Dynamiczne cyfrowe biomarkery funkcji motorycznych i poznawczych w chorobie Parkinsona

Podsumowanie

Ten protokół oferuje digitalizację części tradycyjnych zadań klinicznych, powszechnie używanych do pomiaru funkcji poznawczych i kontroli motorycznej w chorobie Parkinsona. Zadania kliniczne są digitalizowane, a rytmy biofizyczne są rejestrowane na różnych poziomach funkcjonalnych układu nerwowego, od dobrowolnego, spontanicznego, automatycznego do autonomicznego.

Streszczenie

Ponieważ choroba Parkinsona (PD) jest zaburzeniem heterogennym, spersonalizowana medycyna jest naprawdę potrzebna do optymalizacji opieki. W swojej obecnej formie standardowe wyniki z papierowych i ołówkowych miar objawów tradycyjnie stosowanych do śledzenia postępu choroby są zbyt zgrubne (dyskretne), aby uchwycić ziarnistość rozważanych zjawisk klinicznych w obliczu ogromnej różnorodności objawów. Z tego powodu czujniki, urządzenia do noszenia i urządzenia mobilne są coraz częściej włączane do badań nad chorobą Parkinsona i rutynowej opieki. Te cyfrowe miary, choć bardziej precyzyjne, dają dane, które są mniej ustandaryzowane i łatwiejsze do interpretacji niż tradycyjne miary, w związku z czym te dwa typy danych pozostają w dużej mierze odizolowane. Obie te kwestie stanowią barierę dla szerokiego zastosowania klinicznego najbardziej precyzyjnych narzędzi oceny w tej dziedzinie. Ten protokół rozwiązuje oba problemy. Wykorzystując tradycyjne zadania do pomiaru funkcji poznawczych i kontroli motorycznej, testujemy uczestnika, jednocześnie dyskretnie rejestrując sygnały biofizyczne za pomocą urządzeń do noszenia. Następnie integrujemy wyniki z tradycyjnych metod papieru i ołówka z danymi cyfrowymi, które stale rejestrujemy. Oferujemy nowy, ustandaryzowany typ danych i ujednoliconą platformę statystyczną, która umożliwia dynamiczne śledzenie zmian w sygnaturach stochastycznych danej osoby w różnych warunkach, które badają różne poziomy funkcjonalnej kontroli neuromotorycznej, od dobrowolnej do autonomicznej. Protokół i ustandaryzowane ramy statystyczne oferują dynamiczne cyfrowe biomarkery funkcji fizycznych i poznawczych w chorobie Parkinsona, które odpowiadają zwalidowanym skalom klinicznym, jednocześnie znacznie poprawiając ich precyzję.

Wprowadzenie

Medycyna precyzyjna (PM) (Rysunek 1) stała się potężną platformą do opracowywania spersonalizowanych terapii ukierunkowanych. W dziedzinie badań nad rakiem model ten odniósł duży sukces, a jego założenia z pewnością zrewolucjonizują dziedzinę medycyny w najbliższej przyszłości¹. PM łączy w sobie wiele warstw wiedzy, począwszy od samoopisów pacjentów, a skończywszy na genomice. Integracja informacji ze wszystkich tych warstw skutkuje spersonalizowaną oceną, która umożliwia interpretację danych i bardziej precyzyjne zalecenia dotyczące leczenia, mające na celu uwzględnienie wszystkich aspektów życia danej osoby.

Istnieje kilka wyzwań związanych z próbą dostosowania platformy PM do neuropsychiatrycznych i neurologicznych zaburzeń układu nerwowego^2,3, a te wyzwania zostały ostatnio wyrażone⁴. Wśród nich są rozbieżności w pozyskiwanych danych, a mianowicie dyskretne wyniki z klinicznych metod ołówka i papieru opartych na obserwacji oraz ciągłe dane biofizyczne fizycznie pozyskiwane z wyników układu nerwowego (np. przy użyciu bioczujników). Dane z wyników klinicznych zwykle zakładają uniwersalny model statyczny, który wymusza pojedynczą (teoretyczną) funkcję rozkładu prawdopodobieństwa (PDF). To założenie a priori jest narzucane danym bez odpowiedniej walidacji empirycznej, ponieważ dane normatywne nie zostały pozyskane i scharakteryzowane w pierwszej kolejności. W związku z tym nie ma właściwych kryteriów opartych na wskaźnikach podobieństwa opisujących neurotypowe stany dojrzewania ludzkiego układu nerwowego, w miarę starzenia się zdrowej osoby i przestrzeni prawdopodobieństwa używanych do rzucania tych zmian parametrów zmieniają się w pewnym tempie. Bez danych normatywnych i odpowiednich wskaźników podobieństwa nie jest możliwe zmierzenie odchyleń od typowych stanów, ponieważ dynamicznie zmieniają się one w ciągu życia danej osoby. Nie da się też przewidzieć sensorycznych konsekwencji nadchodzących zmian.

Rysunek 1: Platforma medycyny precyzyjnej: Wypełnienie luki między zachowaniami a genomiką w celu umożliwienia rozwoju ukierunkowanego leczenia w medycynie spersonalizowanej przekładającego się na zaburzenia neurologiczne i neuropsychiatryczne układu nerwowego. Platforma medycyny precyzyjnej do opracowywania spersonalizowanych terapii celowanych może być przełożona na diagnozowanie i leczenie zaburzeń neurologicznych i neuropsychiatrycznych układu nerwowego. Jednak w sieci wiedzy warstwa analiz behawioralnych wymaga zmiany paradygmatu, aby zintegrować nowe pojawiające się wyniki cyfrowe z danych biofizycznych z bardziej tradycyjnymi kryteriami klinicznymi. Wyzwaniem, przed którym stoimy, jest zapewnienie statystycznie wiarygodnych metod i nowych intuicyjnych narzędzi wizualizacyjnych do takiej integracji, przy jednoczesnym zachęcaniu do korzystania z cyfrowych pomiarów wyników przez lekarzy, pacjentów i opiekunów. Ten rysunek został zmodyfikowany na podstawie Hawgood et ^al.1 za zgodą American Association for the Advancement of Science. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Obecne podejście "wielkiego uśredniania" wygładza jako szum stochastyczne fluktuacje danych danej osoby, tj. zmienność sygnału, która objawia się wraz z naturalnym wiekiem osoby, postępem choroby oraz gdy układ nerwowy osoby otrzymuje i reaguje na leczenie. Brak danych normatywnych (tj. oceniających duże przekroje poprzeczne i podłużne części zdrowej populacji) uniemożliwia nam zrozumienie neurotypowej dynamiki zdrowego starzenia się. W związku z tym wyzwaniem staje się wiedza, jak bardziej ogólnie przewidywać konsekwencje danej patologii, gdy ta patologia zaczyna się systemowo manifestować w jednostce. Podejścia predykcyjne mają kluczowe znaczenie dla projektowania terapii regeneracyjnych i/lub terapii neuroprotekcyjnych, które spowalniają proces zwyrodnieniowy. Choroba Parkinsona jest dobrym przykładem patologii, w których objawy zaburzenia są poprzedzone wieloma innymi mierzalnymi objawami. Dziś wiemy, że widoczne zaburzenia motoryczne były poprzedzone mniej widocznymi problemami sensorycznymi, takimi jak zmniejszona funkcja węchu^5,6, zmiany we wzorcach mowy, szybkie ruchy gałek ocznych (REM) sen⁷ i inne objawy niemotoryczne związane z funkcjonowaniem jelitowego układu nerwowego⁸. Zanim zaburzenie się zamanifestuje, w systemie występuje już wysokie zubożenie dopaminergiczne; Jednak objawy niemotoryczne mogły zapowiadać niektóre z widocznych zaburzeń motorycznych, na podstawie których zaburzenie jest obecnie przede wszystkim oceniane.

Istnieje potrzeba zmiany obecnych modeli analitycznych i rozważenia znaczenia prawidłowego charakteryzowania danych empirycznych na wszystkich poziomach układu nerwowego, dzięki czemu manifestują się ruchy biorytmiczne i mogą być dynamicznie wykorzystywane w formie szeregów czasowych rejestrowanych z wieloma czujnikami. Dane o ruchu w bardziej ogólnym znaczeniu nie powinny ograniczać się do ruchów i zaburzeń, które one emitują. Dane cyfrowe ze wszystkich biorytmów układu nerwowego (w tym przebiegów nieruchomych) oferują potencjał prognostyczny, którego możemy potrzebować, aby zapobiec lub spowolnić szybką neurodegenerację. Jednak w miarę poszerzania naszego repertuaru typów danych powinniśmy unikać nieodłącznego założenia o parametrycznych modelach liniowych do wnioskowania i interpretacji statystycznej, które są obecnie używane do analizy takich danych. Kluczowe znaczenie będzie miała ocena adekwatności takich modeli liniowych dla typów wysoce nieliniowych problemów, które badamy w patologiach układu nerwowego podlegających przesunięciom stochastycznym i zmianom dynamicznym. Zastrzeżenia w obecnych pętlach potoku analizy założeń są obecne w obu wykorzystywanych typach danych: tych z dyskretnych wyników klinicznych i tych z ciągłych cyfrowych przebiegów biofizycznych. Chociaż pozostają one rozłączne, ważne będzie zaprojektowanie nowych ram, które umożliwią właściwą integrację obu rodzajów danych w sposób, który dostosuje wyniki cyfrowe do kryteriów klinicznych, aby ułatwić korzystanie z nowych technologii cyfrowych przez pacjentów, opiekunów i klinicystów.

Aby przezwyciężyć niektóre z tych wyzwań, niedawno dostosowaliśmy platformę PM w Rysunek 1, aby zapewnić precyzyjne fenotypowanie dla schorzeń neurologicznych i neuropsychiatrycznych³. W tym celu zaprojektowaliśmy nowy sposób gromadzenia, analizowania i interpretowania danych behawioralnych w połączeniu z tradycyjnymi testami punktacji klinicznej, które ustalają złożone relacje między zjawiskami poznawczymi i motorycznymi. Dokładniej rzecz ujmując, zdigitalizowaliśmy metody ołówka i papieru. Same dane z takich metod są zbyt zgrubne, aby uchwycić ważne informacje, które umkną gołym okiem. Jednak ich wykorzystanie w połączeniu z danymi cyfrowymi z czujników biofizycznych otwiera nową drogę do połączenia nowo pojawiających się technologii cyfrowych z kryteriami klinicznymi, które mogą zachęcić klinicystów do ich przyjęcia w najbliższej przyszłości.

Tutaj wprowadzamy wykorzystanie danych cyfrowych w kontekście ocen klinicznych. Mianowicie, gdy osoba wykonuje zadanie kliniczne, np. rysując zegar w teście Montreal Cognitive Assessment (MoCA), biorytmy wytwarzane przez układy nerwowe są współrejestrowane w różnych warstwach funkcjonalnych. Należą do nich elektroencefalografia (EEG), elektrokardiografia (EKG lub EKG), wzorce głosowe i kinematyka ciała oraz dane kinematyczne z ręcznego pióra, którego dana osoba używa do rysowania zegara na cyfrowym tablecie. Zbieramy również dane wideo z twarzy podczas rysowania, aby przeprowadzić analizy sentymentu predykcyjne stanów emocjonalnych. Dane te są następnie analizowane przez optykę nowej platformy statystycznej do zindywidualizowanej analizy behawioralnej (SPIBA) i interpretowane zgodnie z kryteriami klinicznymi leżącymi u podstaw takich testów. Mówiąc dokładniej, wyniki dyskretne są wykorzystywane do mediany rankingu kohorty pacjentów i w ten sposób stratyfikacji grupy w oparciu o te kryteria kliniczne. Następnie możemy badać ciągłe dane biofizyczne zidentyfikowanych w ten sposób grup, w poszukiwaniu cyfrowo sterowanych kryteriów stochastycznych, które zasadniczo oddzielają jedną podgrupę pacjentów od drugiej, w więcej niż jednym wymiarze parametrycznym. Co więcej, badając ciągłe dane biofizyczne same w sobie, zgodnie z nieodłącznymi fluktuacjami każdej osoby w kohorcie i zaślepionymi kryteriami klinicznymi, możemy szukać samoistnie pojawiających się klastrów w kohorcie i porównać stopień, w jakim takie klastry mapują się z tymi, które ujawniły podtypy oparte na kryteriach klinicznych.

To podejście oferuje nowy sposób identyfikacji parametrów w bogactwie biofizycznych danych cyfrowych, które najskuteczniej wychwytują różnice między podtypami i sprawiają, że różnice te są potencjalnie dobrymi kandydatami do stratyfikacji pacjentów z chorobą Parkinsona (PWP) w ślepej linii, tj. w losowym losowaniu z ogólnej populacji. Znaczenie tej metody jest dwojakie. Możemy naprawdę spersonalizować leczenie, jednocześnie odpowiednio integrując różne typy danych z biosensorów i kryteriów klinicznych; tj. ciągłe cyfrowe dane biofizyczne w postaci szeregów czasowych oraz dyskretne wyniki kliniczne z tradycyjnych testów.

Chociaż jest to ogólne podejście, mające zastosowanie do wszystkich zaburzeń układu nerwowego, ujmujemy pracę w kontekście PWP i oferujemy nowe sposoby wnioskowania statystycznego na temat ciągłych danych cyfrowych rejestrowanych podczas wykonywania takich testów klinicznych, biorąc pod uwagę dyskretny system punktacji klinicznej. W związku z tym prace umożliwiają kliniczną interpretację wyników cyfrowych, które można wykorzystać w warunkach klinicznych. Na koniec przedstawiamy zalecenia, aby rozpocząć projektowanie nowych sposobów wizualizacji takich indywidualnych wyników, aby osadzić je w nowych aplikacjach w celu ułatwienia użytkowania w warunkach domowych i klinicznych zarówno przez pacjentów, opiekunów, jak i personel kliniczny.

Protokół

Wszystkie opisane tutaj metody zostały zatwierdzone przez Rutgers University Institutional Review Board.

1. Uczestnicy i konfiguracja systemu akwizycji

1. Uzyskaj świadomą zgodę uczestników.
   UWAGA: Uczestnicy powinni mieć zdiagnozowane zaburzenie Parkinsona lub nie powinni mieć zdiagnozowanego żadnego zaburzenia neurologicznego, aby służyć jako zdrowi uczestnicy kontrolni. Zdrowi uczestnicy powinni być dopasowani pod względem płci i wieku do pacjentów. Wszyscy uczestnicy powinni mieć mobilność, aby chodzić bez przerwy przez 5 minut.
2. Zmierz wymiar ciała uczestnika (wzrost ciała, długość stopy, rozpiętość ramion, wysokość kostek, wysokość bioder, szerokość bioder, wysokość kolan, szerokość ramion, wysokość ramion; Rysunek 2A) aby później stworzyć swojego awatara ciała w systemie przechwytywania ruchu.
   UWAGA: Informacje te są wykorzystywane w systemie przechwytywania ruchu do dokładnego rejestrowania danych o położeniu ciała uczestnika.
3. Skonfiguruj system przechwytywania ruchu, w tym 17 bezprzewodowych czujników śledzenia ruchu i oprogramowanie do śledzenia ruchu.
   1. Umieść czujniki na następujących częściach ciała: głowa, mostek, miednica, prawe ramię, prawe ramię, prawe dolne ramię, prawa dolna ręka, lewe ramię, lewe górne ramię, lewe dolne ramię, lewe dolne ramię, lewa dolna ręka, prawa górna noga, prawa dolna noga, prawa dolna noga, prawa stopa, lewa górna noga, lewa dolna noga, lewa stopa (Rysunek 2B). Zabezpiecz te czujniki opaskami na paski, aby umożliwić dyskretny ruch.
   2. Gdy wszystkie czujniki zostaną umieszczone w odpowiednich miejscach, skalibruj pozycję uczestnika, aby stworzyć jego/jej awatara.
      UWAGA: Szczegółowe informacje na temat metody kalibracji można znaleźć w Roetenberg et al.⁹.
4. Skonfiguruj urządzenie EEG i oprogramowanie do rejestracji EEG.
   1. Umieść 31 czujników w poprzek skóry głowy i urządzenie rejestrujące z tyłu głowy uczestnika. Umieść czujniki kanałów w następujących lokalizacjach: P7, P4, Cz, Pz, P3, P8, O1, O2, T8, F8, C4, F4, Fp2, Fz, C3, F3, Fp1, T7, F7, PO4, FC6, FC2, AF4, CP6, CP2, CP1, CP5, FC1, FC5, AF3, PO3 (Rysunek 2C).
   2. Podłącz czujnik pozostałego kanału (Oz) do złącza, aby zmierzyć sygnał serca, umieszczając podłączony czujnik na lewym brzuchu uczestnika (Rysunek 2C).
   3. Zamocuj dwa czujniki kanału referencyjnego za lewym uchem uczestnika, a następnie wprowadź żel elektrodowy do czujników na czepku EEG za pomocą strzykawki (Rysunek 2C).
   4. Po zakończeniu rozpocznij przesyłanie strumieniowe czynności elektrycznych w oprogramowaniu do nagrywania przez kilka minut, aż się ustabilizuje.
      UWAGA: Rysunek 2D przedstawia ślady próbek z sygnałów EEG wykorzystanych z ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i autonomicznego układu nerwowego (ANS).
5. Skonfiguruj mikrofon, aby przechwycić głos uczestnika. Umieść mikrofon przed uczestnikiem i podłącz go do komputera, na którym będzie działać warstwa strumienia laboratoryjnego (LSL) (patrz LSL poniżej) (Rysunek 2E).

Ilustracja 2: konfiguracja w celu digitalizacji tradycyjnych testów klinicznych przy jednoczesnej integracji wielu przebiegów z dyskretnych bezprzewodowych bioczujników ubieralnych. (A) Konfiguracja do zadań rysunkowych: rzeczywisty pacjent noszący dyskretne czujniki do noszenia i awatar renderowany w czasie rzeczywistym na podstawie zbieranej kinematyki. (B) Lokalizacje czujników w zestawie małych i lekkich czujników śledzenia ruchu (60 Hz), z których dane o ruchu są rejestrowane synchronicznie w całym ciele. (C) Mapa EEG i lokalizacja referencyjna. (D) Próbka przebiegów EEG z 31 odprowadzeń i sygnał serca wyekstrahowany z odprowadzenia Oz. (E) Próbka przebiegu fali z głosu uczestnika podczas zadania liczenia. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

6. Skonfiguruj system LSL, aby synchronizować strumienie sygnałów EEG, ruchu i audio, a także znaczniki czasu kliknięcia myszą (Rysunek 3A).
   1. Otwórz aplikację Lab Recorder.
   2. Otwórz LSL Apps for Mouse i wbudowaną w nas aplikację synchronizacyjną Xsens i połącz je z aplikacją Lab Recorder, zaznaczając pola Przyciski myszy i Kinematyka śledzenia w sekcji Nagrywaj ze strumieni.
      UWAGA: Aplikacja Mouse będzie używana do oznaczania zdarzeń znacznikiem czasu podczas eksperymentu.
   3. Połącz strumienie EEG, ruchu i audio z aplikacją Lab Recorder, zaznaczając pola AudioCaptureWin, LSL-EEG, Pozycja w sekcji Nagrywaj ze strumieni.
      UWAGA: System LSL umożliwia ujednolicone gromadzenie szeregów czasowych pomiarów w eksperymentach badawczych, które obsługują synchronizację czasu, wraz z siecią i dostępem w czasie rzeczywistym oraz scentralizowanym gromadzeniem, przeglądaniem i rejestrowaniem danych na dysku. W kontekście tego protokołu system LSL synchronicznie przesyła strumienie z OUN, obwodowego układu nerwowego (PNS) i ANS, ponieważ osoba w naturalny sposób wykonuje tradycyjne zadania kliniczne.
7. Skonfiguruj rejestrowanie ruchu pióra, w tym tabletu piórkowego i oprogramowania do analizy ruchu (Rysunek 3B).
   1. Umieść tablet do rysowania i pióro cyfrowe przed uczestnikiem.
   2. Podłącz tablet do komputera, z którego będzie nagrywało oprogramowanie do analizy ruchu.
   3. Umieść białą papier na tablecie i zabezpiecz ją taśmą.
      UWAGA: Przygotuj wcześniej kartki, aby pokazać ramkę wskazującą miejsce, w którym uczestnik będzie rysował.
8. Rozpocznij nagrywanie.
   1. Naciśnij przycisk nagrywania w LSL, oprogramowaniu do przechwytywania ruchu i oprogramowaniu do nagrywania EEG.
   2. Na początku i na końcu każdego zadania oznacz czas za pomocą kliknięć myszą, naciskając przycisk znacznika czasu w oprogramowaniu do przechwytywania ruchu.
      UWAGA: W ten sposób znaczniki czasu zostaną zapisane zarówno w danych strumienia LSL, jak i w danych przechwytywania ruchu. Zapewni to istnienie kopii zapasowej znacznika czasu na wypadek, gdyby jedna z funkcji znacznika czasu nie wystąpiła podczas nagrywania.

Ilustracja 3: digitalizacja i synchronizacja sygnału za pośrednictwem systemu Lab Stream Layer (LSL) wspólnej jednostki centralnej. (A) System LSL synchronicznie umożliwia jednoczesną rejestrację ruchu (PNS), EEG (CNS), EKG (ANS), głosu i znakowania czasu za pomocą kliknięć myszką. (B) Zdigitalizowana kinematyka (położenie) końcówki pióra rejestrująca tablet i pióro podczas zadań rysunkowych ze standaryzowanych testów poznawczych. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

2. Procedura eksperymentalna

1. Wykonaj zadanie 1 — Kopia rysunku zespolonego Bensona (natychmiastowa)¹⁰ (1 min).
   1. Poinstruuj uczestnika, aby skopiował rysunek Bensona na papierze i zapamiętał projekt, ponieważ uczestnik zostanie poproszony o ponowne narysowanie go z pamięci później.
      UWAGA: Ten test ma na celu ocenę funkcji wzrokowo-konstrukcyjnej i pamięci wzrokowej uczestnika (Rysunek 4A).
2. Wykonaj zadania 2 i 3 — Test tworzenia szlaków, część A (3 min).
   1. Poinstruuj uczestnika, aby narysował linię między okręgami, które są ponumerowane w porządku rosnącym.
      UWAGA: W tej sekcji znajdują się dwa zadania, z których pierwsze (zadanie 2) polega na wykonaniu przykładowego testu (składającego się z 8 liczb), a następne (zadanie 3) polega na wykonaniu właściwego testu (składającego się z 25 liczb). Ten test był częścią Army Individual Test Battery¹¹ i ocenia szybkość przetwarzania oraz funkcje wykonawcze i zależy od umiejętności wzrokowo-motorycznych i skanowania percepcyjnego (Rysunek 4B).
3. Wykonaj zadania 4 i 5 — Test tworzenia szlaków, część B (5 min).
   1. Poinstruuj uczestnika, aby narysował linię między okręgami, które zawierają cyfry lub litery, w porządku rosnącym, na przemian z cyframi i literami. Na przykład sekwencja będzie następująca: od A do 1; od 1 do B; B do 2; 2 do C.
      UWAGA: W tej sekcji znajdują się dwa zadania, z których pierwsze (zadanie 4) polega na wykonaniu przykładowego testu (składającego się z 4 cyfr i 4 liter), a następne (zadanie 5) polega na wykonaniu właściwego testu (składającego się z 13 cyfr i 12 liter). Trail Making Test Part B jest podobny do Trail Making Test Part A, ale wymaga większej elastyczności poznawczej, ponieważ uczestnik przechodzi z zestawów cyfr na litery. (Rysunek 4B).
4. Wykonaj zadanie 6 — Rysowanie zegara (1 min).
   1. Poinstruuj uczestnika, aby narysował zegar analogowy z liczbami od 1 do 12 i ustawił czas na 10 po 11.
      UWAGA: Ten test jest częścią MoCA¹² i ocenia umiejętności wzrokowo-konstrukcyjne uczestnika. (Rysunek 4C).
5. Wykonaj zadanie 7 — Kopia rysunku zespolonego Bensona (opóźniona)¹⁰ (1 min).
   1. Poinstruuj uczestnika, aby narysował z pamięci zespoloną figurę Bensona na czystej kartce papieru.
      UWAGA: Ten test ocenia funkcję pamięci wzrokowo-konstrukcyjnej i wzrokowej uczestnika. (Rysunek 4A).
6. Wykonaj zadania 8 i 9 — Test rozpiętości liczb (do przodu i do tyłu)¹³ (10 min).
   1. Poinstruuj uczestnika, aby powtórzył liczby, które eksperymentator odczytuje na głos.
   2. W przypadku zadania 8 (do przodu) poinstruuj uczestnika, aby powtórzył liczby w tej samej kolejności, a w przypadku zadania 9 (do tyłu), aby powtórzył je w odwrotnej kolejności. W przypadku obu testów istnieją dwie próby na długość sekwencji w zakresie od 3 do 9 cyfr dla testu do przodu i od 2 do 8 cyfr dla testu wstecznego. Kontynuuj testowanie, dopóki dwa ciągi liczbowe o tej samej długości nie zostaną rozwiązane.
      UWAGA: Oba testy mierzą zdolność do krótkiego przechowywania informacji, ale test wsteczny (zadanie 9) mierzy również zdolność do manipulowania liczbami i odwrócenia sekwencji. W związku z tym, w kontekście niniejszego protokołu, zadanie to mierzy pamięć i komponent poznawczy w odniesieniu do wyjścia biorytmów głosu.

Rysunek 4: W kierunku klinicznie poinformowanych cyfrowych biomarkerów i kart punktacji: Digitalizacja tradycyjnych testów klinicznych w celu umożliwienia integracji kryteriów klinicznych i cyfrowych danych biofizycznych. Przykładowe ślady ze standaryzowanych testów poznawczych. (A) Figura zespolona Bensona dostarczona uczestnikowi do odtworzenia natychmiast (w środku) lub po 10-minutowym opóźnieniu z pamięci (po prawej). (B) Zadanie Szlak A polegające na połączeniu liczb linią w porządku rosnącym (na górze) oraz zadanie Szlaku B polegające na naprzemiennym przełączaniu liter i cyfr (na dole). (C) Narysowanie zegara z instrukcją aby ustawić czas na 10 po 11. W przypadku wszystkich śladów próbki szare linie reprezentują trajektorię podnoszenia pióra podczas zadania rysowania, a niebieskie linie reprezentują rzeczywiste rysunki pióra. Na potrzeby analizy badamy oba typy trajektorii. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

7. Wykonaj zadania 10, 11 i 12 — Wskazywanie (10 min).
   1. Ustaw cel przed uczestnikiem, aby wskazać go i dotknąć.
   2. W przypadku zadania 10 (kontrola) poinstruuj uczestnika, aby wskazał na cel 40 razy we własnym tempie za pomocą dominującej ręki.
   3. W przypadku zadania 11 (metronom) poinstruuj uczestnika, aby wskazał na cel 40 razy we własnym tempie, ustawiając rytm metronomu na 35 uderzeń na minutę w tle, ale nie instruuj niczego na temat rytmu metronomu.
   4. W przypadku zadania 12 (wskazywanie w tempie) poinstruuj uczestnika, aby wskazał cel 40 razy w tempie zgodnym z rytmem metronomu ustawionym na 35 uderzeń na minutę.
      UWAGA: Zadanie wskazywania pozwala na rozdzielenie ruchu uczestnika poprzez celowe (ruch do przodu, od momentu spoczynku ręki do momentu dotarcia ręki do celu) i spontaniczne (ruch do tyłu, od momentu dotknięcia dłoni do celu do momentu, gdy ręka wraca do pozycji spoczynkowej) segmenty, analizując w ten sposób sygnały biofizyczne, gdy uczestnik sprawuje dobrowolną kontrolę (ruch celowy), oraz gdy uczestnik wywiera niewielką kontrolę (ruch spontaniczny) (Rysunek 5A). Wprowadzając uderzenia metronomu i wymagając od uczestnika tempa wskazywania na rytm metronomu, można porównać sygnały biofizyczne, gdy uczestnik porusza się w sposób we własnym tempie i gdy uczestnik aktywnie kontroluje tempo ruchu do zewnętrznego uderzenia.
8. Wykonaj zadania 13, 14 i 15 — Chodzenie (25 min).
   1. Poinstruuj uczestnika, aby chodził naturalnie przez 5 minut w trzech różnych warunkach.
   2. W przypadku zadania 13 (kontrola) poinstruuj uczestnika, aby naturalnie chodził po pokoju.
   3. W przypadku zadania 14 (metronom) poinstruuj uczestnika, aby naturalnie chodził po pokoju, ustawiając metronom tak, aby bił w tle przez 12 uderzeń na minutę.
   4. W przypadku zadania 15 (oddychanie z tempem) poinstruuj uczestnika, aby naturalnie chodził po pokoju, podczas gdy on/ona dostosowuje tempo oddychania do rytmu metronomu ustawionego na 12 bpm.
      UWAGA: Wprowadzając rytm metronomu, można dokonać porównania sygnałów biofizycznych, gdy uczestnik używa całego ciała do poruszania się i oddychania we własnym tempie oraz gdy uczestnik aktywnie kontroluje tempo oddychania (co zwykle następuje automatycznie) podczas poruszania całym ciałem (Rysunek 5B).

Rysunek 5: Trójwymiarowe (3D) trajektorie i ich szeregi czasowe prędkości-amplitudy wyprowadzane podczas dobrowolnych ruchów górnej części ciała. Ukierunkowane na cel zachowanie wskazujące w celu zbadania kontroli wolicjonalnej przy użyciu wersji zadania drżenia kinetycznego Towarzystwa Zaburzeń Ruchowych - Ujednolicona Skala Oceny Choroby Parkinsona (MDS-UPDRS). (A) Uczestnik i awatar w pozycji siedzącej wykonujący zadanie wskazywania górnej części ciała, ukierunkowane na cel (u góry); Trajektorie pozycyjne 3D ruchu do przodu (do celu) i do tyłu (do pozycji spoczynkowej) (u dołu po lewej); oraz odpowiadające im liniowe profile prędkości przedstawiające szeregi czasowe fluktuacji amplitudy prędkości (m/s) i interwałów międzyszczytowych (ms), wyprowadzone z liniowego wektora przepływu prędkości (u dołu po prawej). (B) Uczestnik i awatar w zadaniu chodzenia (u góry); Trajektorie pozycyjne 3D różnych części ciała (na dole po lewej) i odpowiadające im profile prędkości (na dole po prawej). Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

9. Wykonaj zadania 16 i 17 — Wideo z twarzą (10 min).
   1. Poinstruuj uczestnika, aby usiadł wygodnie i ustaw kamerę przed uczestnikiem.
   2. W przypadku zadania 16 (kontrola) poinstruuj uczestnika, aby wpatrywał się w przestrzeń bez żadnych bodźców przez 5 minut.
   3. W przypadku zadania 17 (uśmiech) poinstruuj uczestnika, aby przez 5 minut oglądał zabawny film.
      UWAGA: Instalacja trwa około 30 minut, a cały protokół zajmuje około 60 minut, a w przypadku PWP dodatkowe 10 minut.

Wyniki

Interesujące Cię parametry

Istnieje wiele parametrów ruchu, które możemy wyodrębnić z trajektorii biofizycznych sygnałów cyfrowych generowanych przez układ nerwowy danej osoby. Tutaj skupiamy się na przebiegach elektroencefalogramu EEG (reprezentatywnych dla ośrodkowego układu nerwowego, wyjścia OUN), ruchach ciała (reprezentatywnych dla obwodowych układów nerwowych, wyjście PNS) i sygnałach serca (reprezentatywnych dla autonomicznych układów nerwowych, wyjście ANS).

Dla sygnałów związanych z CNS i ANS używamy fluktuacji amplitudy szczytowej przebiegów EEG i EKG (μV) zamienionych na bezjednostkowe (standaryzowane) skoki mikroruchów (MMS) (patrz poniżej). W przypadku sygnałów związanych z PNS używamy trajektorii środka masy (COM) i szeregów czasowych ich profili prędkości (m/s), aby wyprowadzić odpowiedni niejednostkowy MMS. Po zebraniu MMS możemy zintegrować je w wykres ważony-nieskierowany, oparty na zestawie par analiz sygnałów z czujników i poziomów funkcjonowania układów nerwowych. Ten krok umożliwia nam wykorzystanie analiz łączności sieciowej na połączonych sygnałach. Następnie tworzymy interpretowalne grafy^14,15 przedstawiające zmiany w samoistnie powstającej topologii sieci. W szczególności, gdy porównamy te wykresy w trzech zadaniach wskazywania i/lub chodzenia, możemy zaobserwować, jak sygnały biofizyczne reagują na zewnętrzny rytm w sposób pasywny (tj. gdy uderzenia metronomu spontanicznie porywają biorytm) i w sposób aktywny (tj. gdy uczestnik celowo próbuje nadawać tempo wskazywaniu ręką lub ruchom chodu w rytm metronomu). Możemy również badać wzorce transmisji informacji między węzłami sieci reprezentującymi poziomy funkcjonowania OUN, PNS i ANS.

Analizy stochastyczne na MMS z wielofunkcyjnych warstw sygnałów biofizycznych

Sygnały biofizyczne pozyskiwane z sieci czujników na całym ciele powodują powstawanie szeregów czasowych szczytów i dolin, które różnią się amplitudą i czasem. MMS tych sygnałów biofizycznych¹⁶ to fluktuacje amplitudy i czasu pików, przy czym amplitudy są normalizowane do wartości niejednostkowej w zakresie rzeczywistego przedziału [0,1], umożliwiając w ten sposób integrację i porównanie sygnałów z różnych warstw funkcjonalnych układu nerwowego: CNS, PNS i ANS. Te rozbieżne warstwy funkcjonalności wymagają różnych poziomów kontroli neuromotorycznej i mają różne zakresy amplitudy u poszczególnych osób. Mają również różne czasy między okresami szczytu. Podczas gdy normalizacja MMS zachowuje czas pierwotnych szczytów, wychwytuje również zmiany amplitudy. Taką normalizację uzyskuje się przez podzielenie każdej lokalnej amplitudy piku przez sumę amplitudy piku i średnią sygnałów próbkowanych w obrębie dwóch sąsiednich lokalnych minimów otaczających pik:

Te ciągłe skoki w przedziale [0,1] liczb rzeczywistych zachowują informacje o fluktuacjach czasu i amplitudy, jednocześnie umożliwiając nam traktowanie szeregów czasowych jako procesu losowego. Następnie przyjmujemy proces Gamma w ramach ogólnej kategorii procesów losowych Poissona, powszechnie stosowanych w dziedzinie neuronauki obliczeniowej do analizy skoków binarnych.

Te metody analityczne zostały szczegółowo wyjaśnione gdzie indziej^3,14,17,18 i zobacz Rysunek 6 dla wyjaśnienia procesu analitycznego i proponowanej wizualizacji ułatwiającej interpretację kliniczną. W tym przypadku używamy płaszczyzny parametrów Gamma rozpiętej przez parametry kształtu i skali plików PDF Gamma, które empirycznie szacujemy na podstawie przebiegów MMS. Wykreślamy również punkty odpowiadających im momentów Gamma na czterowymiarowym wykresie, przy czym średnia, wariancja i skośność obejmują trzy wymiary, a kurtoza jest reprezentowana w rozmiarze markera, którego używamy do oznaczania stochastycznych podpisów osoby.

Dla każdego zadania, dane o pikach MMS pochodzące z biofizycznych szeregów czasowych są zbierane i dopasowywane do pliku PDF Gamma przy użyciu szacowania maksymalnego prawdopodobieństwa (MLE) z 95% przedziałami ufności dla każdego parametru Gamma: kształt oznacza kształt rozkładu, a skala oznacza dyspersję (stosunek szumu do sygnału). W związku z tym z dużą pewnością szacujemy, że jest to najlepsza ciągła rodzina plików PDF, która rejestruje fluktuacje biorytmów układu nerwowego danej osoby na różnych poziomach funkcjonalności, których wymagają te zadania. Te warstwy funkcjonalne obejmują zarówno abstrakcyjne umiejętności poznawcze i zdolności pamięciowe na wysokim poziomie, jak i dobrowolną kontrolę neuromotoryczną i spontaniczne ruchy konsekwentne wynikające z zadań ukierunkowanych na cel. Badamy również ruchy automatyczne i zdolność systemu do fizycznego porywania za pomocą uderzeń metronomu na minutę.

Rysunek 6: Statystyczna procedura analityczna na potrzeby rozwoju dynamicznych biomarkerów cyfrowych i aplikacji do rozwoju przyszłych aplikacji (APP). (A) Środek masy (COM) Trajektoria pozycyjna 3D podczas chodzenia osoby. (B) Wahania prędkości COM z pikami amplitudy zaznaczonymi czerwoną kropką. (C) Standaryzowany MMS z wahań szczytów prędkości COM (czerwone kropki) w przedziale [0,1] wartości rzeczywistych. (D) Histogramy częstotliwości pików MMS (czerwone kropki w MMS). (E) Funkcje gęstości prawdopodobieństwa (PDF) pasujące do histogramu częstotliwości ewoluującego w czasie od bezpamięciowego, najbardziej losowego, wykładniczego rozkładu (czerwony) do przejściowego rozkładu skośnego (niebieski), do Gaussa (predykcyjny) z niską dyspersją (GOAL, zielone kółko). Ten idealny rozkład (kolor zielony) pojawia się u młodych sportowców i wyznacza cel dla predykcyjnych przypadków o wysokim stosunku sygnału do szumu. (F) Oszacowanie maksymalnego prawdopodobieństwa (MLE) użyte do dopasowania najlepszego pliku PDF (z 95% pewnością) do danych empirycznych. Wynikowe wartości parametrów lokalizują na płaszczyźnie parametru Gamma ewoluujące sygnatury stochastyczne (proces Gamma) wynikające z fluktuacji prędkości COM: "kształt logarytmu" reprezentuje kształt rozkładu w zakresie od wykładniczego przez skośny do symetrycznego (idealny Gaussowski); "Skala logarytmiczna" to stosunek szumu do sygnału (dyspersja) implikujący rodzaj kinestetycznego sprzężenia zwrotnego, które mózg (najprawdopodobniej) otrzymuje22^,23. Kolory reprezentują stany stochastyczne, które dynamicznie ewoluują w czasie. (G) Odległość prawdopodobieństwa (odległość metryczna Wassersteina⁷) od idealnego CELU niskiego stosunku szumu do sygnału (niska dyspersja) i wysokiej przewidywalności (rozkład symetryczny) występującego w neurotypach; z dala od słabego sprzężenia zwrotnego (losowego szumu) występującego u bardziej zaawansowanych pacjentów z PD, cierpiących na aferynd^24,25,26,27, schizofrenia²⁸ i osoby autystyczne^3,18,22,29. (H) Uproszczona wizualizacja przedstawiająca te stochastyczne stany ewoluujące w czasie opiera się na relacji prawa potęgowego między parametrami kształtu i skali. Takie wizualizacje do przyszłego tworzenia aplikacji mogą dostarczać w czasie rzeczywistym, łatwe do zrozumienia, kliniczne informacje zwrotne dla PWP i zespołu opieki zdrowotnej w celu poprawy precyzji oceny i planowania leczenia. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Wyniki z różnych trybów danych

Na potrzeby tego artykułu przeanalizowaliśmy dane trzech osób z grupy PWP i trzech zdrowych uczestników z danymi demograficznymi przedstawionymi w Tabeli 1. Trzy PWP zostały wybrane spośród 10 zarejestrowanych przez nas PWP, aby reprezentować przypadek z łagodną chorobą Parkinsona (ujednolicona skala oceny choroby Parkinsona [UPDRS] wynik 16), umiarkowany przypadek (wynik UPDRS 25) i ciężki przypadek (wynik UPDRS 44). Dwóch zdrowych uczestników zostało wybranych spośród 15 zdrowych osób, które zarejestrowaliśmy, ponieważ najbardziej pasowały do PWP pod względem wieku i płci; Jeden zdrowy uczestnik został wybrany z młodszej grupy wiekowej, aby stanowić idealne zdrowe odniesienie do porównania.

Rozdział Rozdział Rozdział

uczestnik	nieporządek	płeć	wiek	ZasilaczUPDRS a
1	PWP (Polskie Biuro Prasowe	Z	Rozdział 64	Rozdział 44
cyfra arabska	PWP (Polskie Biuro Prasowe	M	65	25
3	PWP (Polskie Biuro Prasowe	M	Rozdział 64	16
4	żaden	M	26	N/a
5	żaden	Z	65	N/a
6	żaden	M	67	N/a
aMaksymalny wynik: 108.

Tabela 1: Dane demograficzne uczestników.

W teście poznawczym i pamięciowym (ruch pióra) zarejestrowano trajektorie pozycyjne ruchów pióra, a prędkość liniową wyodrębniono w celu wyprowadzenia szeregu czasowego amplitudy prędkości. Następnie MMS z fluktuacji amplitudy prędkości zostały wyprowadzone dla każdego zadania rysunkowego. Pacjentów pogrupowano według mediany wyników rankingowych Towarzystwa Zaburzeń Ruchowych −UPDRS (MDS-UPDRS), przy czym najwyższe nasilenie PD wskazywało na najwyższy wynik rankingowy powyżej mediany wartości kohorty. Trzech reprezentatywnych uczestników z każdej grupy, dla których wyznaczono medianę rankingu wyników, wykorzystuje się do przedstawienia wyników w odniesieniu do trzech reprezentatywnych kontroli. Jedna grupa kontrolna to młody (26-letni mężczyzna) reprezentujący idealny stan kontroli neuromotorycznej w młodości. Pozostałe dwa to zdrowe środki kontrolujące starzenie się; jedna 65-letnia kobieta i jeden 67-letni mężczyzna. Rysunek 7 przedstawia trajektorie COM, a Rysunek 8 przedstawia odpowiadające im procesy Gamma z MMS pochodzące z jego profili prędkości trajektorii.

Rysunek 7: Przykładowe trajektorie COM podsumowujące trajektorie 17 lokalizacji ciała podczas wykonywania wybranych testów rysunkowych poznawczych z rzeczywistymi zdigitalizowanymi śladami. Przykładowe wyniki podczas ćwiczeń figury zespolonej Bensona (zadania 1 i 7) oraz testów tworzenia szlaków (zadania 2−5). (A) Figura zespolona Bensona użyta w tym protokole. (B) Test szlaku z cyframi i literami, którego celem jest połączenie ich w ustalonej kolejności poprzez narysowanie linii wzdłuż uporządkowanej ścieżki (zadanie 4 – Szlak B). (C) Próbki śladów długopisu figury kompleksu Bensona i trajektorii COM 3D od 65-letniej kobiety z grupy kontrolnej (niebieski) i PWP z wynikiem MDS-UPDRS wynoszącym 44 (czerwony). Lewa strona pokazuje wyniki, gdy uczestnik natychmiast skopiował rysunek (zadanie 1), a prawa strona to moment, gdy uczestnik przypomniał sobie rysunek po 10 minutach opóźnienia (zadanie 7). W obu przypadkach ciągłe rysowanie wraz z podnoszeniem pióra jest rejestrowane w celu pokazania różnic wynikających z wahania itp. (D) Wykonanie kontroli vs. PWP w zadaniach Szlak A (zadanie 3) i Szlak B (zadanie 5). Zwróć uwagę na zmiany w trajektoriach COM i rzeczywistych rysunkach. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 8 pokazuje wyniki najlepiej dopasowanego MLE Gamma-PDF z 95% pewnością dla zdrowych uczestników i pacjentów uczestniczących. W każdym zadaniu rysunkowym pacjenci dzielili się na warstwy poza grupą kontrolną. Co więcej, podzielili się na warstwy w swojej grupie i zróżnicowali się zgodnie z medianą wyników MDS-UPDRS. Każdy pacjent jest reprezentowany jako momenty empirycznie oszacowanego pliku PDF na górnych panelach, podczas gdy dolne panele przedstawiają krzywe PDF dla każdego uczestnika. Na różnych panelach czytelnik może docenić rodzinę plików PDF rozmieszczonych przez każdą osobę w różnych zadaniach. Porównaj to podejście z uniwersalnymi (zakładanymi) modelami parametrycznymi. Rysunek 8D pokazuje ciągły rysunek figury zegara (zadanie 6) uchwycony przez końcówkę pióra (w tym podnoszenie pióra).

Rycina 8: Skoki mikroruchów (MMS) stratyfikują kohorty i budują konfigurowalne, spersonalizowane dynamiczne biomarkery cyfrowe do zadań poznawczych. Fluktuacje z chwili na chwilę (MMS bez jednostek) pochodzące z trajektorii 3D COM podczas testów poznawczych unikalnie lokalizują każdego uczestnika wzdłuż mapy stochastycznej. COM podsumowuje 17 trajektorii pozycji w całym ciele, rejestrując ruchy jednocześnie, podczas gdy osoba wykonuje zadania poznawcze i rysuje na tablecie cyfrowym. (A) Momenty Gamma zostały empirycznie oszacowane podczas testu Trail B (zadanie 5) łączącego litery i cyfry (średnia oś x, odchylenie standardowe oś y; skośność osi z i rozmiar znacznika kurtozy) z oszacowania maksymalnego prawdopodobieństwa z 95% pewnością na górnym panelu. Każdy znacznik reprezentuje unikalną lokalizację osoby w przestrzeni prawdopodobieństwa. Każdy punkt oznacza unikalny, rozłączny plik PDF pokazany na dolnym panelu, dzieląc w ten sposób medianę wyników rankingowych UPDRS PWP (legendy). (B) Zadanie skopiowania złożonej figury Bensona (zadanie 1). (C) Zadanie rysowania zegara (zadanie 6). (D) rzeczywiste rysunki zegara uchwycone przez cyfrowo utrwalone pióro pokazujące ciągły ślad (włączając w to podnoszenie pióra). Wszystkie kinematyki pióra i całego ciała w ruchu są synchronicznie rejestrowane za pomocą EEG-EKG (nie pokazano) w celu empirycznego wyprowadzenia wielowarstwowych (poznawczych, dobrowolnych, spontanicznych, automatycznych, autonomicznych) sygnatur stochastycznych. To spersonalizowane podejście (proces Gamma) kontrastuje z "uniwersalnym modelem", który zakłada teoretyczny plik PDF i poprzez średnie końcowe wygładza jako "szum" ważne wahania amplitudy i czasu przebiegów. Skoki mikroruchów (MMS) i podejście oparte na procesie Gamma stratyfikują kohorty i budują interpretowalne spersonalizowane biomarkery cyfrowe do zadań poznawczych. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Następnie prezentujemy wyniki ruchów ciała (dobrowolne wskazywanie vs. automatyczne chodzenie). Ruchy rysunkowe nie wymagają takiego samego poziomu ukierunkowania na cel, jak zadanie wskazywania celu (tj. zadania 10−12). Aby móc ocenić poziomy kontroli wolicjonalnej, następnie korzystamy z zadania polegającego na wskazaniu celu przestrzennego. Tak jak poprzednio, używamy trajektorii z COM podsumowujących ruchy kinematyczne 17 pozycji czujników (rysunek 9). Najpierw bierzemy szereg czasowy amplitudy prędkości, a następnie wyprowadzamy MMS z chwilowych wahań amplitudy. Lewy panel na rysunku 10 przedstawia wyniki analiz stochastycznych podczas zadania wskazywania na linię bazową (zadanie 10). Środkowy panel na rysunku 10 pokazuje wyniki zadania wskazywania, gdy metronom jest ustawiony na 35 uderzeń na minutę, bez instruowania uczestnika o jego obecności (zadanie 11). Prawy panel w Rysunek 10 pokazuje wyniki z przypadku, w którym uczestnicy zostali poinstruowani, aby dostosować swoje ruchy wskazujące do rytmu metronomu (zadanie 12).

Rysunek 9: Trójwymiarowe trajektorie COM podczas zadań wskazujących w trzech różnych kontekstach, regularne wskazywanie w celu wykonania pomiaru linii bazowej (zadanie 10), wskazywanie, gdy metronom bije w tle z prędkością 35 uderzeń na minutę bez ostrzegania uczestnika o obecności metronomu (zadanie 11) oraz wskazywanie w obecności tego samego rytmu metronomu, ale po poinstruowaniu uczestnika, aby wykonywał ruchy zgodnie z rytmem metronomu (zadanie 12). A) Wyniki działania uczestnika kontroli. (B) Wyniki PWP w grupie o najniższej ocenie dotkliwości zgodnie z medianą rankingu wyników MDS-UPDRS całej kohorty. (C) PWP w grupie o średnim zakresie ciężkości. (D) PWP w grupie o najwyższym nasileniu. Należy zwrócić uwagę na pogorszenie trajektorii COM wraz ze wzrostem wyników MDS-UPDRS. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Wyniki procesu Gamma są pokazane w Rysunek 10, dzięki czemu można rozróżnić każdy podtyp PWP i śledzić zmiany w sygnaturach stochastycznych z kontekstu na kontekst.

Zadanie wskazujące ujawniło wrażliwość tych analiz na sytuacje kontekstowe. W przypadku tego samego zadania wskazującego, zmiany w warunku metronomu wywołały różne sygnatury stochastyczne między warunkami. W szczególności możemy zaobserwować zmianę w biorytmach COM, gdy spontanicznie (bez instrukcji) porywały się z rytmem metronomu w stosunku do stanu, w którym uczestnik został poinstruowany, aby celowo nadawać tempo ruchom wskazującym do rytmu metronomu. Zadanie to wykazało, że na początku ruchów górnej części ciała poziomy dobrowolnej kontroli różnią się w zależności od PWP w zależności od różnych wyników MSD-UPDRS. W szczególności, im niższy wynik, tym niższy stosunek szumu do sygnału (wartość parametru skali) na płaszczyźnie parametru Gamma wynosi (Rysunek 10A) i tym bardziej symetryczna jest wartość kształtu PDF. Ta uporządkowana zależność między medianą uszeregowanych wyników UPDRS a danymi cyfrowymi została zmieniona wraz z obecnością metronomu i dalej rozróżniona między spontanicznymi (niepoinstruowanymi) i celowymi (poinstruowanymi) warunkami wskazywania.

Rysunek 10: Dynamiczna cyfrowa ocena trzech konkretnych zadań wskazujących. Dane wyjściowe procesu gamma z MMS pochodzące z fluktuacji szeregów czasowych prędkości COM rozróżniają się w obrębie i między PWP a grupami kontrolnymi podczas trzech zadań wskazujących (zadania 10−12). (A) Płaszczyzna parametru Gamma pokazuje różnice między PWP a sterowaniem. (B) Dla każdego warunku wskazującego, momenty Gamma oszacowane empirycznie na podstawie procesu Gamma, rozróżnia się PWP i kontrole; A w każdej grupie podpisy stochastyczne dzielą uczestników na różne punkty. Każdy kontekst zadania zmienia położenie punktu na mapie. (C) Rodzina plików PDF rozróżnia również każdego uczestnika, każdą grupę i ujawnia statystyczne zróżnicowanie między kontekstami zadań dla wskazywania ukierunkowanego na cel. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Następnie zapytaliśmy, czy te wpływy różnych warunków na dobrowolne wskazywanie rozciągają się na automatyczne ruchy chodu. W tym celu wykonaliśmy ten sam protokół, co powyżej, tj. za pomocą metronomu, podczas gdy uczestnik chodził po pokoju. Rytm metronomu został w tym przypadku ustawiony na 12 uderzeń na minutę. Rysunek 11 pokazuje trajektorie COM dla kontroli i medianę PWP uszeregowaną według wyników MDS-UPDRS. Wyniki analizy stochastycznej zadania chodu przedstawiono na rysunku Rysunek 12.

Rysunek 11: Dynamiczna cyfrowa ocena trzech konkretnych zadań związanych z chodzeniem. Zadanie chodzenia w celu ustalenia stosunku szumu do sygnału wahań amplitudy prędkości, wyprowadzonych z trajektorii 3D COM z 17 miejsc na ciele. (A) trajektorie 3D COM u uczestnika kontrolnego, podczas gdy osoba porusza się tam i z powrotem podczas naturalnego chodzenia (zadanie 13); chodzenie w obecności metronomu bez instrukcji, w celu zmierzenia spontanicznego porywania się na uderzenia metronomu (zadanie 14); i chodzenie, celowo dostosowując tempo oddechu do rytmów metronomu, zgodnie z instrukcją (zadanie 15). (B) PWP z niższym wynikiem UPDRS w rankingu. (C) PWP z wyższym wynikiem UPDRS pogarsza trajektorię COM 3D. (D) PWP z najwyższym wynikiem UPDRS wykazuje bardzo zaburzone trajektorie COM. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Ryc. 12: Zdolność do spontanicznego i instruowanego porywania fizycznego podczas chodzenia. Cyfrowy biomarker zadania chodzenia oparty na MDS-UPDRS. (A) Stratyfikacja PWP podczas naturalnego chodzenia zgodnie z wynikami mediany. (B) Metronom spontanicznie przesuwa stochastyczne sygnatury. (C) Instruowany chód w rytm metronomu ponownie zmienia sygnatury. (D-F) Płaszczyzna parametrów logarytmu gamma lokalizuje grupy według różnych kształtów i skali plików PDF (stosunek szumu do sygnału) z bardziej hałaśliwymi i przypadkowymi fluktuacjami w PWP. (G-I) Empirycznie oszacowane pliki PDF przedstawione na powyższych panelach D-F obejmują rodzinę, która zmienia się wraz z kontekstem w sposób unikalny dla każdej osoby. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Ponieważ wszystkie zadania poznawcze i pamięciowe mogą być wykonywane, podczas gdy kamera internetowa komputera rejestruje twarz, możliwe jest użycie OpenPose, oprogramowania do uczenia maszynowego o otwartym kodzie źródłowym, które jest powszechnie dostępne dla badaczy³⁵, i wyodrębnić informacje o twarzy, które mogą być wykorzystane do wnioskowania o informacjach związanych z sentymentem lub treścią emocjonalną. Często w chorobie Parkinsona mimika twarzy zmniejsza się, ponieważ wyczerpanie dopaminy może ostatecznie skutkować niskim napięciem mięśniowym. W tym przypadku proces Gamma może być również wykorzystany do określenia obszarów twarzy, które są najbardziej aktywne podczas danego zadania, lub do zbadania treści emocjonalnej poprzez ustalenie przejść obszarowych między emocjami. Rysunek 13 pokazuje przykład takich analiz z wykorzystaniem wideo z twarzy uczestnika podczas zadań 16 i 17. 70 punktów używanych do uchwycenia mikroruchów twarzy jest umieszczonych w korespondencji ze znanymi obszarami nerwów trójdzielnych V1 (29), V2 (14), V3 (27)⁸ (Rysunek 13A), aby ocenić, na przykład w tym przypadku, który obszar zmienia się maksymalnie podczas przejścia z neutralnej twarzy do uśmiechu. Ten rodzaj analizy może być systematycznie stosowany do badania innych niemotorycznych aspektów PD, w tym depresji i komunikacji społecznej w ogóle.

Aby skompensować niepewne przybliżenie kamery, naturalny ruch człowieka i rzeczywisty rozmiar twarzy, normalizujemy twarz w następujący sposób: Zakładając, że kamera jest nieruchoma, mapujemy każdą twarz na "powierzchnię jednostki" z x̄', ȳ' = 0 i wariancją jednostek. Dla każdej klatki w filmie normalizujemy każdy punkt x' = x- x̄, y' = y- ȳ i skalujemy każdą współrzędną o wariancję ogólnej maski dla danej klatki, aby uzyskać wariancję jednostkową dla każdej maski. Następnie traktujemy każdy punkt w szeregu czasowym twarzy jako odchylenia od poprzedniej maski, ponieważ zakładamy, że twarz nie odkształca się plastycznie podczas nagrania. Wynikiem jest 70-kanałowy szereg czasowy współrzędnych pozycji (Rysunek 13B). Fluktuacje amplitudy prędkości wyodrębnione z przepływów pozycyjnych i prędkości powodujących powstanie tych szeregów czasowych są konwertowane na MMS i wprowadzane do procesu Gamma, ujawniając w ten sposób pliki PDF i ich przesunięcia z emocjonalnymi przejściami (Rysunek 13C). Na przykład przejście od neutralnego wyrazu twarzy do uśmiechu wydaje się niezauważalne w Rysunek 13B, jednak stochastyczne przesunięcia ujawniają strefę V2 jako najbardziej wrażliwą, maksymalnie zmieniając PDF.

Rysunek 13: Analizy sentymentu na podstawie danych wideo przechwyconych za pomocą OpenPose. (A) Obszary twarzy według nerwu trójdzielnego, który przenosi ogólne somatyczne włókna doprowadzające (GSA). Włókna te unerwiają skórę twarzy poprzez podziały okulistyczne (V1), szczękowe (V2) i żuchwowe (V3) używane tutaj do badania przejść między mimiką twarzy (neutralny vs. uśmiech). (B) Korzystając z kilku minut filmu zarejestrowanego za pomocą dostępnych na rynku kamer wideo, możliwe jest wyodrębnienie informacji o twarzy za pomocą OpenPose i renderowanie 70 punktów na twarzy zgodnie z obszarami V1, V2, V3 (kody kolorów jak w panelu A). MMS z tych szeregów czasowych są następnie wprowadzane do procesu Gamma, a parametry skali i kształtu Gamma są empirycznie szacowane dla każdego warunku. (C) Analizy ujawniają, że obszar V2 jest w tym przypadku maksymalnie dotknięty przejściem od neutralnego do uśmiechu, dla tej konkretnej osoby, jako że zmiana w PDF jest największa. Kliknij tutaj aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 14: Integracja cyfrowych sygnałów biofizycznych z wielu warstw układu nerwowego przy użyciu ważonych wykresów nieskierowanych i metod teorii informacji. Łączność sieciowa par wzajemnych informacji między wszystkimi sygnałami EEG, ruchu (magnetometr) i EKG. (A) Reprezentatywny pomiar łączności zdrowego uczestnika podczas trzech zadań chodzenia - zadanie 13 kontrola (po lewej), zadanie 14 spontaniczne rozmieszczenie metronomu (środek) i zadanie 15 oddychanie w tempie instruowanym (po prawej). Każdy węzeł reprezentuje sygnał pojedynczego czujnika; kolor linii reprezentuje poziom MI, gdzie jaśniejszy kolor oznacza wyższą łączność; kolor węzła reprezentuje średni wskaźnik MI sygnału tego czujnika ze wszystkimi innymi czujnikami. Skala kolorów jest ustawiona tak, aby była taka sama we wszystkich zadaniach i wszystkich uczestnikach i jest arbitralnie ustawiana tak, aby miała najjaśniejszy kolor dla maksymalnej wartości MI we wszystkich zadaniach i uczestnikach oraz aby miała najciemniejszy kolor dla minimalnej wartości MI we wszystkich zadaniach i uczestnikach. Łączność zdrowego uczestnika wykazuje najsilniejsze połączenie między węzłami mózgu i ciała. (B) PWP z miarą łączności UPDRS 16, o takim samym schematycznym układzie jak w panelu A, wykazuje mniejszą gęstość połączeń niż sieć zdrowego uczestnika. (C) PWP z miarą łączności UPDRS 44, z tym samym schematycznym układem, co w panelu A, pokazuje najrzadszy wzorzec połączeń w mózgu i ciele. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Następnie ustalamy ilość informacji przekazywanych przez te biorytmy. W tym celu stosujemy podejście teoretyczne oparte na informacji opracowane przez Shannon¹⁹, wykorzystujące wzajemną informację (MI) pomiędzy każdą parą sygnałów sensorów (tj. czujnik EEG, czujnik ruchu, czujnik EKG). W tym celu uzyskaliśmy amplitudy MMS z każdego typu przebiegu.

MI między dwoma czujnikami ocenia poziom niepewności zredukowany w sygnale jednego czujnika, wprowadzając informacje o sygnale drugiego czujnika; gdy MI jest wysoki, oznacza to, że oba sygnały są silnie połączone, a gdy jest niski, oznacza to, że oba sygnały są w większości niezależne. W szczególności MI jest obliczane jako:

where jest znormalizowaną wartością histogramu rozkładu wartości dla sygnału X, a jest znormalizowaną wartością histogramu łącznego rozkładu wartości dla sygnału X i Y. Pojemniki do pobierania próbek ustawiono na przyrost w zakresie 0,05, od 0,5 do maksymalnej wartości amplitudy. Szczegóły dotyczące wyprowadzania tego wzoru można znaleźć w wielu publikacjach z zakresu teorii informacji z zastosowaniem w analizach klinicznych^20,21.

Ogólnie rzecz biorąc, zdrowy uczestnik wykazywał bardziej połączoną sieć podczas trzech zadań związanych z chodzeniem, podczas gdy pacjenci mieli rzadsze połączenie, jak pokazano na Rysunek 13. Nie tylko transmisja informacji przez sieć, w której wzajemne informacje pochodziły z samowykrywanych biorytmów, jest znacznie niższa w PWP; co ważniejsze, istnieją zasadnicze różnice we wzorcach transmisji zawału mięśnia sercowego między stanami, które różnią się w zależności od pacjenta. W tym miejscu możemy dalej wykorzystywać metryki łączności z analiz sieciowych, aby podsumować cechy topologiczne tych rozwijających się sieci i jako takie dostarczyć dodatkowych wskaźników fizycznej zdolności porywania, odzwierciedlając również poziomy komunikacji między mózgiem, ciałem i sercem, gdy występuje fizyczne porywanie związane z metronomem w porównaniu z nim.

Dyskusja

Praca ta wprowadza nowy protokół, który umożliwia integrację tradycyjnych testów klinicznych z danymi cyfrowymi z sygnałów biofizycznych wysyłanych przez układ nerwowy podczas wykonywania takich badań przez osobę. Wprowadzamy wykorzystanie SPIBA i MMS jako ujednoliconej platformy do łączenia różnych typów danych, takich jak dyskretne wyniki z metod obserwacyjnych ołówkiem i papierem oraz ciągłe dane cyfrowe z czujników biofizycznych. Metody zilustrowano przy użyciu kohorty PWP oraz grupy kontrolnej dopasowanej pod względem wieku i płci, z dodatkową młodą grupą kontrolną jako idealnym zdrowym punktem odniesienia do porównania. Pokazujemy, że tradycyjne testy kliniczne (np. te, które mogą być częścią MoCA i MDS-UPDRS) mogą być wykorzystywane do mediany rankingu kohorty i automatycznego wydobywania, z nieodłącznej zmienności wyników grupy, informacji, które stratyfikują dane w sferze cyfrowej zgodnie z klinicznie zdefiniowanymi poziomami nasilenia. Takie poziomy dobrze pokrywają się z poziomami klinicznych MDS-UPDRS i wydajnością testu poznawczego/pamięciowego. Na kolejnym etapie realizacji badamy biorytmy układów nerwowych wykorzystanych z warstw OUN, PNS i ANS, charakteryzując w ten sposób różne poziomy autonomii i kontroli. Dostarczamy przykładowe dane i sygnatury stochastyczne uzyskane na podstawie tych danych, badane przez optykę kryteriów klinicznych. Przy takim podejściu możemy odróżnić pacjentów od zdrowych osób z grupy kontrolnej; a poprzez biorytmy cyfrowe, różnicują się w obrębie PWP, na klinicznie zdefiniowanych poziomach nasilenia.

Dopasowując w ten sposób biofizyczne dane cyfrowe do kryteriów klinicznych, zapewniamy możliwy do interpretacji zestaw kryteriów, które mogą bardziej dynamicznie śledzić zindywidualizowane zmiany w wynikach. Tworzymy te nowe miary wyników jako dynamiczne biomarkery cyfrowe, ponieważ są one oparte na danych cyfrowych, a mimo to zapewniają możliwe do interpretacji wyniki zgodnie z dobrze ustalonymi i zwalidowanymi kryteriami klinicznymi. Pochodzą one z szeregów czasowych procesów zachodzących w układzie nerwowym i oddają ich dynamiczną naturę. W szczególności jesteśmy w stanie zastosować zarówno kryteria motoryczne, jak i niemotoryczne. W związku z tym możemy zacząć kwantyfikować niemotoryczne aspekty choroby Parkinsona, o których obecnie wiadomo, że poprzedzają pogorszenie objawów motorycznych, które konwencjonalnie definiowały to zaburzenie do tej pory. Na przykład, analizy twarzy, takie jak te przedstawione tutaj, mogą być wykorzystane do zbadania spontanicznych mikrogestów twarzy podczas snu REM w celu zbudowania repertuaru tych, które mogłyby prognozować pogorszenie aktywności motorycznej. Podobnie, możemy użyć tych metod do zbadania poziomu bólu podczas codziennych czynności i oceny ich potencjału koreluje z aktywnościami w czasie snu REM. Jest to ważne, ponieważ wiadomo, że zarówno sen REM, jak i rozregulowanie bólu poprzedzają problemy motoryczne, które później definiują poziom nasilenia PD ^5,6,7. Korzystając z naszej digitalizacji różnych tradycyjnych zadań klinicznych, scharakteryzowano tutaj inne czynności niemotoryczne osadzone w zadaniach klinicznych wykorzystywanych do badania zdolności poznawczych i pamięciowych, a indeksy takich czynności odwzorowano na objawach motorycznych. Metody te są w stanie połączyć badania podstawowe i praktyki kliniczne w chorobie Parkinsona. Mogą być również rozszerzone na inne zaburzenia układu nerwowego.

Oprócz mocy motorycznej z twarzy, podczas snu REM możemy badać gesty twarzy podczas naturalnych sytuacji społecznych w ramach samowyczuwania lub reafekcji kinestetycznej, aby ocenić poziom reafektywnego sprzężenia zwrotnego, które najprawdopodobniej otrzyma mózg pacjenta. W tym przypadku, pomimo bardzo subtelnych różnic w mikrogestach w obszarach twarzy odpowiadających trójdzielnym regionom aferentnym V1, V2, V3, udało się wskazać u reprezentatywnego uczestnika, który obszar twarzy maksymalnie przesuwał sygnatury stochastyczne podczas przechodzenia między stanami neutralnymi i naturalnie uśmiechniętymi. Sugeruje to, że za pomocą SPIBA i MMS będziemy w stanie ocenić inne niemotoryczne (sensoryczne) aspekty PD związane z trudnościami z bodźcami sensorycznymi z kanałów kinestetyczno-dotykowych. Stwierdzono, że są one problematyczne w chorobie Parkinsona, nawet we wczesnych stadiach zaburzenia²⁴. Ponieważ czuciowe i motoryczne idą w parze, informacje te mogą pomóc nam przewidzieć bardziej oczywiste problemy motoryczne, które pojawią się w późniejszym okresie rozwoju tego zaburzenia ^1,7. Zakładamy, że te kinestetyczne kanały wzdłuż trójdzielnych obszarów twarzy mogą również pomóc nam oddzielić różne rodzaje dysregulacji bólu, w tym te związane ze zmianami snu ^5,6.

Obecne metody zapewniają nowy sposób badania sygnałów biofizycznych uzyskiwanych z ośrodkowego, obwodowego i autonomicznego układu nerwowego jednocześnie, w różnych warunkach wymagających różnych umiejętności poznawczych oraz różnych poziomów autonomii i kontroli neuromotorycznej. Korzystając z frameworka SPIBA, w którym na standaryzowanych danych MMS stosuje się analizy stochastyczne i analizy sieci parami, możliwe jest również obiektywne scharakteryzowanie działań poznawczych. Piętnaście zadań, które zostały użyte w tym eksperymencie, wymaga różnych rodzajów umiejętności poznawczych (np. umiejętności wzrokowo-konstrukcyjnych, pamięci wzrokowej, umiejętności skanowania percepcyjnego) i różnych poziomów kontroli poznawczej (np. celowe tempo wskazywania, tempo oddechu zgodnie z instrukcjami). Z tego powodu stochastyczność i wzorce łączności transmisji informacji CNS-PNS-ANS sygnałów biofizycznych wykazywanych podczas tych zadań mogą być wykorzystane do scharakteryzowania różnych poziomów obciążeń poznawczych i ich wpływu na moc motoryczną.

Podkreślając zalety naszych nowych metod i protokołów analitycznych, zwracamy również uwagę na zastrzeżenia i ograniczenia praktyczne, które należy wziąć pod uwagę przy wdrażaniu naszej platformy rejestrowania do synchronicznego gromadzenia danych. Dzieje się tak, ponieważ w tej konfiguracji istnieje wiele typów oprogramowania do nagrywania przesyłanych strumieniowo na jednym komputerze w celu synchronizacji, co wymaga, aby moc obliczeniowa komputera była wysoka, w przeciwnym razie można ponieść utratę danych, zawieszenie się komputera i/lub nadmierny szum. W obecnym projekcie dwa programy do przesyłania strumieniowego (EEG i przechwytywanie ruchu) oraz LSL były uruchamiane na jednym komputerze. W związku z tym musieliśmy pamiętać o przeciążeniu przetwarzania i możliwym zawieszeniu komputera. Był to jeden z powodów, dla których użyliśmy jednego z kanałów EEG do ekstrakcji sygnałów EKG. Komputery o większej pojemności pamięci i szybszych procesorach mogą być w stanie obsłużyć oddzielne oprogramowanie EKG jednocześnie przesyłające strumieniowo z EEG i siatką sensorów kinematyki. Zagadnienia te mają charakter praktyczny i są niezależne od oferowanych przez nas metod analitycznych (SPIBA) i standardowych typów danych (MMS). Uważamy jednak, że ważne jest, aby ostrzec użytkownika końcowego o potrzebie oceny mocy obliczeniowej przed zaprojektowaniem protokołu do wspólnej rejestracji danych z wielu strumieni.

Kolejnym zastrzeżeniem, na które zwracamy uwagę, jest to, że 15 zadań zilustrowanych w protokole stanowi podzbiór tego, co można wykorzystać do opracowania dynamicznych biomarkerów cyfrowych. Na potrzeby tego artykułu ograniczyliśmy się do kilku zadań ze względu na ograniczoną przestrzeń i wybraliśmy te, które wymagały różnych poziomów kontroli i ruchu ciała, a także możemy dodać inne zadania, które nie zostały uwzględnione w tym artykule. Naszym celem jest wyprowadzenie mniejszego podzbioru zadań, które wymagałyby mniej czasu i wysiłku. W rzeczywistości, z naszego laboratorium, zadania wskazujące (zadania 10-12) są zestawem zadań, które uznaliśmy za skuteczny i wydajny sposób charakteryzowania stochastycznych sygnatur biorytmów zróżnicowanych różnymi poziomami dobrowolnej kontroli i zaburzeń neurologicznych, w tym PD^24,30.

Reprezentatywne wyniki przedstawione w tym badaniu stanowią niewielki podzbiór tego, co można zrobić ze zbiorami danych MMS pochodzącymi z przebiegów biosensorów i podpisów ruchu kamer, przy użyciu metod SPIBA. W celach ilustracyjnych zbadaliśmy MMS pod względem amplitudy i skupiliśmy się na wahaniach amplitudy prędkości liniowej wyprowadzonej z COM danej osoby. COM jest sygnałem sumarycznym ze wszystkich 17 czujników ciała, które wspólnie zarejestrowaliśmy. Moglibyśmy jednak rozszerzyć analizy na inne parametry rotacji oraz na inne zmienne kinetyczne (np. siły i ciśnienie), które generują szeregi czasowe zmiennych parametrów (np. tak jak zrobiliśmy to z danymi twarzowymi). Ponadto, ze względu na ograniczoną przestrzeń, zilustrowaliśmy analizę danych EEG tylko na podstawie informacji o amplitudzie skóry głowy, ale możemy również zastosować te analizy do danych pochodzących z przestrzeni źródłowej³¹. Dla wszystkich rodzajów danych możemy również zbadać stochastyczność czasów między szczytami (zamiast amplitudy pików), które również generują szeregi czasowe. Inne szeregi czasowe parametrów można wyprowadzić z takich przebiegów, a ich MMS można wykorzystać do ustalenia spójności i łączności z siecią, która została zbudowana 32,33,34. Ponadto analizy te można również rozszerzyć na dziedzinę częstotliwości³⁴. Oprócz analizy sieci wzajemnej informacji mogliśmy skupić się na innych cechach topologicznych sieci, aby odróżnić PWP od kontroli i stratyfikować PWP. Na potrzeby tego artykułu skupimy się na użyteczności tych analiz jako narzędzia, ale dzięki tego typu charakterystyce zdobędziemy wiedzę, która pozwoli nam zapewnić klinicznie świadome interpretacje danych cyfrowych, które dostarczają te narzędzia analityczne.

Obecne metody opisane w tym badaniu służą przedstawieniu niektórych z wielu możliwych sposobów, w jakie SPIBA i MMS mogą być stosowane do integracji danych klinicznych i cyfrowych. Oferujemy tę ujednolicającą platformę, ustandaryzowany typ danych i protokół eksperymentalny w nadziei, że w końcu poinformujemy dane cyfrowe o kryteriach klinicznych, a także dodamy większą precyzję danych cyfrowych do tradycyjnych metod ołówka i papieru. Takie ulepszenie 1) umożliwi dokładniejsze śledzenie zmian objawów w odpowiedzi na leczenie, 2) poprawi zrozumienie naturalnej progresji choroby Parkinsona w czasie oraz 3) ułatwi stratyfikację prezentacji objawów choroby Parkinsona (co może dyktować unikalne zalecenia kliniczne dla każdej podgrupy). W związku z tym mamy nadzieję zastosować te metody do dalszych badań nad chorobą Parkinsona, ale widzimy również przydatność w zastosowaniach klinicznych. Korzystając z urządzeń klasy komercyjnej, takich jak telefony komórkowe, można uzyskać dane biofizyczne w celu przeprowadzenia analizy, którą zilustrowaliśmy w tym artykule. Obecnie podejmowane są wysiłki na rzecz gromadzenia takich danych cyfrowych na większą skalę, takie jak badanie aplikacji mPower przeprowadzone przez University of Rochester (https://parkinsonmpower.org) i Kaggle. Rzeczywiście, korzystając z tych ogólnodostępnych repozytoriów danych, byliśmy w stanie stratyfikować PD i osoby normalnie starzejące się na podstawie danych akcelerometrycznych uzyskanych z telefonów komórkowych oraz automatycznie sklasyfikować działania, które są osadzone w przedstawionych tutaj testach klinicznych³⁵.

W kolejnym kroku zamierzamy zebrać więcej danych z szerszego zakresu populacji PWP i dopasowanych do nich uczestników kontrolnych oraz zarejestrować je w różnych punktach czasowych, aby móc przeprowadzić zarówno analizę przekrojową, jak i podłużną przy użyciu naszych metod. Przewidujemy, że tak zgromadzone dane cyfrowe oferują znacznie więcej niż sumę ich części i naprawdę realizują założenia medycyny precyzyjnej w neurologii i psychiatrii.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Enobio 32	NE Neuroelectrics	NE006WF	ubieralny, bezprzewodowy system czujników elektrofizjologicznych do rejestracji EEG.
Pióro atramentowe	Pióro tabletowe Wacom	KP1302
Intuos Pro	Wacom	PTH451	piórkowy
Lab Stream Layer System	n/a	n/a	oprogramowanie open source do synchronizacji różnych urządzeń
Mikrofon	Zaffiro	B07BDFP6XC	mikrofon komputerowy
MovAlyzeR	Neuroscript	w wersji 6.1.0.0.	oprogramowanie do podpisów ruchu pióra
Bezprzewodowy tracker ruchu MTw Awinda	przechwytywania ruchu		MTw Awinda System przechwytywania
MVN Analyze	Xsens	Wersja 2019	oprogramowanie do śledzenia ruchu
NIC 2.0	NE Neuroelektryka	NE001SW2	Neuroelektryka Kontroler przyrządów (NIC) Oprogramowanie do przesyłania strumieniowego EEG
OpenPose	nie	nie dotyczy	oprogramowania do uczenia maszynowego typu open source do wyodrębniania informacji o twarzy