrwała allodynia, odpowiedź na klinicznie stosowane leczenie oraz zależny od czasu rozwój objawów przeciwlękowych sprawiają, że model ten jest odpowiedni do badania różnych aspektów i konsekwencji bólu neuropatycznego i jego leczenia, które już przyniosły cenne informacje w tej dziedzinie badań.

Oświadczenia

Autorzy oświadczają, że nie mają konkurencyjnych interesów finansowych.

Podziękowania

Ta praca była wspierana przez Centre National de la Recherche Scientifique (kontrakt UPR3212), Uniwersytet w Strasburgu oraz przez NARSAD Young Investigator Grant od Brain & Behavior Research Foundation (dla I.Y.). Koszty publikacji są pokrywane przez sieć Neurex (Program Interreg IV Górny Ren).

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Rurka polietylenowa PE-20Aparat HarvardPY2-59-8323Rozłupany przed operacją
KetaminaCentravetIMA004
Ksylazyna HClSigmaX1251Świeżo przygotowany przed operacją
Ocry-gelSzczypce Centravet
FST11003-1252,5 mm prosty
zacisk BulldogFSTp130 18038-45
Płyta perforowanaCTTM
von Frey filamentyBiosebNC-12775

Bibliografia

  1. Colleoni, M., Sacerdote, P. Murine models of human neuropathic pain. Biochim. Biophys. Acta. 1802, 924-933 (2010).
  2. Jaggi, A. S., Jain, V., Singh, N. Animal models of neuropathic pain. Fundam. Clin. Pharmacol. 25, 1-28 (2011).
  3. Barrot, M. Tests and models of nociception and pain in rodents. Neuroscience. 211, 39-50 (2012).
  4. Bennett, G. J., Xie, Y. K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain. 33, 87-107 (1988).
  5. Austin, P. J., Wu, A., Moalem-Taylor, G. Chronic constriction of the sciatic nerve and pain hypersensitivity testing in rats. J. Vis. Exp. (61), (2012).
  6. Mosconi, T., Kruger, L. Fixed-diameter polyethylene cuffs applied to the rat sciatic nerve induce a painful neuropathy: ultrastructural morphometric analysis of axonal alterations. Pain. 64, 37-57 (1996).
  7. Fisher, K., Fundytus, M. E., Cahill, C. M., Coderre, T. J. Intrathecal administration of the mGluR compound, (S)-4CPG, attenuates hyperalgesia and allodynia associated with sciatic nerve constriction injury in rats. Pain. 77, (1998).
  8. Pitcher, G. M., Ritchie, J., Henry, J. L. Nerve constriction in the rat: model of neuropathic, surgical and central. 83, 37-46 (1999).
  9. Benbouzid, M., et al. Sciatic nerve cuffing in mice: a model of sustained neuropathic pain. Eur. J. Pain. 12, 591-599 (2008).
  10. Seltzer, Z., Dubner, R., Shir, Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain. 43, 205-218 (1990).
  11. Kim, S. H., Chung, J. M. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain. 50, 355-363 (1992).
  12. Vadakkan, K. I., Jia, Y. H., Zhuo, M. A behavioral model of neuropathic pain induced by ligation of the common peroneal nerve in mice. J. Pain. 6, 747-756 (2005).
  13. Decosterd, I., Woolf, C. J. Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain. Pain. 87, 149-158 (2000).
  14. Shields, S. D., Eckert, W. A., Basbaum, A. I. Spared nerve injury model of neuropathic pain in the mouse: a behavioral and anatomic. 4, 465-470 (2003).
  15. Richner, M., Bjerrum, O. J., Nykjaer, A., Vaegter, C. B. The spared nerve injury (SNI) model of induced mechanical allodynia in mice. J. Vis. Exp. (54), (2011).
  16. Benbouzid, M., et al. Chronic, but not acute, tricyclic antidepressant treatment alleviates neuropathic allodynia after sciatic nerve cuffing in mice. Eur. J. Pain. 12, 1008-1017 (2008).
  17. Yalcin, I., et al. Β2-adrenoceptors are essential for desipramine, venlafaxine or reboxetine action in neuropathic pain. Neurobiol. Dis. 33, 386-394 (2009).
  18. Yalcin, I., et al. Β2-adrenoceptors are critical for antidepressant treatment of neuropathic pain. Ann. Neurol. 65, 218-225 (2009).
  19. Balasubramanyan, S., Stemkowski, P. L., Stebbing, M. J., Smith, P. A. Sciatic chronic constriction injury produces cell-type-specific changes in the electrophysiological properties of rat substantia gelatinosa neurons. J. Neurophysiol. 96, 579-590 (2006).
  20. Ikeda, T., et al. Effects of intrathecal administration of newer antidepressants on mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain. Neurosci. Res. 63, 42-46 (2009).
  21. Thakor, D. K., et al. Increased peripheral nerve excitability and local NaV1.8 mRNA up-regulation in painful neuropathy. Mol. Pain. 5, 14(2009).
  22. Zhu, Y. F., Wu, Q., Henry, J. L. Changes in functional properties of A-type but not C-type sensory neurons in vivo in a rat model of peripheral neuropathy. J. Pain Res. 5, 175-192 (2012).
  23. Cheng, H. Y., et al. DREAM is a critical transcriptional repressor for pain modulation. Cell. 108, 31-43 (2002).
  24. Zhang, J., De Koninck, Y. Spatial and temporal relationship between monocyte chemoattractant protein-1 expression and spinal glial activation following peripheral nerve injury. J. Neurochem. 97, 772-783 (2006).
  25. Beggs, S., Liu, X. J., Kwan, C., Salter, M. W. Peripheral nerve injury and TRPV1-expressing primary afferent C-fibers cause opening of the blood-brain. Mol. Pain. 6, 74(2010).
  26. Vachon, P., Massé, R., Gibbs, B. F. Substance P and neurotensin are up-regulated in the lumbar spinal cord of animals with neuropathic. 68, 86-92 (2004).
  27. Aouad, M., Petit-Demoulière, N., Goumon, Y., Poisbeau, P. Etifoxine stimulates allopregnanolone synthesis in the spinal cord to produce analgesia in experimental mononeuropathy. Eur. J. Pain. 18, 258-268 (2014).
  28. Pitcher, G. M., Ritchie, J., Henry, J. L. Paw withdrawal threshold in the von Frey hair test is influenced by the surface on which the rat stands. J. Neuroci. Methods. 87, 185-193 (1999).
  29. Beaudry, F., Girard, C., Vachon, P. Early dexamethasone treatment after implantation of a sciatic-nerve cuff decreases the concentration of substance P in the lumbar spinal cord of rats with neuropathic. Can. J. Vet. Res. 71, 90-97 (2007).
  30. Pitcher, G. M., Henry, J. L. Cellular mechanisms of hyperalgesia and spontaneous pain in a spinalized rat model of peripheral neuropathy: changes in myelinated afferent inputs implicated. Eur. J. Neurosci. 12, 2006-2020 (2000).
  31. Pitcher, G. M., Henry, J. L. Nociceptive response to innocuous mechanical stimulation is mediated via myelinated afferents and NK-1 receptor activation in a rat model of neuropathic pain. Exp. Neurol. 186, 173-197 (2004).
  32. Pitcher, G. M., Henry, J. L. Governing role of primary afferent drive in increased excitation of spinal nociceptive neurons in a model of sciatic neuropathy. Exp. Neurol. 214, 219-228 (2008).
  33. Lu, V. S., et al. Brain-derived neurotrophic factor drives the changes in excitatory synaptic transmission in the rat superficial dorsal horn that follow sciatic nerve injury. J. Physiol. 587, 1013-1032 (2009).
  34. Ruangsri, S., Lin, A., Mulpuri, Y., Lee, K., Spigelman, I., Nishimura, I. Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (NaV1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J. Biol. Chem. 286, 39836-39847 (2011).
  35. Zhu, Y. F., Henry, J. L. Excitability of AΒ sensory neurons is altered in an animal model of peripheral neuropathy. BMC Neurosci. 13, 15(2012).
  36. Coull, J. A., et al. Trans-synaptic shift in anion gradient in spinal lamina I neurons as a mechanism of neuropathic pain. Nature. 424, 938-942 (2003).
  37. Coull, J. A., et al. BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain. Nature. 438, 1017-1021 (2005).
  38. Keller, A. F., Beggs, S., Salter, M. W., De Koninck, Y. Transformation of the output of spinal lamina I neurons after nerve injury and microglia stimulation underlying neuropathic. 3, 27(2007).
  39. Fundytus, M. E., Fisher, K., Dray, A., Henry, J. L., Coderre, T. J. In vivo antinociceptive activity of anti-rat mGluR1 and mGluR5 antibodies in rats. Neuroreport. 9, 731-735 (1998).
  40. Fundytus, M. E., et al. Knockdown of spinal metabotropic glutamate receptor 1 (mGluR(1)) alleviates pain and restores opioid efficacy after nerve injury in rats. Br. J. Pharmacol. 132 (1), 354-367 (2001).
  41. Coderre, T. J., Kumar, N., Lefebvre, C. D., Yu, J. S. Evidence that gabapentin reduces neuropathic pain by inhibiting the spinal release of glutamate. J. Neurochem. 94, 1131-1139 (2005).
  42. Kabli, N., Cahill, C. M. Anti-allodynic effects of peripheral delta opioid receptors in neuropathic pain. Pain. 127, 84-93 (2007).
  43. Holdridge, S. V., Cahill, C. M. Spinal administration of a delta opioid receptor agonist attenuates hyperalgesia and allodynia in a rat model of neuropathic pain. Eur. J. Pain. 11, 685-693 (2007).
  44. Benbouzid, M., et al. Δ-opioid receptors are critical for tricyclic antidepressant treatment of neuropathic allodynia. Biol. Psychiatry. 63, 633-636 (2008).
  45. Bohren, Y., et al. µ-opioid receptors are not necessary for nortriptyline treatment of neuropathic allodynia. Eur. J. Pain. 14, 700-704 (2010).
  46. Yalcin, I., et al. Nociceptive thresholds are controlled through spinal Β2-subunit-containing nicotinic acetylcholine receptors. Pain. 152, 2131-2137 (2011).
  47. Bohren, Y., et al. Antidepressants suppress neuropathic pain by a peripheral Β2-adrenoceptor mediated anti-TNFα mechanism. Neurobiol. Dis. 60, 39-50 (2013).
  48. Choucair-Jaafar, N., Yalcin, I., Rodeau, J. L., Waltisperger, E., Freund-Mercier, M. J., Barrot, M. Β2-adrenoceptor agonists alleviate neuropathic allodynia in mice after chronic treatment. Br. J. Pharmacol. 158, 1683-1694 (2009).
  49. Yalcin, I., et al. Chronic treatment with agonists of Β2-adrenergic receptors in neuropathic pain. Exp. Neurol. 221, 115-121 (2010).
  50. Cok, O. Y., Eker, H. E., Yalcin, I., Barrot, M., Aribogan, A. Is there a place for Β-mimetics in clinical management of neuropathic pain? Salbutamol therapy in six cases. Anesthesiology. 112, 1276-1279 (2010).
  51. Choucair-Jaafar, N., et al. Cardiovascular effects of chronic treatment with a Β2-adrenoceptor agonist relieving neuropathic pain in mice. Neuropharmacology. 61, 51-60 (2011).
  52. Yalcin, I., et al. A time-dependent history of mood disorders in a murine model of neuropathic pain. Biol. Psychiatry. 70, 946-953 (2011).

Przedruki i uprawnienia

Przeglądaj więcej artykułów

Model bólu neuropatycznegoallodynia mechanicznatest Von Freyucisk nerwu obwodowegoprocedura chirurgiczna u myszyimplantacja mankietu polietylenowegopróg wycofania łapyleczenie nortryptylinąwrażliwość na gabapentinoidy
Model kajdanki nerwu kulszowego bólu neuropatycznego u myszy
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.