Artykuł metodologiczny

Dynamiczne cyfrowe biomarkery funkcji motorycznych i poznawczych w chorobie Parkinsona

17.2K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/59827

⸱

24 lipca 2019

 ,  ,  , 
1Department of Psychology, Rutgers University, 2Rutgers University Center for Cognitive Science, Rutgers University, 3Rutgers-Robert Wood Johnson Medical School, Department of Psychiatry, Rutgers University, 4Center for Biomedicine, Imaging and Modelling, Department of Computer Science, Rutgers University

W tym artykule

Podsumowanie

Ten protokół oferuje digitalizację części tradycyjnych zadań klinicznych, powszechnie używanych do pomiaru funkcji poznawczych i kontroli motorycznej w chorobie Parkinsona. Zadania kliniczne są digitalizowane, a rytmy biofizyczne są rejestrowane na różnych poziomach funkcjonalnych układu nerwowego, od dobrowolnego, spontanicznego, automatycznego do autonomicznego.

Streszczenie

Ponieważ choroba Parkinsona (PD) jest zaburzeniem heterogennym, spersonalizowana medycyna jest naprawdę potrzebna do optymalizacji opieki. W swojej obecnej formie standardowe wyniki z papierowych i ołówkowych miar objawów tradycyjnie stosowanych do śledzenia postępu choroby są zbyt zgrubne (dyskretne), aby uchwycić ziarnistość rozważanych zjawisk klinicznych w obliczu ogromnej różnorodności objawów. Z tego powodu czujniki, urządzenia do noszenia i urządzenia mobilne są coraz częściej włączane do badań nad chorobą Parkinsona i rutynowej opieki. Te cyfrowe miary, choć bardziej precyzyjne, dają dane, które są mniej ustandaryzowane i łatwiejsze do interpretacji niż tradycyjne miary, w związku z czym te dwa typy danych pozostają w dużej mierze odizolowane. Obie te kwestie stanowią barierę dla szerokiego zastosowania klinicznego najbardziej precyzyjnych narzędzi oceny w tej dziedzinie. Ten protokół rozwiązuje oba problemy. Wykorzystując tradycyjne zadania do pomiaru funkcji poznawczych i kontroli motorycznej, testujemy uczestnika, jednocześnie dyskretnie rejestrując sygnały biofizyczne za pomocą urządzeń do noszenia. Następnie integrujemy wyniki z tradycyjnych metod papieru i ołówka z danymi cyfrowymi, które stale rejestrujemy. Oferujemy nowy, ustandaryzowany typ danych i ujednoliconą platformę statystyczną, która umożliwia dynamiczne śledzenie zmian w sygnaturach stochastycznych danej osoby w różnych warunkach, które badają różne poziomy funkcjonalnej kontroli neuromotorycznej, od dobrowolnej do autonomicznej. Protokół i ustandaryzowane ramy statystyczne oferują dynamiczne cyfrowe biomarkery funkcji fizycznych i poznawczych w chorobie Parkinsona, które odpowiadają zwalidowanym skalom klinicznym, jednocześnie znacznie poprawiając ich precyzję.

Wprowadzenie

Medycyna precyzyjna (PM) (Rysunek 1) stała się potężną platformą służącą do opracowywania spersonalizowanych terapii celowanych. W dziedzinie badań nad rakiem model ten odniósł ogromny sukces, a jego założenia z pewnością zrewolucjonizują medycynę w najbliższej przyszłości1. PM łączy wiele warstw wiedzy, od autoportretów pacjentów po genomikę. Integracja informacji ze wszystkich tych poziomów prowadzi do spersonalizowanej oceny, która umożliwia interpretację danych i bardziej precyzyjne zalecenia terapeutyczne, uwzględniające wszystkie aspekty życia danej osoby.

Istnieje kilka wyzwań związanych z próbą adaptacji platformy PM do zaburzeń neuropsychiatrycznych i neurologicznych układu nerwowego2,3, a wyzwania te zostały niedawno sformułowane4. Wśród nich znajduje się rozbieżność w pozyskiwanych danych, mianowicie dyskretne wyniki z klinicznych metod papierowo-ołówkowych opartych na obserwacji oraz ciągłe dane biofizyczne fizycznie pozyskane z sygnałów wyjściowych układu nerwowego (np. przy użyciu biosensorów). Dane z wyników klinicznych mają tendencję do zakładania uniwersalnego modelu statycznego, który narzuca jedną (teoretyczną) funkcję gęstości prawdopodobieństwa (PDF). To założenie a priori jest narzucane na dane bez odpowiedniej walidacji empirycznej, ponieważ w pierwszej kolejności nie pozyskano i nie scharakteryzowano danych normatywnych. W związku z tym nie istnieją odpowiednie kryteria oparte na metryce podobieństwa, które opis می‌wałyby neurotypowe stany dojrzewania ludzkiego układu nerwowego wraz z wiekiem zdrowej osoby, podczas gdy przestrzenie prawdopodobieństwa wykorzystywane do odwzorowania tych wariacji parametrów przesuwają się w określonym tempie. Bez danych normatywnych i odpowiednich metryk podobieństwa nie jest możliwe mierzenie odchyleń od stanów typowych w miarę ich dynamicznych zmian w trakcie życia danej osoby. Nie jest również możliwe przewidzenie sensorycznych konsekwencji nadchodzących zmian.

Schemat medycyny precyzyjnej; koncepcja integracji danych; warstwy sieci wiedzy; od genomiki do zachowań.
Rycina 1: Platforma medycyny precyzyjnej: Wypełnianie luki między zachowaniami a genomiką w celu umożliwienia opracowania celowanych terapii w medycynie personalizowanej przeniesionej na zaburzenia neurologiczne i neuropsychiatryczne układów nerwowych. Platforma medycyny precyzyjnej do opracowywania personalizowanych terapii celowanych może zostać zaadaptowana do diagnostyki i leczenia zaburzeń neurologicznych i neuropsychiatrycznych układów nerwowych. Jednak w sieci wiedzy warstwa analiz behawioralnych wymaga zmiany paradygmatu, aby zintegrować nowe, wyłaniające się cyfrowe wyniki z danych biofizycznych z bardziej tradycyjnymi kryteriami klinicznymi. Wyzwaniem na przyszłość jest dostarczenie statystycznie poprawnych metod oraz nowych, intuicyjnych narzędzi wizualizacji dla takiej integracji, przy jednoczesnym zachęcaniu klinicystów, pacjentów i opiekunów do stosowania cyfrowych miar wyników. Rycina ta została zmodyfikowana z pracy Hawgood i wsp.1 za zgodą American Association for the Advancement of Science. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Obecne podejście oparte na tzw. „uśrednianiu generalnym” wygładza jako szum stochastyczne fluktuacje danych u poszczególnych osób, tzn. zmienność sygnału, która objawia się w miarę naturalnego starzenia się człowieka, postępu choroby oraz w odpowiedzi układu nerwowego na zastosowane leczenie. Brak danych normatywnych (wynikający z braku oceny dużych grup populacji zdrowej w badaniach przekrojowych i podłużnych) uniemożliwia zrozumienie neurotypowej dynamiki zdrowego starzenia się. W związku z tym wyzwaniem staje się określenie, jak w sposób bardziej ogólny przewidzieć konsekwencje danej patologii w momencie, gdy zaczyna ona systemowo objawiać się u pacjenta. Podejścia prognostyczne są kluczowe dla projektowania terapii regeneracyjnych i/lub neuroprotekcyjnych, które spowalniają proces degeneracji. Choroba Parkinsona jest dobrym przykładem patologii, w której przejawom zaburzeń towarzyszy wiele innych mierzalnych objawów występujących wcześniej. Wiadomo obecnie, że widocznym zaburzeniom motorycznym poprzedzały mniej dostrzegalne problemy sensoryczne, takie jak osłabienie funkcji węchowych5,6, zmiany w wzorcach mowy, zaburzenia snu REM (rapid eye movement)7 oraz inne objawy pozaruchowe związane z funkcjonowaniem jelitowego układu nerwowego8. W momencie ujawnienia się choroby w układzie występuje już znaczny niedobór dopaminy; niemniej jednak objawy pozaruchowe mogłyby pozwolić na prognozowanie niektórych widocznych upośledzeń motorycznych, na podstawie których obecnie ocenia się przede wszystkim tę chorobę.

Konieczna jest zmiana obecnych modeli analitycznych oraz uwzględnienie znaczenia właściwej charakterystyki danych empirycznych na wszystkich poziomach układu nerwowego, w których objawiają się ruchy biorytmiczne, a które mogą być dynamicznie wykorzystywane w formie szeregów czasowych zarejestrowanych za pomocą wielu czujników. Dane o ruchu w szerszym znaczeniu nie powinny być ograniczone jedynie do samych przemieszczeń i zaburzeń, które one sygnalizują. Cyfrowe dane ze wszystkich biorytmów układu nerwowego (w tym z przebiegów falowych niezwiązanych z ruchem) oferują potencjał prognostyczny, który może okazać się niezbędny w zapobieganiu lub spowalnianiu gwałtownej neurodegeneracji. Jednakże, w miarę rozszerzania repertuaru typów danych, należy unikać zakładania z góry stosowności parametrycznych modeli liniowych do wnioskowania statystycznego i interpretacji, które są obecnie wykorzystywane do analizy takich danych. Kluczowe będzie ocenie adekwatności tych modeli liniowych w przypadku wysoce nieliniowych problemów, które badamy w patologiach układu nerwowego podlegających przesunięciom stochastycznym i zmianom dynamicznym. Ograniczenia w obecnych pętlach potoków analizy opartych na założeniach występują w obu wykorzystywanych typach danych: zarówno w dyskretnych punktacjach klinicznych, jak i w ciągłych cyfrowych przebiegach biofizycznych. Dopóki pozostają one rozdzielone, istotne będzie zaprojektowanie nowych ram umożliwiających właściwą integrację obu typów danych w sposób, który powiąże wyniki cyfrowe z kryteriami klinicznymi, aby ułatwić wykorzystanie nowoczesnych technologii cyfrowych pacjentom, opiekunom i klinicystom.

Aby pokonać niektóre z tych trudności, dostosowaliśmy niedawno platformę PM przedstawioną na Rysunku 1 do precyzyjnego fenotypowania schorzeń neurologicznych i neuropsychiatrycznych3. W tym celu opracowaliśmy nową metodę gromadzenia, analizy i interpretacji danych behawioralnych równolegle z tradycyjnymi klinicznymi testami punktowymi, które ustalają złożone zależności między zjawiskami poznawczymi a motorycznymi. Dokładniej mówiąc, zdigitalizowaliśmy metody papierowe. Dane pochodzące z samych takich metod są zbyt mało szczegółowe, aby uchwycić istotne informacje niedostrzegalne dla ludzkiego oka. Jednak ich zastosowanie w połączeniu z danymi cyfrowymi z sensorów biofizycznych otwiera nową drogę do powiązania nowo powstających technologii cyfrowych z kryteriami klinicznymi, co może zachęcić klinicystów do ich wdrożenia w najbliższej przyszłości.

W niniejszej pracy przedstawiamy zastosowanie danych cyfrowych w kontekście ocen klinicznych. Mianowicie, gdy osoba wykonuje zadanie kliniczne, np. rysowanie zegara w teście Montreal Cognitive Assessment (MoCA), biorytmy generowane przez układy nerwowe są współrejestrowane w różnych warstwach funkcjonalnych. Obejmują one elektroencefalografię (EEG), elektrokardiografię (ECG lub EKG), wzorce głosowe i kinetykę ciała, a także dane kinetyczne z przenośnego pisaka, którego osoba używa do rysowania zegara na tablecie cyfrowym. Gromadzimy również dane wideo z twarzy podczas rysowania, aby przeprowadzić analizy sentymentu pozwalające przewidywać stany emocjonalne. Dane te są następnie analizowane przy użyciu nowej platformy statystycznej do indywidualizowanej analizy behawioralnej (SPIBA) i interpretowane zgodnie z kryteriami klinicznymi leżącymi u podstaw takich testów. Bardziej szczegółowo, dyskretne wyniki są wykorzystywane do rankowania medianowego kohorty pacjentów, a w ten sposób do stratyfikacji grupy na podstawie tych kryteriów klinicznych. Następnie możemy zbadać ciągłe dane biofizyczne grup zidentyfikowanych w ten sposób w poszukiwaniu cyfrowo sterowanych kryteriów stochastycznych, które zasadniczo odróżniają jeden podzespół pacjentów od drugiego w więcej niż jednym wymiarze parametrycznym. Ponadto, badając samodzielnie ciągłe dane biofizyczne, zgodnie z naturalnymi fluktuacjami każdej osoby w kohorcie i w sposób zaślepiony względem kryteriów klinicznych, możemy poszukiwać samoistnie wyłaniających się skupień wewnątrz kohorty i porównać stopień, w jakim takie skupienia pokrywają się z podtypami ujawnionymi na podstawie kryteriów klinicznych.

Podejście to oferuje nowy sposób identyfikacji parametrów w bogatym zbiorze cyfrowych danych biofizycznych, które najskuteczniej oddają różnice między podtypami i czynią te różnice potencjalnie dobrymi kandydatami do stratyfikacji pacjentów z chorobą Parkinsona (PWP) w badaniu „na ślepo”, tzn. w losowej próbie pobranej z populacji ogólnej. Znaczenie tej metody jest dwukrotne. Pozwala ona na rzeczywistą personalizację leczenia przy jednoczesnej właściwej integracji rozbieżnych typów danych pochodzących z biosensorów i kryteriów klinicznych; tzn. ciągłych cyfrowych danych biofizycznych w formie szeregów czasowych oraz dyskretnych wyników klinicznych z tradycyjnych testów.

Chociaż jest to podejście ogólne, mające zastosowanie do wszystkich zaburzeń układu nerwowego, osadzamy tę pracę w kontekście PWP i proponujemy nowe sposoby wyciągania wniosków statystycznych na podstawie ciągłych danych cyfrowych zarejestrowanych podczas wykonywania takich testów klinicznych, uwzględniając dyskretny system punktacji klinicznej. W ten sposób praca umożliwia kliniczną interpretację wyników cyfrowych, która może być wykorzystana w warunkach klinicznych. Na koniec przedstawiamy rekomendacje dotyczące projektowania nowych sposobów wizualizacji takich indywidualnych wyników, które można zaimplementować w nowych aplikacjach, aby ułatwić ich użytkowanie w domu i w placówkach klinicznych zarówno pacjentom, opiekunom, jak i personelowi medycznemu.

Protokół

Wszystkie opisane tutaj metody zostały zatwierdzone przez Komisję Bioetyczną (Institutional Review Board) Uniwersytetu Rutgers.

1. Uczestnicy i konfiguracja systemu akwizycji

  1. Uzyskać świadomą zgodę od uczestników.
    UWAGA: Uczestnicy powinni być albo zdiagnozowani pod kątem choroby Parkinsona, albo nie wykazywać żadnych zaburzeń neurologicznych, aby pełnić rolę zdrowej grupy kontrolnej. Zdrowi uczestnicy powinni być dopasowani pod względem płci i wieku do uczestników chorych. Wszyscy uczestnicy powinni posiadać zdolność do ciągłego chodzenia przez 5 minut.
  2. Zmierz wymiary ciała uczestnika (wzrost, długość stopy, rozpiętość ramion, wysokość kostki, wysokość biodra, szerokość bioder, wysokość kolana, szerokość barków, wysokość barków; Rycina 2A), aby w późniejszym czasie utworzyć awatar ciała tej osoby w systemie motion capture.
    UWAGA: Informacje te są wykorzystywane w systemie przechwytywania ruchu w celu dokładnego zapisu danych pozycyjnych ciała uczestnika.
  3. Skonfiguruj system przechwytywania ruchu, w tym 17 bezprzewodowych czujników śledzenia ruchu oraz oprogramowanie do śledzenia ruchu.
    1. Umieść czujniki na następujących częściach ciała: głowie, mostku, miednicy, prawym barku, prawym ramieniu, prawym przedramieniu, prawej dłoni, lewym barku, lewym ramieniu, lewym przedramieniu, lewej dłoni, prawym udzie, prawej podudziu, prawej stopie, lewym udzie, lewym podudziu, lewej stopie (Rysunek 2B). Przymocuj te sensory za pomocą opasek, aby umożliwić swobodny ruch.
    2. Po umieszczeniu wszystkich czujników w odpowiednich miejscach należy skalibrować pozycję uczestnika w celu utworzenia jego awatara.
      UWAGA: Szczegółowe informacje na temat metody kalibracji znajdują się w pracy Roetenberg i wsp.9.
  4. Przygotuj urządzenie EEG oraz oprogramowanie do rejestracji EEG.
    1. Rozmieść 31 czujników na skórze głowy oraz urządzenie rejestrujące z tyłu głowy uczestnika. Umieść czujniki kanałów w następujących lokalizacjach: P7, P4, Cz, Pz, P3, P8, O1, O2, T8, F8, C4, F4, Fp2, Fz, C3, F3, Fp1, T7, F7, PO4, FC6, FC2, AF4, CP6, CP2, CP1, CP5, FC1, FC5, AF3, PO3 (Rycina 2C).
    2. Podłącz pozostały czujnik kanału (Oz) do złącza w celu pomiaru sygnału serca, umieszczając podłączony czujnik na brzuchu uczestnika po lewej stronie (Rycina 2C).
    3. Zamocuj dwa sensory kanału referencyjnego za lewym uchem uczestnika, a następnie za pomocą strzykawki wprowadź żel do elektrod do sensorów w czepku EEG (Rycina 2C).
    4. Po zakończeniu rozpoczęcie przesyłania aktywności elektrycznej do oprogramowania rejestrującego na kilka minut, aż do momentu stabilizacji sygnału.
      UWAGA: Rycina 2D przedstawia przykładowe zapisy sygnałów EEG pozyskanych z ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz autonomicznego układu nerwowego (AUN).
  5. Skonfiguruj mikrofon, aby zarejestrować głos uczestnika. Umieść mikrofon przed uczestnikiem i podłącz go do komputera, na którym będzie uruchomiona warstwa strumieniowania laboratoryjnego (Lab Streaming Layer, LSL) (patrz: LSL poniżej) (Rycina 2E).

System sensorów ubieralnych do monitorowania ruchu i EKG, schemat, konfiguracja EEG, analiza wykresów danych.
Rysunek 2: Konfiguracja do digitalizacji tradycyjnych testów klinicznych z integracją wielu przebiegów falowych z dyskretnych bezprzewodowych biosensorów ubieralnych. (A) Konfiguracja dla zadań rysunkowych: rzeczywisty pacjent z założonymi dyskretnymi sensorami ubieralnymi oraz awatar renderowany w czasie rzeczywistym na podstawie zbieranej kinematyki. (B) Lokalizacje zestawu małych i lekkich sensorów do śledzenia ruchu (60 Hz), z których dane o ruchu są zarejestrowane synchronicznie w obrębie całego ciała. (C) Mapa EEG i lokalizacja referencyjna. (D) Przykładowe przebiegi EEG z 31 odprowadzeń oraz sygnał serca wyekstrahowany z odprowadzenia Oz. (E) Przykładowy przebieg fali głosu uczestnika podczas zadania liczenia. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

  1. Skonfiguruj system LSL w celu synchronizacji strumieni sygnałów EEG, ruchu i audio, wraz z sygnaturami czasowymi kliknięć myszy (Rysunek 3A).
    1. Otwórz aplikację Lab Recorder.
    2. Uruchom aplikacje LSL dla myszy oraz wewnętrzną aplikację synchronizującą Xsens i połącz je z aplikacją Lab Recorder, zaznaczając pola Mouse Buttons oraz Tracker Kinematics w sekcji Record from Streams.
      UWAGA: Aplikacja Mouse będzie służyć do znacznikowania czasowego zdarzeń podczas eksperymentu.
    3. Połącz strumienie EEG, ruchu i audio z aplikacją Lab Recorder, zaznaczając pola AudioCaptureWin, LSL-EEG oraz Position w sekcji Record from Streams.
      UWAGA: System LSL umożliwia ujednolicony zbiór szeregów czasowych pomiarów w eksperymentach badawczych, zarządzając synchronizacją czasu, łącznością sieciową i dostępem w czasie rzeczywistym, a także scentralizowanym zbieraniem, przeglądaniem i zapisem danych na dysku. W kontekście niniejszego protokołu system LSL synchronizuje strumieniowanie danych z OUN, obwodowego układu nerwowego (OUN) i AUN, podczas gdy osoba naturalnie wykonuje tradycyjne zadania kliniczne.
  2. Skonfiguruj rejestrację ruchu piórka, w tym tablet graficzny i oprogramowanie do analizy ruchu (Rysunek 3B).
    1. Umieść tablet graficzny i piórko przed uczestnikiem.
    2. Podłącz tablet do komputera, na którym będzie działać oprogramowanie do rejestracji i analizy ruchu.
    3. Połóż białą kartkę papieru na tablecie i przymocuj ją taśmą.
      UWAGA: Przygotuj wcześniej kartki z narysowanym polem, wskazującym obszar, w którym uczestnik będzie rysował.
  3. Rozpocznij rejestrację.
    1. Naciśnij record w systemie LSL, oprogramowaniu do przechwytywania ruchu oraz oprogramowaniu do rejestracji EEG.
    2. Na początku i na końcu każdego zadania nanieś sygnaturę czasową kliknięciem myszy, naciskając przycisk znacznikowania czasu w oprogramowaniu do przechwytywania ruchu.
      UWAGA: W ten sposób sygnatury czasowe zostaną zapisane zarówno w danych strumieni LSL, jak i w danych przechwytywania ruchu. Zapewni to zapasową sygnaturę czasową na wypadek awarii jednej z funkcji znacznikowania podczas rejestracji.

Schemat Lab Streaming Layer z czujnikami i urządzeniami wejściowymi, przepływem danych i przetwarzaniem w czasie rzeczywistym.
Rysunek 3: Digitalizacja i synchronizacja sygnałów za pomocą systemu Lab Streaming Layer (LSL) wspólnej jednostki centralnej. (A) System LSL umożliwia synchroniczną korejestrację ruchu (PNS), EEG (CNS), ECG (ANS), głosu oraz znaczników czasu poprzez kliknięcia myszą. (B) Cyfrowy tablet i piórko rejestrujące kinematykę (pozycję) końcówki piórka podczas zadań rysunkowych ze standaryzowanych testów poznawczych. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

2. Procedura eksperymentalna

  1. Przeprowadź zadanie 1 — Kopiowanie złożonej figury Bensona (natychmiastowe)10 (1 min).
    1. Poleć uczestnikowi skopiowanie figury Bensona na papierze i zapamiętanie jej kształtu, ponieważ w dalszej części badania uczestnik zostanie poproszony o ponowne jej narysowanie z pamięci.
      UWAGA: Test ten służy do oceny funkcji wzrokowo-konstrukcyjnych oraz pamięci wzrokowej uczestnika (Rysunek 4A).
  2. Przeprowadź zadania 2 i 3 — Test ścieżkowy (Trail Making Test), część A (3 min).
    1. Poleć uczestnikowi narysowanie linii łączącej kółka ponumerowane w kolejności rosnącej.
      UWAGA: W tej sekcji znajdują się dwa zadania; pierwsze (zadanie 2) polega na wykonaniu testu próbnego (składającego się z 8 liczb), a kolejne (zadanie 3) na wykonaniu właściwego testu (składającego się z 25 liczb). Test ten był elementem Army Individual Test Battery11 i służy do oceny szybkości przetwarzania oraz funkcji wykonawczych, a jego wynik zależy od umiejętności wzrokowo-ruchowych i skanowania percepcyjnego (Rysunek 4B).
  3. Przeprowadź zadania 4 i 5 — Test ścieżkowy (Trail Making Test), część B (5 min).
    1. Poleć uczestnikowi narysowanie linii łączącej kółka zawierające liczby lub litery w kolejności rosnącej, naprzemiennie między liczbami a literami. Przykładowa sekwencja to: od A do 1, od 1 do B, od B do 2, od 2 do C.
      UWAGA: W tej sekcji znajdują się dwa zadania; pierwsze (zadanie 4) polega na wykonaniu testu próbnego (składającego się z 4 liczb i 4 liter), a kolejne (zadanie 5) na wykonaniu właściwego testu (składającego się z 13 liczb i 12 liter). Część B testu ścieżkowego jest podobna do części A, ale wymaga większej elastyczności poznawczej ze względu na konieczność przełączania się między zbiorami liczb i liter (Rysunek 4B).
  4. Przeprowadź zadanie 6 — Rysowanie zegara (1 min).
    1. Poleć uczestnikowi narysowanie analogowego zegara z liczbami od 1 do 12 i ustawienie godziny 11:10.
      UWAGA: Test ten jest częścią skali MoCA12 i służy do oceny umiejętności wzrokowo-konstrukcyjnych uczestnika (Rysunek 4C).
  5. Przeprowadź zadanie 7 — Kopiowanie złożonej figury Bensona (opóźnione)10 (1 min).
    1. Poleć uczestnikowi narysowanie złożonej figury Bensona z pamięci na czystej kartce papieru.
      UWAGA: Test ten służy do oceny funkcji wzrokowo-konstrukcyjnych oraz pamięci wzrokowej uczestnika (Rysunek 4A).
  6. Przeprowadź zadania 8 i 9 — Test rozpiętości cyfrowej (przód i tył)13 (10 min).
    1. Poleć uczestnikowi powtarzanie liczb odczytywanych na głos przez eksperymentatora.
    2. W zadaniu 8 (przód) poleć uczestnikowi powtórzenie liczb w tej samej kolejności, a w zadaniu 9 (tył) w kolejności odwrotnej. W obu testach wykonuje się dwie próby dla każdej długości sekwencji, od 3 do 9 cyfr w teście w przód oraz od 2 do 8 cyfr w teście w tył. Testowanie kontynuuj do momentu, aż uczestnik nie powtórzy poprawnie dwóch ciągów liczb o tej samej długości.
      UWAGA: Oba testy mierzą zdolność do krótkotrwałego przechowywania informacji, jednak test w tył (zadanie 9) mierzy również zdolność do manipulowania liczbami i odwracania sekwencji. W związku z tym, w ramach niniejszego protokołu, zadanie to mierzy komponent pamięciowy i poznawczy w relacji do wyników biorytmów głosu.

Schematy testów poznawczych porównujące figurę Bensona i testy łączenia punktów z natychmiastowym i opóźnionym przypominaniem.
Rysunek 4: W kierunku klinicznie uzasadnionych biomarkerów cyfrowych i kart punktacji: Digitalizacja tradycyjnych testów klinicznych w celu umożliwienia integracji kryteriów klinicznych i cyfrowych danych biofizycznych. Przykładowe ślady z ustandaryzowanych testów poznawczych. (A) Złożona figura Bensona przekazana uczestnikowi do natychmiastowego odtworzenia (środek) lub z pamięci po 10-minutowej przerwie (prawo). (B) Zadanie Trail A polegające na łączeniu liczb linią w kolejności rosnącej (góra) oraz zadanie Trail B polegające na naprzemiennym łączeniu liter i liczb (dół). (C) Rysowanie zegara z instrukcją ustawienia godziny na 11:10. Dla wszystkich przykładowych śladów linie szare reprezentują trajektorię podniesień pióra podczas zadania rysunkowego, a linie niebieskie reprezentują faktyczne rysunki wykonane piórem. Do analizy wykorzystujemy oba rodzaje trajektorii. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.

  1. Przeprowadź zadania 10, 11 i 12 — Wskazywanie (10 min).
    1. Ustaw cel przed uczestnikiem, aby mógł on wskazywać i dotykać go palcem.
    2. W zadaniu 10 (kontrolnym) poleć uczestnikowi wskazywanie celu 40 razy we własnym tempie, używając dominującej ręki.
    3. W zadaniu 11 (metronom) poleć uczestnikowi wskazywanie celu 40 razy we własnym tempie, podczas gdy w tle będzie brzmiał metronom ustawiony na 35 bpm; nie przekazuj uczestnikowi żadnych instrukcji dotyczących rytmu metronomu.
    4. W zadaniu 12 (wskazywanie w określonym tempie) poleć uczestnikowi wskazywanie celu 40 razy w tempie zgodnym z rytmem metronomu ustawionym na 35 bpm.
      UWAGA: Zadanie polegające na wskazywaniu pozwala na oddzielenie ruchu uczestnika na segmenty celowe (ruch do przodu, od momentu spoczynku ręki do momentu dotknięcia celu) oraz spontaniczne (ruch powrotny, od momentu dotknięcia celu do powrotu ręki do pozycji spoczynkowej), co umożliwia analizę sygnałów biofizycznych w czasie, gdy uczestnik sprawuje świadomą kontrolę (ruch celowy) oraz gdy sprawuje niewielką kontrolę (ruch spontaniczny) (Rycina 5A). Wprowadzenie rytmu metronomu i wymaganie od uczestnika dostosowania tempa wskazywania do tego rytmu pozwala na porównanie sygnałów biofizycznych w sytuacji, gdy uczestnik porusza się we własnym tempie, oraz gdy aktywnie kontroluje tempo ruchu zgodnie z zewnętrznym rytmem.
  2. Przeprowadź zadania 13, 14 i 15 — Chodzenie (25 min).
    1. Poleć uczestnikowi naturalny chód przez 5 minut w trzech różnych warunkach.
    2. W zadaniu 13 (kontrolnym) poleć uczestnikowi naturalne chodzenie po pomieszczeniu.
    3. W zadaniu 14 (metronom) poleć uczestnikowi naturalne chodzenie po pomieszczeniu, podczas gdy w tle będzie brzmiał metronom ustawiony na 12 bpm.
    4. W zadaniu 15 (oddychanie w określonym tempie) poleć uczestnikowi naturalne chodzenie po pomieszczeniu, podczas gdy będzie on/ona dostosowywać tempo oddychania do rytmu metronomu ustawionego na 12 bpm.
      UWAGA: Wprowadzenie rytmu metronomu pozwala na porównanie sygnałów biofizycznych w sytuacji, gdy uczestnik porusza się i oddycha całym ciałem we własnym tempie, oraz gdy aktywnie kontroluje tempo oddychania (które zazwyczaj odbywa się automatycznie) podczas ruchu całego ciała (Rycina 5B).

Analiza kontroli motorycznej; Wykres biomechaniki wskazywania i chodzenia; Eksperyment przechwytywania ruchu.
Rysunek 5: Trajektorie trójwymiarowe (3D) i ich serie czasowe amplitudy prędkości podczas dobrowolnych ruchów górnej części ciała. Zachowanie wskazywania ukierunkowane na cel w celu zbadania kontroli wolicjonalnej z wykorzystaniem wersji zadania drżenia kinetycznego ze skali oceny choroby Parkinsona Unified Parkinson’s Disease Rating Scale opracowanej przez Movement Disorder Society (MDS-UPDRS). (A) Uczestnik i awatar w pozycji siedzącej wykonujący zadanie wskazywania ukierunkowanego na cel górną częścią ciała (góra); trajektorie pozycji 3D ruchu do przodu (do celu) i do tyłu (do pozycji spoczynkowej) (dół po lewej); oraz odpowiadające im profile prędkości liniowej pokazujące serie czasowe fluktuacji amplitudy prędkości (m/s) i czasów odstępów między szczytami (ms), wyprowadzone z wektorowego przepływu prędkości liniowej (dół po prawej). (B) Uczestnik i awatar w zadaniu chodzenia (góra); trajektorie pozycji 3D różnych części ciała (dół po lewej) i odpowiadające im profile prędkości (dół po prawej). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

  1. Przeprowadź zadania 16 i 17 — Nagrywanie twarzy (10 min).
    1. Poproś uczestnika o wygodne usiądzenie i ustaw kamerę przed nim.
    2. W zadaniu 16 (kontrolnym) poproś uczestnika, aby przez 5 minut patrzył w przestrzeń bez żadnych bodźców.
    3. W zadaniu 17 (uśmiech) poproś uczestnika, aby przez 5 minut oglądał zabawny film.
      UWAGA: Przygotowanie zajmuje około 30 minut, cały protokół trwa około 60 minut, a dodatkowe 10 minut przeznaczono na PWP.

Wyniki

Parametry zainteresowania

Z trajektorii biofizycznych sygnałów cyfrowych generowanych przez układ nerwowy człowieka można wyodrębnić wiele parametrów ruchu. W niniejszym opracowaniu skupiamy się na przebiegach EEG elektroencefalograficznych (reprezentujących sygnały wyjściowe ośrodkowego układu nerwowego, CNS), ruchach ciała (reprezentujących sygnały wyjściowe obwodowego układu nerwowego, PNS) oraz sygnałach serca (reprezentujących sygnały wyjściowe autonomicznego układu nerwowego, ANS).

W przypadku sygnałów związanych z OUN i AUN wykorzystujemy fluktuacje amplitudy szczytowej przebiegów EEG i EKG (µV), przeliczone na bezwymiarowe (zestandaryzowane) mikroruchy impulsowe (MMS) (patrz poniżej). Dla sygnałów związanych z Obwodowym Układem Nerwowym (PNS) wykorzystujemy trajektorie środka masy (COM) oraz szeregi czasowe profilu ich prędkości (m/s), aby wyprowadzić odpowiadające im bezwymiarowe wartości MMS. Po zgromadzeniu MMS możemy zintegrować je w ważonym grafie nieskierowanym, opierając się na zestawie parowej analityki sygnałów pomiędzy czujnikami i poziomami funkcjonowania układów nerwowych. Krok ten umożliwia zastosowanie analizy łączności sieciowej dla połączonych sygnałów. Następnie generujemy interpretowalne grafy14,15 przedstawiające zmiany w samoorganizującej się topologii sieci. W szczególności, porównując te grafy w trzech zadaniach wskazywania i/lub chodzenia, możemy zaobserwować, jak sygnały biofizyczne reagują na zewnętrzny rytm w sposób pasywny (tzn. gdy uderzenia metronomu spontanicznie synchronizują biorytm) oraz w sposób aktywny (tzn. gdy uczestnik świadomie stara się dostosować tempo wskazywania dłonią lub ruchów podczas chodzenia do uderzeń metronomu). Możemy również badać wzorce przesyłania informacji między węzłami sieci reprezentującymi poziomy funkcjonowania OUN, PNS i AUN.

Analizy stochastyczne MMS z wielofunkcyjnych warstw sygnałów biofizycznych

Sygnały biofizyczne pozyskiwane z noszonej siatki czujników rozmieszczonych na ciele generują szeregi czasowe szczytów i dolin, które różnią się amplitudą i czasem wystąpienia. MMS tych sygnałów biofizycznych16 to fluktuacje amplitudy i czasu występowania szczytów, przy czym amplitudy są normalizowane do bezwymiarowej wartości z przedziału rzeczywistego [0,1], co umożliwia integrację i porównywanie sygnałów z różnych warstw funkcjonalnych układów nerwowych: OUN, Obwodowego Układu Nerwowego i Autonomicznego Układu Nerwowego. Te rozbieżne warstwy funkcjonalne wymagają różnych poziomów kontroli neuromotorycznej i wykazują różne zakresy amplitud u poszczególnych osób. Charakteryzują się one również różnym czasem odstępów między szczytami. Chociaż normalizacja MMS zachowuje czas wystąpienia oryginalnych szczytów, rejestruje ona również zmienność amplitudy. Taką normalizację uzyskuje się poprzez podzielenie amplitudy każdego lokalnego szczytu przez sumę amplitudy szczytu oraz średniej z sygnałów próbkowanych w dwóch sąsiednich lokalnych minimach otaczających szczyt:

Równanie znormalizowanej amplitudy piku; wzór do analizy danych w dopasowywaniu widm lub przetwarzaniu sygnałów.

Te ciągłe impulsy w przedziale liczb rzeczywistych [0,1] zachowują informacje o czasie wystąpienia i fluktuacjach amplitudy, umożliwiając nam jednocześnie traktowanie szeregu czasowego jako procesu losowego. Następnie przyjmujemy proces Gamma w ramach ogólnej kategorii losowych procesów Poissona, powszechnie stosowanych w neurobiologii obliczeniowej do analizy impulsów binarnych.

Te metody analityczne zostały szczegółowo opisane w innych publikacjach3,14,17,18; w celu zapoznania się z wyjaśnieniem potoku analitycznego oraz proponowaną wizualizacją wspomagającą interpretację kliniczną należy zapoznać się z Rysunkiem 6. Tutaj wykorzystujemy płaszczyznę parametrów Gamma rozpiętą przez parametry kształtu i skali rozkładów Gamma (PDF), które szacujemy empirycznie z przebiegów fal MMS. Wykreślamy również punkty odpowiadających im momentów rozkładu Gamma na wykresie czterowymiarowym, w którym średnia, wariancja i skośność stanowią trzy z wymiarów, a kurtoza jest reprezentowana przez rozmiar znacznika używanego do oznaczenia stochastycznych sygnatur danej osoby.

Dla każdego zadania dane dotyczące szczytów MMS pochodzące z biofizycznych serii czasowych są gromadzone i dopasowywane do rozkładu Gamma (Gamma PDF) przy użyciu metody największej wiarygodności (MLE) z 95% przedziałami ufności dla każdego parametru rozkładu Gamma: kształtu, określającego formę rozkładu, oraz skali, określającej dyspersję (stosunek szumu do sygnału). W ten sposób z wysoką pewnością szacujemy optymalną ciągłą rodzinę rozkładów PDF, która oddaje fluktuacje biorytmów układów nerwowych danej osoby na różnych poziomach funkcjonalności wymaganych przez te zadania. Warstwy funkcjonalne te obejmują zakres od wysokopoziomowych abstrakcyjnych umiejętności poznawczych i zdolności pamięciowych, po dobrowolną kontrolę neuromotoryczną i spontaniczne ruchy wynikowe pochodzące z zadań ukierunkowanych na cel. Badamy również ruchy automatyczne oraz zdolność systemu do fizycznej synchronizacji z tempem metronomu (uderzenia na minutę).

Analiza COM; wykresy pozycji, prędkości i ruchów; analiza danych; sprzężenie zwrotne i cele.
Rysunek 6: Statystyczny schemat analityczny dla rozwoju dynamicznych cyfrowych biomarkerów i zastosowania w tworzeniu przyszłych aplikacji (APP). (A) Trójwymiarowa trajektoria pozycyjna środka masy (COM) podczas chodzenia osoby wokół. (B) Fluktuacje prędkości COM z zaznaczonymi czerwonymi kropkami szczytami amplitudy. (C) Standaryzowany MMS z fluktuacji szczytów prędkości COM (czerwone kropki) w przedziale wartości rzeczywistych [0,1]. (D) Histogramy częstotliwości szczytów MMS (czerwone kropki w MMS). (E) Funkcje gęstości prawdopodobieństwa (PDF) dopasowane do histogramu częstotliwości, ewoluujące w czasie od bezpamięciowego, najbardziej losowego rozkładu wykładniczego (czerwony), przez pewien przejściowy rozkład skośny (niebieski), aż do rozkładu Gaussa (predykcyjnego) o niskiej dyspersji (CEL, zielone koło). Ten idealny rozkład (zielony) występuje u młodych sportowców i wyznacza cel dla przypadków predykcyjnych o wysokim stosunku sygnału do szumu. (F) Metoda największej wiarygodności (MLE) użyta do dopasowania najlepszej PDF (z 95% pewnością) do danych empirycznych. Wynikowe wartości parametrów lokalizują na płaszczyźnie parametrów Gamma ewoluujące sygnatury stochastyczne (proces Gamma) z fluktuacji prędkości COM: „log shape” reprezentuje kształt rozkładu, zmieniający się od wykładniczego, przez skośny, aż do symetrycznego (idealny rozkład Gaussa); „log scale” to stosunek szumu do sygnału (dyspersja), co sugeruje rodzaj sprzężenia zwrotnego kinestetycznego, które (najprawdopodobniej) otrzymuje mózg22,23. Kolory reprezentują stany stochastyczne w miarę ich dynamicznej ewolucji w czasie. (G) Odległość prawdopodobieństwa (odległość w metryce Wassersteina7) od idealnego CELU o niskim stosunku szumu do sygnału (niska dyspersja) i wysokiej przewidywalności (rozkład symetryczny) występującego u osób neurotypowych; z dala od słabego sprzężenia zwrotnego (losowy szum) występującego w zaawansowanej chorobie Parkinsona (PD), u pacjentów deaferentowanych24,25,26,27, osób z schizofrenią28 oraz osób z autyzmem3,18,22,29. (H) Uproszczona wizualizacja reprezentująca te stany stochastyczne ewoluujące w czasie, oparta na zależności potęgowej między parametrami kształtu (shape) i skali (scale). Takie wizualizacje w przyszłych aplikacjach mogą zapewniać w czasie rzeczywistym łatwe do zrozumienia sprzężenie zwrotne kliniczne dla osób z chorobą Parkinsona (PWP) oraz zespołu opieki zdrowotnej w celu poprawy precyzji w ocenie i planowaniu leczenia. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.

Wyniki z różnych trybów danych

Na potrzeby niniejszej pracy przeanalizowano dane trzech osób z chorobą Parkinsona (PWP) oraz trzech zdrowych uczestników, których dane demograficzne przedstawiono w Tabeli 1. Trzej uczestnicy z PWP zostali wybrani spośród 10 zarejestrowanych osób z PWP, aby reprezentować przypadek łagodnej postaci PD (wynik w zunifikowanej skali oceny choroby Parkinsona [UPDRS] wynoszący 16), przypadek umiarkowany (wynik UPDRS wynoszący 25) oraz przypadek ciężki (wynik UPDRS wynoszący 44). Dwóch zdrowych uczestników wybrano spośród 15 zarejestrowanych osób zdrowych, ponieważ najdokładniej odpowiadali oni uczestnikom z PWP pod względem wieku i płci; jeden zdrowy uczestnik został wybrany z młodszej grupy wiekowej, aby stanowić idealny zdrowy punkt odniesienia do porównania.

Uczestnik ZaburzeniePłećWiekUPDRSa
1PWPF6444
2PWPM6525
3PWPM6416
4brakM26n/d
5brakF65n/d
6brakM67n/d
aMaksymalna punktacja 108. 

Tabela 1: Demografia uczestników.

W teście poznawczym i pamięciowym (ruch długopisu) zarejestrowano trajektorie pozycyjne ruchów długopisu, a następnie wyekstrahowano prędkość liniową, aby uzyskać szeregi czasowe amplitudy prędkości. Następnie dla każdego zadania rysunkowego na podstawie fluktuacji amplitudy prędkości wyznaczono MMS. Pacjentów pogrupowano zgodnie z medianą wyników w skali Movement Disorder Society−UPDRS (MDS-UPDRS), gdzie najwyższy stopień zaawansowania choroby PD wskazywała najwyższa ranga wyników powyżej wartości mediany kohorty. Do przedstawienia wyników w odniesieniu do trzech reprezentatywnych kontroli wykorzystano trzech reprezentatywnych uczestników z każdego klastra wyznaczonego przez medianę rang wyników. Jedną osobą kontrolną jest młody mężczyzna (26 lat), reprezentujący idealny stan kontroli neuromotorycznej w okresie młodości. Pozostałe dwie osoby kontrolne to zdrowi seniorzy: kobieta w wieku 65 lat oraz mężczyzna w wieku 67 lat. Rysunek 7 przedstawia trajektorie COM, a Rysunek 8 przedstawia odpowiadające im procesy Gamma wynikające z MMS wyznaczonego z profilów prędkości trajektorii.

Ścieżki testów poznawczych, figura Bensona, zadanie łączenia; wykresy porównawcze dla grupy kontrolnej i grupy z PD, natychmiastowe i z opóźnieniem.
Rysunek 7: Przykładowe trajektorie COM podsumowujące trajektorie 17 punktów ciała podczas wykonywania wybranych testów rysowania poznawczego wraz z rzeczywistymi zdigitalizowanymi śladami. Przykładowe wyniki podczas testu złożonej figury Bensona (zadania 1 i 7) oraz testów łączenia (zadania 2−5). (A) Złożona figura Bensona użyta w tym protokole. (B) Test łączenia z cyframi i literami, w którym celem jest połączenie ich w określonej kolejności poprzez rysowanie linii wzdłuż uporządkowanej ścieżki (zadanie 4 — Trail B). (C) Przykładowe ślady rysika figury Bensona i trajektoria 3D COM u 65-letniej kobiety z grupy kontrolnej (kolor niebieski) oraz osoby z PD z wynikiem MDS-UPDRS wynoszącym 44 (kolor czerwony). Lewa strona przedstawia wyniki, gdy uczestnik natychmiast skopiował figurę (zadanie 1), a prawa strona obrazuje przypominanie sobie figury po 10 minutach przerwy (zadanie 7). W obu przypadkach rejestrowano ciągłe rysowanie wraz z odryванием rysika, aby ukazać wahania i inne zmienne. (D) Wyniki grupy kontrolnej w porównaniu z grupą z PD w zadaniach Trail A (zadanie 3) i Trail B (zadanie 5). Zwróć uwagę na zmiany w trajektoriach COM i rzeczywistych rysunkach. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.

Rysunek 8 przedstawia wyniki najlepiej dopasowanego rozkładu Gamma-PDF metodą MLE z 95% przedziałem ufności dla zdrowych uczestników oraz pacjentów. W każdym zadaniu rysunkowym pacjenci wykazali odrębność względem grupy kontrolnej. Ponadto wykazali zróżnicowanie wewnątrz własnej grupy, różnicując się zgodnie z medianowymi rangami wyników w skali MDS-UPDRS. Każdy pacjent jest reprezentowany przez momenty empirycznie oszacowanego PDF na górnych panelach, podczas gdy dolne panele przedstawiają krzywe PDF dla każdego uczestnika. Analizując poszczególne panele, można dostrzec rodzinę rozkładów PDF reprezentowanych przez każdą osobę w różnych zadaniach. Podejście to kontrastuje z (zakładanymi) modelami parametrycznymi o uniwersalnym zastosowaniu. Rysunek 8D przedstawia ciągłe rysowanie tarczy zegara (zadanie 6) zarejestrowane za pomocą końcówki długopisu (łącznie z jego odryванием od papieru).

Analiza skoków mikroruchów, wykresy skośności, wykresy PDF, wzorce ruchów, dane z badania nad chorobą Parkinsona.
Rycina 8: Skoki mikroruchów (MMS) stratyfikują kohorty i pozwalają tworzyć interpretowalne, spersonalizowane dynamiczne biomarkery cyfrowe dla zadań poznawczych. Fluktuacje moment do momentu (bezwymiarowe MMS) pochodne trójwymiarowych trajektorii COM podczas testów poznawczych jednoznacznie lokalizują każdego uczestnika na mapie stochastycznej. COM podsumowuje 17 trajektorii pozycji w obrębie ciała, koregistrując ruchy podczas wykonywania przez osobę zadań poznawczych i rysowania na tablecie cyfrowym. (A) Momenty Gamma zostały oszacowane empirycznie podczas testu Trail B (zadanie 5) polegającego na łączeniu liter i cyfr (średnia – oś x; odchylenie standardowe – oś y; skośność – oś z i kurtoza – rozmiar markera) na podstawie estymacji największej wiarygodności z 95% poziomem ufności na górnym panelu. Każdy marker reprezentuje unikalną lokalizację danej osoby w przestrzeni prawdopodobieństwa. Każdy punkt oznacza unikalną, rozdzielną PDF pokazaną na dolnym panelu, co pozwala na stratyfikację mediany wyników w skali UPDRS dla PWP (legenda). (B) Zadanie kopiowania złożonej figury Bensona (zadanie 1). (C) Zadanie rysowania zegara (zadanie 6). (D) Rzeczywiste rysunki zegarów zarejestrowane przez cyfrowy rysik, ukazujące ciągły ślad (wliczając odrywanie rysika). Cała kinematyka rysika i całego ciała w ruchu jest rejestrowana synchronicznie z EEG-EKG (nie pokazano), aby empirycznie wyprowadzić wielowarstwowe (poznawcze, dobrowolne, spontaniczne, automatyczne, autonomiczne) sygnatury stochastyczne. To spersonalizowane podejście (proces Gamma) kontrastuje z „modelem uniwersalnym”, który zakłada teoretyczną PDF i poprzez średnie ogólne wygładza jako „szum” istotne fluktuacje amplitudy i czasu przebiegu fal. Skoki mikroruchów (MMS) oraz podejście oparte na procesie Gamma stratyfikują kohorty i pozwalają tworzyć interpretowalne, spersonalizowane biomarkery cyfrowe dla zadań poznawczych. Kliknij tutaj, aby zobaczyć powiększoną wersję tej ryciny.

Następnie prezentujemy wyniki dotyczące ruchów ciała (dobrowolne wskazywanie vs. automatyczne chodzenie). Ruchy rysowania nie wymagają takiego samego poziomu ukierunkowania na cel, jak zadanie wskazywania celu (tj. zadania 10–12). Aby móc ocenić stopień kontroli wolitywnej, wykorzystujemy następnie zadanie wskazywania celu przestrzennego. Podobnie jak wcześniej, wykorzystujemy trajektorie z COM, podsumowujące ruchy kinematyczne 17 pozycji czujników (Rycina 9). Najpierw pobieramy szeregi czasowe amplitudy prędkości, a następnie wyznaczamy MMS z fluktuacji amplitudy w czasie rzeczywistym. Lewy panel na Rycini 10 przedstawia wyniki analiz stochastycznych podczas zadania wskazywania w stanie wyjściowym (zadanie 10). Środkowy panel na Rycini 10 przedstawia wyniki zadania wskazywania, gdy metronom został ustawiony na 35 bpm, bez informowania uczestnika o jego obecności (zadanie 11). Prawy panel na Rycini 10 przedstawia wyniki dla przypadku, w którym uczestnicy otrzymali instrukcję, aby dostosować tempo ruchów wskazywania do rytmu metronomu (zadanie 12).

Wykres analizy ruchów w chorobie Parkinsona, dane kontrolne vs UPDRS, porównanie trójwymiarowych trajektorii ruchu.
Rysunek 9: Trójwymiarowe trajektorie COM podczas zadań wskazywania w trzech różnych kontekstach: zwykłego wskazywania w celu wykonania pomiaru bazowego (zadanie 10), wskazywania przy rytmicznym uderzeniu metronomu w tle z częstotliwością 35 bpm bez informowania uczestnika o obecności metronomu (zadanie 11) oraz wskazywania przy obecności tego samego uderzenia metronomu, ale po poinstruowaniu uczestnika, aby dostosował ruchy do rytmu metronomu (zadanie 12). (A) Wyniki uczestnika z grupy kontrolnej. (B) Wyniki osoby z chorobą Parkinsona (PWP) w grupie z najniższą oceną nasilenia objawów według mediany rankingowej wyników MDS-UPDRS dla całej kohorty. (C) PWP w grupie o średnim stopniu nasilenia objawów. (D) PWP w grupie o najwyższym stopniu nasilenia objawów. Zwróć uwagę na pogorszenie trajektorii COM wraz ze wzrostem wyników MDS-UPDRS. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.

Wyniki procesu Gamma przedstawiono na Rysunku 10, gdzie możliwe jest rozróżnienie każdego podtypu PWP oraz śledzenie zmian w sygnaturach stochastycznych w zależności od kontekstu.

Zadanie wskazywania ujawniło wrażliwość tych analiz na sytuacje kontekstowe. W przypadku tego samego zadania wskazywania zmiany w warunkach zastosowania metronomu wywołały różne sygnatury stochastyczne między warunkami. W szczególności można zaobserwować zmianę biorytmów COM, gdy uczestnicy spontanicznie (bez instrukcji) synchronizowali się z taktem metronomu, w przeciwieństwie do warunków, w których uczestnik otrzymał polecenie świadomego dostosowania tempa ruchów wskazywania do taktu metronomu. Zadanie to wykazało, że w stanie spoczynku ruchów górnej części ciała poziomy kontroli dobrowolnej różnią się u osób z PWP w zależności od różnych wyników w skali MSD-UPDRS. Konkretnie, im niższy wynik, tym niższy stosunek szumu do sygnału (wartość parametru skali) na płaszczyźnie parametru Gamma (Rysunek 10A), a kształt PDF jest bardziej symetryczny. Ta uporządkowana zależność między wynikami UPDRS o średnim rankingu a danymi cyfrowymi uległa zmianie w obecności metronomu i została dodatkowo zróżnicowana pomiędzy warunkami spontanicznego (bezinstrukcyjnego) a świadomego (instruowanego) wskazywania.

Wykresy analizy mikroruchów; logarytmiczna skala kształtu, skośność względem mu, rozkłady PDF.
Rycina 10: Dynamiczna cyfrowa ocena trzech specyficznych zadań wskazywania. Wynik procesu Gamma z MMS, wyprowadzony z fluktuacji w szeregach czasowych prędkości COM, różnicuje uczestników wewnątrz i pomiędzy grupami PWP a grupą kontrolną podczas trzech zadań wskazywania (zadania 10−12). (A) Płaszczyzna parametrów Gamma pokazuje różnice pomiędzy osobami z PWP a grupą kontrolną. (B) Dla każdego warunku wskazywania momenty Gamma oszacowane empirycznie z procesu Gamma odróżniają osoby z PWP od grupy kontrolnej, a w obrębie każdej grupy sygnatury stochastyczne warstwują uczestników na poszczególne punkty. Każdy kontekst zadania zmienia położenie punktu na mapie. (C) Rodzina rozkładów PDF również odróżnia każdego uczestnika oraz każdą grupę i ujawnia statystyczne zróżnicowanie w różnych kontekstach zadań dla wskazywania celowanego. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Następnie zbadaliśmy, czy wpływ różnych warunków na dobrowolne zachowanie wskazywania przeniesie się na automatyczne ruchy chodu. W tym celu przeprowadzono ten sam protokół co powyżej, tj. z wykorzystaniem metronomu, podczas gdy uczestnik chodził po pomieszczeniu. Tętno metronomu ustawiono w tym przypadku na 12 bpm. Rysunek 11 przedstawia trajektorie COM dla grupy kontrolnej oraz pacjentów z PWP uszeregowanych medianowo według wyników MDS-UPDRS. Wyniki stochastycznej analizy zadania chodu przedstawiono na Rysunku 12.

Wykresy analizy chodu; wyniki UPDRS grupa kontrolna vs. choroba Parkinsona; porównawcze trajektorie ruchu.
Rysunek 11: Dynamiczna cyfrowa ocena trzech specyficznych zadań związanych z chodzeniem. Zadanie polegające na chodzeniu w celu ustalenia stosunku szumu do sygnału fluktuacji amplitudy prędkości, wyprowadzone z trajektorii 3D COM z 17 lokalizacji w całym ciele. (A) Trajektorie 3D COM u uczestnika z grupy kontrolnej podczas chodzenia tam i z powrotem w sposób naturalny (zadanie 13); chodzenia w obecności metronomu bez instrukcji, w celu pomiaru spontanicznej synchronizacji z uderzeniami metronomu (zadanie 14); oraz chodzenia przy jednoczesnym świadomym dostosowaniu częstotliwości oddechów do uderzeń metronomu, zgodnie z instrukcją (zadanie 15). (B) PWP z niższą punktacją w skali UPDRS. (C) PWP z wyższą punktacją UPDRS wykazuje pogorszenie trajektorii 3D COM. (D) PWP z najwyższą punktacją UPDRS wykazuje bardzo zaburzone trajektorie COM. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.

Schematy analizy chodu wykazujące zmienność kroku i skoki mikroruchów w różnych warunkach.
Rycina 12: Zdolność do spontanicznego i instruowanego entrainmentu fizycznego podczas chodzenia. Cyfrowy biomarker zadania chodzenia oparty na skali MDS-UPDRS. (A) Stratyfikacja osób z chorobą Parkinsona (PWP) podczas naturalnego chodzenia zgodnie z medianą wyników. (B) Metronom spontanicznie zmienia sygnatury stochastyczne. (C) Instruowany chód w rytmie metronomu ponownie zmienia sygnatury. (D-F) Płaszczyzna parametrów log-log gamma lokalizuje grupy wzdłuż różnych kształtów i skali (stosunku szumu do sygnału) funkcji gęstości prawdopodobieństwa (PDF), z bardziej szumiącymi i losowymi fluktuacjami u PWP. (G-I) Empirycznie oszacowane PDF przedstawione w panelach D-F powyżej obejmują rodzinę, która zmienia się wraz z kontekstem w sposób unikalny dla każdej osoby. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć powiększoną wersję tej ryciny.

Ponieważ wszystkie zadania poznawcze i pamięciowe mogą być wykonywane podczas nagrywania twarzy za pomocą kamerki internetowej komputera, możliwe jest wykorzystanie OpenPose — oprogramowania do uczenia maszynowego o otwartym kodzie źródłowym, dostępnego dla badaczy35 — w celu wyekstrahowania informacji o twarzy, które mogą posłużyć do wnioskowania na temat nastroju lub treści emocjonalnej. W chorobie Parkinsona (PD) często dochodzi do zmniejszenia ekspresji twarzy, gdyż niedobór dopaminy może w konsekwencji prowadzić do niskiego napięcia mięśniowego. W tym przypadku można również zastosować Proces Gamma w celu ustalenia obszarów twarzy, które są najaktywniejsze podczas danego zadania, lub do badania treści emocjonalnych poprzez analizę przejść między obszarami w zależności od emocji. Rysunek 13 przedstawia przykład takich analiz z wykorzystaniem nagrania wideo twarzy uczestnika podczas zadań 16 i 17. 70 punktów służących do rejestracji mikroruchów twarzy zostało rozmieszczonych zgodnie z obszarami unerwienia nerwu trójdzielnego V1 (29), V2 (14), V3 (27)8 (Rysunek 13A), aby ocenić, na przykład w tym przypadku, który obszar zmienia się najbardziej podczas przejścia z twarzy neutralnej do uśmiechu. Tego rodzaju analiza może być systematycznie wykorzystywana do badania innych niemotorycznych aspektów PD, w tym depresji oraz ogólnej komunikacji społecznej.

Aby skompensować niepewny zoom kamery, naturalny ruch człowieka oraz rzeczywistą wielkość twarzy, normalizujemy twarz w następujący sposób: Zakładając, że kamera jest stacjonarna, odwzorowujemy każdą twarz na „twarz jednostkową” z x̄’, ȳ’ = 0 i wariancją jednostkową. Dla każdej klatki w wideo normalizujemy każdy punkt x’ = x- x̄, y’ = y- ȳ i skalujemy każdą współrzędną przez wariancję całej maski dla danej klatki, aby uzyskać wariancję jednostkową dla każdej maski. Następnie traktujemy każdy punkt w serii czasowej twarzy jako odchylenia od poprzedniej maski, zakładając, że twarz nie ulega plastycznej deformacji podczas nagrywania. Wynikiem jest 70-kanałowa seria czasowa współrzędnych pozycji (Rysunek 13B). Fluktuacje amplitudy prędkości wyekstrahowane z przepływów pozycyjnych i prędkości, które generują te serie czasowe, są konwertowane na MMS i wprowadzane do procesu Gamma, co pozwala ujawnić PDF oraz ich przesunięcia podczas przejść emocjonalnych (Rysunek 13C). Na przykład przejście z wyrazu neutralnego do uśmiechu wydaje się niezauważalne na Rysunku 13B, jednak stochastyczne przesunięcia wskazują strefę V2 jako najbardziej czułą, maksymalnie zmieniającą PDF.

Mapa kory wzrokowej i wykres przedstawiający dane dotyczące wyrazu twarzy dla stanu neutralnego i uśmiechu z wykorzystaniem kształtów i skali.
Rycina 13: Analizy sentymentu z danych wideo zarejestrowanych za pomocą OpenPose. (A) Obszary twarzy zgodnie z nerwem trójdzielnym, który przenosi ogólne włókna doprowadzające somatyczne (GSA). Włókna te unerwiają skórę twarzy poprzez gałąź oczną (V1), szczękową (V2) i żuchwową (V3), które zostały tutaj wykorzystane do badania przejść między wyrazami twarzy (neutralny vs. uśmiech). (B) Wykorzystując kilka minut nagrania wideo wykonanego komercyjnie dostępnymi kamerami, możliwe jest wyodrębnienie informacji o twarzy za pomocą OpenPose i naniesienie 70 punktów na twarzy zgodnie z obszarami V1, V2, V3 (kodowanie kolorami jak na panelu A). MMS z tych serii czasowych są następnie wprowadzane do procesu Gamma, a parametry skali i kształtu Gamma są szacowane empirycznie dla każdego stanu. (C) Analizy ujawniają, że w tym przypadku obszar V2 jest w największym stopniu dotknięty przejściem ze stanu neutralnego do uśmiechu u tej konkretnej osoby, ponieważ zmiana PDF jest największa. Aby zobaczyć powiększoną wersję tej ryciny, kliknij tutaj.

Schematy łączności EEG: kontrolne, z metronomem, z kontrolowanym oddechem, wizualizacja sieci mózgowej, dane z badania.
Rysunek 14: Integracja cyfrowych sygnałów biofizycznych z wielu warstw układu nerwowego przy użyciu ważonych grafów nieskierowanych i metod teorii informacji. Łączność sieciowa wzajemnej informacji parowej pomiędzy wszystkimi sygnałami EEG, ruchu (magnetometr) i EKG. (A) Reprezentatywny pomiar łączności zdrowego uczestnika podczas trzech zadań chodu – zadanie 13 kontrolne (lewo), zadanie 14 spontaniczne dostosowanie do metronomu (środek) oraz zadanie 15 instruowane kontrolowane oddychanie (prawo). Każdy węzeł reprezentuje sygnał z jednego czujnika; kolor linii reprezentuje poziom MI, gdzie jaśniejszy kolor wskazuje na wyższą łączność; kolor węzła reprezentuje średnie MI sygnału z tego czujnika ze wszystkimi pozostałymi czujnikami. Skala kolorów jest jednakowa dla wszystkich zadań i wszystkich uczestników i została dowolnie ustawiona tak, aby najjaśniejszy kolor odpowiadał maksymalnej wartości MI we wszystkich zadaniach i u wszystkich uczestników, a najciemniejszy kolor minimalnej wartości MI we wszystkich zadaniach i u wszystkich uczestników. Łączność zdrowego uczestnika wykazuje najsilniejsze połączenia pomiędzy węzłami mózgu i ciała. (B) Pomiar łączności pacjenta z PWP i wynikiem UPDRS 16, z takim samym układem schematycznym jak w panelu A, wykazuje mniejszą gęstość łączności niż sieć zdrowego uczestnika. (C) Pomiar łączności pacjenta z PWP i wynikiem UPDRS 44, z takim samym układem schematycznym jak w panelu A, wykazuje najrzadszy wzorzec łączności pomiędzy mózgiem a ciałem. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.

Następnie określamy ilość informacji przesyłanych przez te biorytmy. W tym celu stosujemy podejście teoretyczno-informacyjne opracowane przez Shannona19, wykorzystując wzajemną informację (MI) pomiędzy sygnałami każdej pary czujników (tj. czujnika EEG, czujnika ruchu, czujnika EKG). W tym celu uzyskaliśmy amplitudy MMS dla każdego typu przebiegu.

MI pomiędzy dwoma czujnikami ocenia poziom redukcji niepewności w sygnale jednego czujnika poprzez wprowadzenie informacji z sygnału drugiego czujnika; wysoka wartość MI oznacza, że dwa sygnały są silnie powiązane, natomiast niska wartość sugeruje, że sygnały te są w większości niezależne. Konkretnie, MI oblicza się następująco:

Równanie entropii, informacja wzajemna, ΣPxylog2(Pxy/PxPy), formuła teorii informacji.

gdzie Wzór funkcji gęstości prawdopodobieństwa \( P_x(x) \), matematyka, analiza statystyczna. to znormalizowana wartość histogramu rozkładu wartości dla sygnału X, a Równowaga statyczna; równanie: \( P_{XY}(x,y) \); koncepcja prawdopodobieństwa. to znormalizowana wartość histogramu rozkładu łącznego wartości dla sygnałów X i Y. Przedziały próbkowania ustawiono z przyrostem 0,05 w zakresie od 0,5 do maksymalnej wartości amplitudy. Szczegóły dotyczące wyprowadzenia tego wzoru można znaleźć w wielu publikacjach z zakresu teorii informacji stosowanej w analizach klinicznych20,21.

Ogólnie rzecz biorąc, zdrowy uczestnik wykazywał bardziej połączoną sieć podczas trzech zadań związanych z chodzeniem, podczas gdy u uczestników chorych połączenia były rzadsze, co przedstawiono na Rysunku 13. W grupie PWP nie tylko transmisja informacji w sieci, w której informacja wzajemna była wyprowadzona z własnych biorytmów, jest znacznie niższa; co ważniejsze, istnieją fundamentalne różnice w wzorcach transmisji MI między warunkami, które różnią się w zależności od pacjenta. Można tutaj dalej wykorzystać miary łączności z analiz sieciowych do podsumowania cech topologicznych tych ewoluujących sieci, a tym samym dostarczyć dodatkowych wskaźników zdolności do synchronizacji fizycznej, odzwierciedlających poziomy komunikacji między mózgiem, ciałem i sercem w sytuacjach, gdy zachodzi synchronizacja fizyczna związana z metronomem, w porównaniu z sytuacjami, gdy ona nie występuje.

Dyskusja

Praca ta wprowadza nowy protokół, który umożliwia integrację tradycyjnych testów klinicznych z danymi cyfrowymi z sygnałów biofizycznych wysyłanych przez układ nerwowy podczas wykonywania takich badań przez osobę. Wprowadzamy wykorzystanie SPIBA i MMS jako ujednoliconej platformy do łączenia różnych typów danych, takich jak dyskretne wyniki z metod obserwacyjnych ołówkiem i papierem oraz ciągłe dane cyfrowe z czujników biofizycznych. Metody zilustrowano przy użyciu kohorty PWP oraz grupy kontrolnej dopasowanej pod względem wieku i płci, z dodatkową młodą grupą kontrolną jako idealnym zdrowym punktem odniesienia do porównania. Pokazujemy, że tradycyjne testy kliniczne (np. te, które mogą być częścią MoCA i MDS-UPDRS) mogą być wykorzystywane do mediany rankingu kohorty i automatycznego wydobywania, z nieodłącznej zmienności wyników grupy, informacji, które stratyfikują dane w sferze cyfrowej zgodnie z klinicznie zdefiniowanymi poziomami nasilenia. Takie poziomy dobrze pokrywają się z poziomami klinicznych MDS-UPDRS i wydajnością testu poznawczego/pamięciowego. Na kolejnym etapie realizacji badamy biorytmy układów nerwowych wykorzystanych z warstw OUN, PNS i ANS, charakteryzując w ten sposób różne poziomy autonomii i kontroli. Dostarczamy przykładowe dane i sygnatury stochastyczne uzyskane na podstawie tych danych, badane przez optykę kryteriów klinicznych. Przy takim podejściu możemy odróżnić pacjentów od zdrowych osób z grupy kontrolnej; a poprzez biorytmy cyfrowe, różnicują się w obrębie PWP, na klinicznie zdefiniowanych poziomach nasilenia.

Dopasowując w ten sposób biofizyczne dane cyfrowe do kryteriów klinicznych, zapewniamy możliwy do interpretacji zestaw kryteriów, które mogą bardziej dynamicznie śledzić zindywidualizowane zmiany w wynikach. Tworzymy te nowe miary wyników jako dynamiczne biomarkery cyfrowe, ponieważ są one oparte na danych cyfrowych, a mimo to zapewniają możliwe do interpretacji wyniki zgodnie z dobrze ustalonymi i zwalidowanymi kryteriami klinicznymi. Pochodzą one z szeregów czasowych procesów zachodzących w układzie nerwowym i oddają ich dynamiczną naturę. W szczególności jesteśmy w stanie zastosować zarówno kryteria motoryczne, jak i niemotoryczne. W związku z tym możemy zacząć kwantyfikować niemotoryczne aspekty choroby Parkinsona, o których obecnie wiadomo, że poprzedzają pogorszenie objawów motorycznych, które konwencjonalnie definiowały to zaburzenie do tej pory. Na przykład, analizy twarzy, takie jak te przedstawione tutaj, mogą być wykorzystane do zbadania spontanicznych mikrogestów twarzy podczas snu REM w celu zbudowania repertuaru tych, które mogłyby prognozować pogorszenie aktywności motorycznej. Podobnie, możemy użyć tych metod do zbadania poziomu bólu podczas codziennych czynności i oceny ich potencjału koreluje z aktywnościami w czasie snu REM. Jest to ważne, ponieważ wiadomo, że zarówno sen REM, jak i rozregulowanie bólu poprzedzają problemy motoryczne, które później definiują poziom nasilenia PD 5,6,7. Korzystając z naszej digitalizacji różnych tradycyjnych zadań klinicznych, scharakteryzowano tutaj inne czynności niemotoryczne osadzone w zadaniach klinicznych wykorzystywanych do badania zdolności poznawczych i pamięciowych, a indeksy takich czynności odwzorowano na objawach motorycznych. Metody te są w stanie połączyć badania podstawowe i praktyki kliniczne w chorobie Parkinsona. Mogą być również rozszerzone na inne zaburzenia układu nerwowego.

Oprócz mocy motorycznej z twarzy, podczas snu REM możemy badać gesty twarzy podczas naturalnych sytuacji społecznych w ramach samowyczuwania lub reafekcji kinestetycznej, aby ocenić poziom reafektywnego sprzężenia zwrotnego, które najprawdopodobniej otrzyma mózg pacjenta. W tym przypadku, pomimo bardzo subtelnych różnic w mikrogestach w obszarach twarzy odpowiadających trójdzielnym regionom aferentnym V1, V2, V3, udało się wskazać u reprezentatywnego uczestnika, który obszar twarzy maksymalnie przesuwał sygnatury stochastyczne podczas przechodzenia między stanami neutralnymi i naturalnie uśmiechniętymi. Sugeruje to, że za pomocą SPIBA i MMS będziemy w stanie ocenić inne niemotoryczne (sensoryczne) aspekty PD związane z trudnościami z bodźcami sensorycznymi z kanałów kinestetyczno-dotykowych. Stwierdzono, że są one problematyczne w chorobie Parkinsona, nawet we wczesnych stadiach zaburzenia24. Ponieważ czuciowe i motoryczne idą w parze, informacje te mogą pomóc nam przewidzieć bardziej oczywiste problemy motoryczne, które pojawią się w późniejszym okresie rozwoju tego zaburzenia 1,7. Zakładamy, że te kinestetyczne kanały wzdłuż trójdzielnych obszarów twarzy mogą również pomóc nam oddzielić różne rodzaje dysregulacji bólu, w tym te związane ze zmianami snu 5,6.

Obecne metody zapewniają nowy sposób badania sygnałów biofizycznych uzyskiwanych z ośrodkowego, obwodowego i autonomicznego układu nerwowego jednocześnie, w różnych warunkach wymagających różnych umiejętności poznawczych oraz różnych poziomów autonomii i kontroli neuromotorycznej. Korzystając z frameworka SPIBA, w którym na standaryzowanych danych MMS stosuje się analizy stochastyczne i analizy sieci parami, możliwe jest również obiektywne scharakteryzowanie działań poznawczych. Piętnaście zadań, które zostały użyte w tym eksperymencie, wymaga różnych rodzajów umiejętności poznawczych (np. umiejętności wzrokowo-konstrukcyjnych, pamięci wzrokowej, umiejętności skanowania percepcyjnego) i różnych poziomów kontroli poznawczej (np. celowe tempo wskazywania, tempo oddechu zgodnie z instrukcjami). Z tego powodu stochastyczność i wzorce łączności transmisji informacji CNS-PNS-ANS sygnałów biofizycznych wykazywanych podczas tych zadań mogą być wykorzystane do scharakteryzowania różnych poziomów obciążeń poznawczych i ich wpływu na moc motoryczną.

Podkreślając zalety naszych nowych metod i protokołów analitycznych, zwracamy również uwagę na zastrzeżenia i ograniczenia praktyczne, które należy wziąć pod uwagę przy wdrażaniu naszej platformy rejestrowania do synchronicznego gromadzenia danych. Dzieje się tak, ponieważ w tej konfiguracji istnieje wiele typów oprogramowania do nagrywania przesyłanych strumieniowo na jednym komputerze w celu synchronizacji, co wymaga, aby moc obliczeniowa komputera była wysoka, w przeciwnym razie można ponieść utratę danych, zawieszenie się komputera i/lub nadmierny szum. W obecnym projekcie dwa programy do przesyłania strumieniowego (EEG i przechwytywanie ruchu) oraz LSL były uruchamiane na jednym komputerze. W związku z tym musieliśmy pamiętać o przeciążeniu przetwarzania i możliwym zawieszeniu komputera. Był to jeden z powodów, dla których użyliśmy jednego z kanałów EEG do ekstrakcji sygnałów EKG. Komputery o większej pojemności pamięci i szybszych procesorach mogą być w stanie obsłużyć oddzielne oprogramowanie EKG jednocześnie przesyłające strumieniowo z EEG i siatką sensorów kinematyki. Zagadnienia te mają charakter praktyczny i są niezależne od oferowanych przez nas metod analitycznych (SPIBA) i standardowych typów danych (MMS). Uważamy jednak, że ważne jest, aby ostrzec użytkownika końcowego o potrzebie oceny mocy obliczeniowej przed zaprojektowaniem protokołu do wspólnej rejestracji danych z wielu strumieni.

Kolejnym zastrzeżeniem, na które zwracamy uwagę, jest to, że 15 zadań zilustrowanych w protokole stanowi podzbiór tego, co można wykorzystać do opracowania dynamicznych biomarkerów cyfrowych. Na potrzeby tego artykułu ograniczyliśmy się do kilku zadań ze względu na ograniczoną przestrzeń i wybraliśmy te, które wymagały różnych poziomów kontroli i ruchu ciała, a także możemy dodać inne zadania, które nie zostały uwzględnione w tym artykule. Naszym celem jest wyprowadzenie mniejszego podzbioru zadań, które wymagałyby mniej czasu i wysiłku. W rzeczywistości, z naszego laboratorium, zadania wskazujące (zadania 10-12) są zestawem zadań, które uznaliśmy za skuteczny i wydajny sposób charakteryzowania stochastycznych sygnatur biorytmów zróżnicowanych różnymi poziomami dobrowolnej kontroli i zaburzeń neurologicznych, w tym PD24,30.

Reprezentatywne wyniki przedstawione w tym badaniu stanowią niewielki podzbiór tego, co można zrobić ze zbiorami danych MMS pochodzącymi z przebiegów biosensorów i podpisów ruchu kamer, przy użyciu metod SPIBA. W celach ilustracyjnych zbadaliśmy MMS pod względem amplitudy i skupiliśmy się na wahaniach amplitudy prędkości liniowej wyprowadzonej z COM danej osoby. COM jest sygnałem sumarycznym ze wszystkich 17 czujników ciała, które wspólnie zarejestrowaliśmy. Moglibyśmy jednak rozszerzyć analizy na inne parametry rotacji oraz na inne zmienne kinetyczne (np. siły i ciśnienie), które generują szeregi czasowe zmiennych parametrów (np. tak jak zrobiliśmy to z danymi twarzowymi). Ponadto, ze względu na ograniczoną przestrzeń, zilustrowaliśmy analizę danych EEG tylko na podstawie informacji o amplitudzie skóry głowy, ale możemy również zastosować te analizy do danych pochodzących z przestrzeni źródłowej31. Dla wszystkich rodzajów danych możemy również zbadać stochastyczność czasów między szczytami (zamiast amplitudy pików), które również generują szeregi czasowe. Inne szeregi czasowe parametrów można wyprowadzić z takich przebiegów, a ich MMS można wykorzystać do ustalenia spójności i łączności z siecią, która została zbudowana 32,33,34. Ponadto analizy te można również rozszerzyć na dziedzinę częstotliwości34. Oprócz analizy sieci wzajemnej informacji mogliśmy skupić się na innych cechach topologicznych sieci, aby odróżnić PWP od kontroli i stratyfikować PWP. Na potrzeby tego artykułu skupimy się na użyteczności tych analiz jako narzędzia, ale dzięki tego typu charakterystyce zdobędziemy wiedzę, która pozwoli nam zapewnić klinicznie świadome interpretacje danych cyfrowych, które dostarczają te narzędzia analityczne.

Obecne metody opisane w tym badaniu służą przedstawieniu niektórych z wielu możliwych sposobów, w jakie SPIBA i MMS mogą być stosowane do integracji danych klinicznych i cyfrowych. Oferujemy tę ujednolicającą platformę, ustandaryzowany typ danych i protokół eksperymentalny w nadziei, że w końcu poinformujemy dane cyfrowe o kryteriach klinicznych, a także dodamy większą precyzję danych cyfrowych do tradycyjnych metod ołówka i papieru. Takie ulepszenie 1) umożliwi dokładniejsze śledzenie zmian objawów w odpowiedzi na leczenie, 2) poprawi zrozumienie naturalnej progresji choroby Parkinsona w czasie oraz 3) ułatwi stratyfikację prezentacji objawów choroby Parkinsona (co może dyktować unikalne zalecenia kliniczne dla każdej podgrupy). W związku z tym mamy nadzieję zastosować te metody do dalszych badań nad chorobą Parkinsona, ale widzimy również przydatność w zastosowaniach klinicznych. Korzystając z urządzeń klasy komercyjnej, takich jak telefony komórkowe, można uzyskać dane biofizyczne w celu przeprowadzenia analizy, którą zilustrowaliśmy w tym artykule. Obecnie podejmowane są wysiłki na rzecz gromadzenia takich danych cyfrowych na większą skalę, takie jak badanie aplikacji mPower przeprowadzone przez University of Rochester (https://parkinsonmpower.org) i Kaggle. Rzeczywiście, korzystając z tych ogólnodostępnych repozytoriów danych, byliśmy w stanie stratyfikować PD i osoby normalnie starzejące się na podstawie danych akcelerometrycznych uzyskanych z telefonów komórkowych oraz automatycznie sklasyfikować działania, które są osadzone w przedstawionych tutaj testach klinicznych35.

W kolejnym kroku zamierzamy zebrać więcej danych z szerszego zakresu populacji PWP i dopasowanych do nich uczestników kontrolnych oraz zarejestrować je w różnych punktach czasowych, aby móc przeprowadzić zarówno analizę przekrojową, jak i podłużną przy użyciu naszych metod. Przewidujemy, że tak zgromadzone dane cyfrowe oferują znacznie więcej niż sumę ich części i naprawdę realizują założenia medycyny precyzyjnej w neurologii i psychiatrii.

Oświadczenia

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

Te badania są częściowo finansowane przez Rutgers Discovery Informatics Institute dla JR, Rutgers University TechAdvance Funds dla EBT i JV, New Jersey Governor's Council for the Research and Treatment of Autism dla EBT oraz Michael J Fox Foundation dla RD.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Enobio 32NE NeuroelectricsNE006WFubieralny, bezprzewodowy system czujników elektrofizjologicznych do rejestracji EEG.
Pióro atramentowePióro tabletowe WacomKP1302
Intuos ProWacomPTH451piórkowy
Lab Stream Layer Systemn/an/aoprogramowanie open source do synchronizacji różnych urządzeń
MikrofonZaffiroB07BDFP6XCmikrofon komputerowy
MovAlyzeRNeuroscriptw wersji 6.1.0.0.oprogramowanie do podpisów ruchu pióra
Bezprzewodowy tracker ruchu MTw Awindaprzechwytywania ruchuMTw Awinda System przechwytywania
MVN AnalyzeXsensWersja 2019oprogramowanie do śledzenia ruchu
NIC 2.0NE NeuroelektrykaNE001SW2Neuroelektryka Kontroler przyrządów (NIC) Oprogramowanie do przesyłania strumieniowego EEG
OpenPosenienie dotyczyoprogramowania do uczenia maszynowego typu open source do wyodrębniania informacji o twarzy
tablet System ruchu dotyczy

Bibliografia

  1. Hawgood, S., Hook-Barnard, I. G., O'Brien, T. C., Yamamoto, K. R. Precision medicine: Beyond the inflection point. Science Translational Medicine. 7 (300), 300ps317(2015).
  2. Torres, E. B., Whyatt, C. Autism: The Movement Sensing Perspective. , CRC Press/Taylor & Francis Group. Boca Raton, FA. (2018).
  3. Torres, E. B., et al. Toward Precision Psychiatry: Statistical Platform for the Personalized Characterization of Natural Behaviors. Frontiers in Neurology. 7, 8(2016).
  4. Espay, A. J., et al. Technology in Parkinson's disease: Challenges and opportunities. Movement Disorders. 31 (9), 1272-1282 (2016).
  5. Ponsen, M. M., Stoffers, D., Wolters, E. C., Booij, J., Berendse, H. W. Olfactory testing combined with dopamine transporter imaging as a method to detect prodromal Parkinson's disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 81 (4), 396-399 (2010).
  6. Ponsen, M. M., et al. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society. 56 (2), 173-181 (2004).
  7. Oudre, L., Jakubowicz, J., Bianchi, P., Simon, C. Classification of periodic activities using the Wasserstein distance. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 59 (6), 1610-1619 (2012).
  8. Derkinderen, P., et al. Parkinson disease: the enteric nervous system spills its guts. Neurology. 77 (19), 1761-1767 (2011).
  9. Roetenberg, D., Luinge, H., Slycke, P. Xsens MVN: Full 6DOF human motion tracking using miniature inertial sensors. Xsens Motion Technologies BV, Tech. Rep. 1, (2009).
  10. Possin, K. L., Laluz, V. R., Alcantar, O. Z., Miller, B. L., Kramer, J. H. Distinct neuroanatomical substrates and cognitive mechanisms of figure copy performance in Alzheimer's disease and behavioral variant frontotemporal dementia. Neuropsychologia. 49 (1), 43-48 (2011).
  11. Army, U. Army individual test battery. Manual of Directions and Scoring. , (1944).
  12. Nasreddine, Z. S., et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. Journal of the American Geriatrics Society. 53 (4), 695-699 (2005).
  13. Beekly, D. L., et al. The National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) database: the uniform data set. Alzheimer Disease & Associated Disorders. 21 (3), 249-258 (2007).
  14. Torres, E. B. Objective Biometric Methods for the Diagnosis and Treatment of Nervous System Disorders. , Academic Press, Elsevier. Cambridge, MA. (2018).
  15. Ryu, J., Torres, E. B. Fourth International Symposium on Movement and Computing, MOCO'17. , 1-8 (2017).
  16. Torres, E. B., Donnellan, A. M. Autism: The movement perspective. , Frontiers Media SA. Lausanne, Switzerland. (2015).
  17. Torres, E. B., Vero, J., Rai, R. Statistical Platform for Individualized Behavioral Analyses Using Biophysical Micro-Movement Spikes. Sensors (Basel). 18 (4), (2018).
  18. Torres, E. B., Denisova, K. Motor noise is rich signal in autism research and pharmacological treatments. Scientific Reports. 6, (2016).
  19. Shannon, C. A mathematical theory of communication. Bell System Technical Journal. 27, 623-656 379-423 (1948).
  20. Silverstein, S. M., Wibral, M., Phillips, W. A. Implications of information theory for computational modeling of schizophrenia. Computational Psychiatry. 1, 82-101 (2017).
  21. Jeong, J., Gore, J. C., Peterson, B. S. Mutual information analysis of the EEG in patients with Alzheimer's disease. Clinical Neurophysiology. 112 (5), 827-835 (2001).
  22. Torres, E. B., et al. Autism: the micro-movement perspective. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, 32(2013).
  23. Von Holst, E., Mittelstaedt, H. Perceptual Processing: Stimulus equivalence and pattern recognition. Dodwell, P. C. , Appleton-Century-Crofts. New York. 41-72 (1950).
  24. Torres, E. B., Cole, J., Poizner, H. Motor output variability, deafferentation, and putative deficits in kinesthetic reafference in Parkinson's disease. Frontiers in Human Neuroscience. 8, 823(2014).
  25. Yanovich, P., Isenhower, R. W., Sage, J., Torres, E. B. Spatial-orientation priming impedes rather than facilitates the spontaneous control of hand-retraction speeds in patients with Parkinson's disease. PLoS One. 8 (7), e66757(2013).
  26. Torres, E. B. The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson's disease. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, 50(2013).
  27. Torres, E. B., Heilman, K. M., Poizner, H. Impaired endogenously evoked automated reaching in Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 31 (49), 17848-17863 (2011).
  28. Nguyen, J., Majmudar, U., Papathomas, T. V., Silverstein, S. M., Torres, E. B. Schizophrenia: The micro-movements perspective. Neuropsychologia. 85, 310-326 (2016).
  29. Torres, E. B. Atypical signatures of motor variability found in an individual with ASD. Neurocase. 19 (2), 150-165 (2013).
  30. Torres, E. B. Signatures of movement variability anticipate hand speed according to levels of intent. Behavioral Brain Functions. 9, 10(2013).
  31. Lai, M., Demuru, M., Hillebrand, A., Fraschini, M. A comparison between scalp-and source-reconstructed EEG networks. Scientific Reports. 8 (1), 12269(2018).
  32. Sporns, O. Networks of the Brain. , MIT Press. Cambridge, MA. (2010).
  33. Rubinov, M., Sporns, O. Complex network measures of brain connectivity: uses and interpretations. Neuroimage. 52 (3), 1059-1069 (2010).
  34. Kalampratsidou, V., Torres, E. B. Peripheral Network Connectivity Analyses for the Real-Time Tracking of Coupled Bodies in Motion. Sensors (Basel). 18 (9), 3117(2018).
  35. Torres, E. The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson's disease. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7 (50), (2013).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Biomarkery choroby Parkinsonaczujniki ubieralnesystem przechwytywania ruchuzapis EEGocena poznawczaśledzenie funkcji motorycznychstochastyczna analiza sygnaturintegracja skal klinicznychmonitorowanie zaburzeń neurologicznych
Dynamiczne cyfrowe biomarkery funkcji motorycznych i poznawczych w chorobie Parkinsona
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.