Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł metodologiczny

Ocena dyskinez wywołanych L-DOPA w jednostronnie szczurzym modelu choroby Parkinsona z 6-OHDA

3.7K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/62924

⸱

4 października 2021

 ,  ,  , 
1Department of Psychology, Faculty of Philosophy, Sciences and Letters of Ribeirão Preto, University of São Paulo

* These authors contributed equally

W tym artykule

Podsumowanie

Modele dyskinez wywołanych przez L-DOPA są nieocenionymi narzędziami do identyfikowania interwencji terapeutycznych w celu osłabienia rozwoju lub złagodzenia objawów, które pojawiają się w wyniku wielokrotnego podawania L-DOPA. Protokół ten pokazuje, jak indukować i analizować ruchy podobne do dyskinetycznych w jednostronnie zmienionym 6-OHDA szczurzym modelu choroby Parkinsona.

Streszczenie

Dyskinezy wywołane L-DOPA (LID) odnoszą się do powikłań motorycznych, które wynikają z długotrwałego podawania L-DOPA pacjentom z chorobą Parkinsona (PD). Najczęstszym wzorcem obserwowanym w klinice jest dyskineza szczytowej dawki, która składa się z klinicznych objawów ruchów pląsawicowych, dystonicznych i balistycznych. Szczurzy model 6-hydroksydopaminy (6-OHDA) PD naśladuje kilka cech LID. Po wielokrotnym podaniu L-DOPA, szczury z uszkodzeniami 6-OHDA wykazują ruchy podobne do dyskinetycznych (np. Nieprawidłowe ruchy mimowolne, AIM ). Protokół ten pokazuje, jak indukować i analizować AIM u szczurów z uszkodzeniem 6-OHDA z 90%-95% zubożeniem dopaminergicznym w szlaku nigrostriatalnym. Wielokrotne podawanie (3 tygodnie) L-DOPA (5 mg/kg mc. w połączeniu z 12,5 mg/kg benzerazydu) może wywołać rozwój AIM Analiza przebiegu czasowego ujawnia znaczny wzrost AIM po 30-90 minutach (dyskineza dawki szczytowej). Modele LID u gryzoni są ważnym narzędziem przedklinicznym do identyfikacji skutecznych interwencji antydyskinetycznych.

Wprowadzenie

Prekursor dopaminy L-3,4-dihydroksyfenyloalanina (L-DOPA) stanowi najskuteczniejsze leczenie objawów motorycznych choroby Parkinsona (PD)1. Terapia L-DOPA może łagodzić objawy motoryczne związane z chorobą Parkinsona, ale z czasem traci skuteczność. Wahania motoryczne, takie jak "fluktuacja zaniku" lub "pogorszenie stanu pod koniec dawki", objawiają się klinicznie skróceniem czasu działania pojedynczych dawek L-DOPA2. W innych przypadkach objawy kliniczne składają się z powolnych ruchów skrętnych i nieprawidłowej postawy (dystonia)3 i występują, gdy poziom dopaminy jest niski (dystonia poza okresem)4. Z drugiej strony, dyskinezy wywołane przez L-DOPA (LID) pojawiają się, gdy poziom dopaminy w osoczu i mózgu jest wysoki5.

LIDs powodują wyniszczające skutki uboczne, które obejmują komplikacje motoryczne, takie jak ruchy pląsawicowe, dystoniczne i balistyczne6. Po ustaleniu, LID występują po każdym podaniu L-DOPA. Powikłania motoryczne występują u 40%-50% pacjentów z chorobą Parkinsona poddawanych terapii L-DOPA przez 5 lat, a częstość występowania wzrasta wraz z upływem lat7. Chociaż mechanizmy patofizjologiczne zaangażowane w rozwój LIDs u pacjentów z chorobą Parkinsona nie są jeszcze w pełni wyjaśnione, zakres odnerwienia dopaminergicznego, pulsacyjne podawanie L-DOPA, dalsze zmiany w białkach i genach prążkowia oraz nieprawidłowości w systemach przekaźników niedopaminowych są czynnikami, które przyczyniają się do rozwoju tych niepożądanych skutków ubocznych6,8,9,10.

Neurotoksyna 6-hydroksydopamina (6-OHDA) jest dobrze scharakteryzowanym narzędziem do badania PD u gryzoni11,12,13,14. Ponieważ 6-OHDA nie przenika przez barierę krew-mózg, musi być wstrzykiwany bezpośrednio do szlaku nigrostriatal. Zubożenie dopaminergiczne wywołane przez 6-OHDA jest zależne od stężenia i miejsca15. Jednostronne podanie 6-OHDA w przyśrodkowym pęczku przodomózgowia (MFB) może spowodować poważne (>90%) uszkodzenie nigrostriatalne u gryzoni16,17,18,19. Przewlekłe podawanie L-DOPA ciężkim jednostronnie zmienionym 6-OHDA gryzoniom powoduje pojawienie się ruchów podobnych do dyskinetycznych zwanych nieprawidłowymi ruchami mimowolnymi (AIM ). Ruchy podobne do dyskinetycznych u gryzoni mają podobne mechanizmy molekularne, funkcjonalne i farmakologiczne związane z LIDs u pacjentów z chorobą Parkinsona5. Dlatego szczury z uszkodzeniami 6-OHDA20 i myszy21 są cennymi modelami przedklinicznymi do badania LIDs. W przypadku przewlekłego leczenia (7-21 dni) dawkami terapeutycznymi L-DOPA (5-20 mg/kg), jednostronnie szczury i myszy z 6-OHDA wykazują stopniowy rozwój AIM, które wpływają na kończyny przednie, tułów i mięśnie ustno-twarzowe przeciwlegle do zmiany17,18,19,20,22,23,24. Ruchy te są prezentowane w czasie podobnym do dyskinez szczytowych dawek wywołanych L-DOPA u pacjentów z PD25 i charakteryzują się hiperkinetycznymi ruchami i dystonią5. AIM są zwykle oceniane na podstawie ich dotkliwości (np. gdy występuje określony AIM) i amplitudy (np. charakteryzowanej przez amplitudę każdego ruchu)5,23,25.

6-OHDA-lesioned modele gryzoni LID prezentują ważność twarzy (tzn. model ma kilka cech, które wyglądają jak ludzka kondycja)5,11,26,27,28. AIM gryzoni, podobne do tego, co występuje u pacjentów z chorobą Parkinsona, są postrzegane jako ruchy hiperkinetyczne (kończyny przednie i ustnojęzykowe) i dystoniczne (osiowe) 29 i naśladują dyskinezę ze szczytową dawką. Na poziomie molekularnym i funkcjonalnym modele gryzoni mają wiele wspólnych cech patologicznych z pacjentami z PD5, takie jak regulacja w górę FosB/ΔFosB19,26,30,31,32,33 i transporter serotoniny (SERT)34,35. Jeśli chodzi o trafność predykcyjną, leki zmniejszające LIDs u pacjentów z PD (np. antagonista receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) amantadyna) wykazują skuteczność przeciwdyskinetyczną w modelu gryzoni22,36,37,38,39.

Skala oceny AIMów gryzoni została stworzona na podstawie czterech podtypów AIM obejmujących AIM wpływające na głowę, szyję i tułów (osiowe AIM ), hiperkinetyczne ruchy kończyn przednich (AIMy kończyn) i dyskinetyczne ruchy ustno-językowe (AIMy ustnojęzyczne). Chociaż rotacja kontralateralna (AIMy lokomotywy) występuje również u gryzoni z jednostronnym uszkodzeniem20,22,23,25,40, nie został oceniony jako ruch podobny do dyskinetycznego, ponieważ może nie reprezentować określonej miary LIDs22,37,41.

Tutaj opiszemy, jak indukować i analizować ruchy podobne do dyskinetycznych (osiowe, kończynowe i ustnojęzykowe) w ciężkim (>90%) jednostronnie uszkodzonym modelu szczurzym PD z 6-OHDA. Ułożyliśmy nasz protokół w oparciu o dotychczasową literaturę i naszą wiedzę laboratoryjną.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

Wszystkie eksperymenty zostały przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Komitetu Etyki Wydziału Filozofii, Nauk i Literatury w Ribeirão Preto (CEUA/FFCLRP 18.5.35.59.5).

1. Lesja 6-OHDA

  1. Wykorzystaj samce szczurów rasy Sprague-Dawley o masie 200-250 g na początku eksperymentów (6 tygodni). Utrzymuj zwierzęta (2-3 w klatce) w standardowych warunkach laboratoryjnych (cykl światła/ciemności 12:12 h, włączanie światła o 06:00 h, pomieszczenia z kontrolowaną temperaturą (22-24 °C), z dostępem do pokarmu i wody ad libitum.
    UWAGA: Pełny opis sposobu generowania ciężkich uszkodzeń indukowanych 6-OHDA u szczurów opisano w innym opracowaniu42.
  2. Odpowiednio aklimatyzuj zwierzęta przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury eksperymentalnej.
  3. Podaj (dojsiewnie, i.p.) inhibitor transportera norepinefryny, imipraminę (20 mg/kg, rozpuszczoną w 0,9% roztworze soli fizjologicznej) 30 min przed operacją.
    UWAGA: Podanie imipraminy zwiększy selektywność 6-OHDA wobec neuronów dopaminergicznych.
  4. Podaj ketaminę/ksylazynę (70/10 mg/kg) dojśniewnie.
  5. Upewnij się, że zwierzę znajduje się w głębokiej narkozie (brak reakcji na uszczypnięcie palca) i jest umieszczone w pozycji brzusznej w aparacie stereotaksycznym na podkładce grzewczej.
  6. Usuń sierść z głowy i zdezynfekuj pole operacyjne 3 razy, naprzemiennie używając preparatu na bazie jodu oraz alkoholu.
  7. Za pomocą skalpela wykonaj nacięcie (około 1 cm) w miejscu, w którym zostanie wykonana mikroiniekcja.
  8. Oczyść obszar czaszki za pomocą patyczków higienicznych i upewnij się, że punkty Bregma i Lambda są odsłonięte.
  9. Upewnij się, że stereotaksyczne współrzędne MFB są odmierzone od bregma43,44,45: -4,3 mm przednio, 1,6 mm bocznie (strona prawa) i 8,3 mm brzusznie (od opony twardej).
  10. Podaj 6-OHDA z prędkością 0,4 µL/min (10 µg w 4 µL roztworu soli fizjologicznej zawierającego 0,1% kwasu askorbinowego) jednostronnie do prawego wiązki przedniego pola mózgu (MFB), używając szklanej strzykawki Hamiltona o pojemności 50 µL.
  11. Po zakończeniu operacji zaszyj nacięcie skóry głowy i nawodnij zwierzę ciepłym (~37 °C) sterylnym 0,9% roztworem soli fizjologicznej (~10 mL/kg, s.c.).
  12. Wyjmij zwierzę z ramy stereotaksycznej i umieść w ogrzewanej klatce do rekonwalescencji. Monitoruj do momentu odzyskania przytomności.
  13. Oceń skuteczność uszkodzenia dopaminergicznego 4 tygodnie po zabiegu, przeprowadzając test kroków (stepping test)46,47.
    ​UWAGA: W teście tym ocenia się akinezję kończyny przedniej przeciwległej do uszkodzenia poprzez liczbę kroków korygujących wykonywanych przednią łapą przeciwległą do uszkodzenia. Szczury wykonujące trzy lub mniej kroki korygujące kończyną przednią przeciwległą są włączane do badania jako domniemane szczury z ciężkim uszkodzeniem indukowanym 6-OHDA48.

2. Przewlekłe leczenie L-DOPA

  1. Rozpocząć przewlekłe leczenie w poniedziałek, 4 tygodnie po uszkodzeniu 6-OHDA.
    UWAGA: Ponieważ AIM będą nagrywane wideo przez 3 kolejne dni w tygodniu (środa, czwartek i piątek) przez 3 tygodnie, zaleca się rozpoczęcie leczenia w poniedziałek.
  2. Podawać szczurom świeżo przygotowaną L-DOPA (podskórnie (s.c.), 1 mL/kg) wraz z chlorowodorkiem benserazydy (odpowiednio 5 mg/kg i 12,5 mg/kg) przez 3 tygodnie, raz dziennie od poniedziałku do piątku45.
    UWAGA: Po ich wykształceniu, AIM będą pojawiać się przy każdym podaniu L-DOPA. W związku z tym podawanie L-DOPA 2–4 razy w tygodniu po 3-tygodniowym okresie indukcji jest wystarczające do utrzymania stabilnej ekspresji AIM48.

3. Rejestracja i ocena AIMs

  1. Przeprowadzaj eksperymenty między godziną 09:00 a 17:00. Upewnij się, że badacz nie posiada żadnej wiedzy na temat tożsamości szczurów i zastosowanego leczenia farmakologicznego.
  2. Ostrożnie umieść szczura wewnątrz przezroczystego cylindra (średnica 20 cm x wysokość 40 cm) i pozwól mu na aklimatyzację przez co najmniej 15 min. Upewnij się, że podłoże jest pokryte materiałem ściółkowym. Za cylindrem należy umieścić lustra, aby eksperymentator mógł obserwować zwierzę ze wszystkich możliwych kątów.
    UWAGA: Jeśli w eksperymencie bierze udział więcej niż jeden szczur, użyj osobnego cylindra dla każdego zwierzęcia. Manipulowanie zwierzętami między sesjami może zakłócić analizę behawioralną.
  3. Ustaw kamerę wideo o wysokiej rozdzielczości w sposób, który ułatwia obserwację osiowych, kończynowych oraz orolingwalnych AIMs. Ponieważ w tych warunkach eksperymentalnych występuje zachowanie rotacyjne, lustra za cylindrem pozwolą na śledzenie AIMs pod kątem 360°. Użyj statywu lub przymocuj kamerę bezpośrednio do blatu.
    UWAGA: Ocena orolingwalnych AIMs może być trudna, zwłaszcza przy wysokiej częstotliwości zachowań rotacyjnych. Nagrywanie filmów kamerą ustawioną nieco poniżej poziomu zwierząt pod kątem 15° pomoże w obserwacji tego podtypu ruchów.
  4. Delikatnie wyjmij zwierzę z cylindra i podaj L-DOPA (5 mg/kg w połączeniu z 12,5 mg/kg benserazydem, s.c.).
  5. Umieść zwierzę z powrotem w cylindrze i uruchom stoper, aby śledzić AIMs po wstrzyknięciu L-DOPA. Użyj kamery wideo, aby rejestrować AIMs przez 180 min po podaniu L-DOPA. Chociaż analiza może być przeprowadzona poprzez bezpośrednią obserwację zwierzęcia, zalecana jest ocena offline.
    UWAGA: Upewnij się, że stoper jest również nagrywany, aby AIMs mogły być oceniane w precyzyjnych odstępach czasu po podaniu L-DOPA.
  6. Oceniaj AIMs w odstępach 30 min aż do 180 min po wstrzyknięciu L-DOPA (definicje w Tabeli 1), zgodnie z pierwotnym opisem20,23. Wyniki należy przypisywać w epokach trwających 1-2 min i klasyfikować jako osiowe, kończynowe lub orolingwalne (Rycina 1).
  7. Uważnie obserwuj każdy AIM i przypisz oceny pod kątem nasilenia oraz amplitudy. Instrukcje znajdują się w Tabeli 1. W ocenie nie należy uwzględniać normalnych zachowań, takich jak wspięcie się na tylne łapy, węszenie, pielęgnacja (grooming) i gryzienie. Łącznie będzie sześć okresów obserwacji (30, 60, 90, 120, 150 i 180 min).
PODTYPY
Osiowa: skręcanie głowy, szyi i tułowia
Kończyna: ruchy mimowolne zarówno w części dystalnej, jak i proksymalnej kończyny przedniej
Orolingualne: mimowolne ruchy mięśni twarzy i jamy ustnej
CIĘŻKIEGO PRZEBIEGU
0: Brak
1: Sporadyczne (z przerwami, obecne przez mniej niż połowę czasu obserwacji)
2: Częste (z przerwami, ale występujące przez więcej niż połowę czasu obserwacji)
3: Ciągły, lecz przerywany przez zewnętrzne bodźce sensoryczne
4: Ciągły i niezakłócony przez zewnętrzne bodźce sensoryczne
AMPLITUDA
Osiowy
1: Skręt głowy i szyi na około 30° kąt
2: Skręt głowy i szyi pod kątem około 30° < kąt ≤ 60°
3: Rotacja głowy, szyi i górnej części tułowia o około 60° < kąt ≤ 90°
4: Skręt głowy, szyi i tułowia w > 90° kąt, co często powoduje utratę równowagi u szczura
Kończyna
1: Małe mimowolne ruchy dystalnej części kończyny przedniej
2: Ruchy o niskiej amplitudzie powodujące translokację zarówno dystalnej, jak i proksymalnej części kończyny przedniej
3: Mimowolne ruchy całej kończyny, w tym mięśni obręczy barkowej
4: Silne ruchy kończyn i barków, często przypominające ballizm
Jamowo-językowy
1: Niewielkie mimowolne ruchy mięśni twarzy i jamy ustnej
2: Ruchy gębowo-twarzowe o wysokiej amplitudzie z wysunięciem języka

Tabela 1: Definicja i kryteria oceny AIMS.

Badanie behawioralne gryzoni; sekwencja obrazów przedstawiająca ruchy osiowe, kończyn oraz ruchy żuchwowo-językowe; konfiguracja analizy.
Rysunek 1: Sekwencja zdjęć przedstawiająca poszczególne podtypy AIM. (A do A'") Osiowe AIM wykazujące ruchy przypominające dystonię pod różnymi kątami (A: kąt 30°, A': 30° < kąt ≤ 60°, A": 60° < kąt ≤ 90° oraz A'": kąt > 90°). (B do B") AIM kończyn (czarne strzałki) wykazujące mimowolne ruchy części dystalnej (B i B') oraz całej przedniej kończyny (łącznie z barkiem, B"). (C) AIM żuchwowo-językowe (czerwona strzałka) o wysokiej amplitudzie z wysunięciem języka. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

4. Analiza danych

  1. Oblicz podtypy AIMs dla obszaru osiowego, kończyn lub obszaru obrębu jamy ustnej i języka, mnożąc wyniki nasilenia i amplitudy dla każdego okresu obserwacji po podaniu L-DOPA (tj. sześciu okresów obserwacji), zgodnie z wcześniejszym opisem20. Teoretyczna maksymalna liczba punktów, jaką jedno zwierzę może zgromadzić w jednej sesji testowej, wynosi 240 (maksymalna liczba punktów na okres obserwacji to 40, szczegóły znajdują się w Tabeli 1).
  2. Przedstaw na wykresie wyniki AIMs dla wszystkich sześciu okresów obserwacji zarejestrowanych w środy, czwartki i piątki w ciągu 3 tygodni przewlekłego podawania L-DOPA (Rysunek 2). Wyniki AIMs można zsumować, aby wskazać maksymalną liczbę punktów każdego zwierzęcia w każdym dniu oceny (Rysunek 3) lub w każdym tygodniu (Rysunek 4) w ciągu 3 tygodni przewlekłego podawania L-DOPA.
  3. Przed wyborem metody analizy statystycznej sprawdź, czy dane mają rozkład zbliżony do normalnego.
    UWAGA: Skale ocen AIMs składają się z danych porządkowych i mogą być analizowane za pomocą statystyki nieparametrycznej. Testy parametryczne są powszechnie stosowane przy porównywaniu wyników AIMs w grupach eksperymentalnych po wielokrotnych sesjach testowych40.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

Chociaż wzorce AIMs obserwowane u szczurów są prostsze i bardziej ograniczone w porównaniu z tymi zaobserwowanymi u ludzi i naczelnych, model ten odzwierciedla zarówno ruchy hiperkinetyczne, jak i ruchy przypominające dystonię wywołane przewlekłym podawaniem L-DOPY. Przedstawiamy tutaj dane zebrane z grupy (n = 10) szczurów z jednostronną lekcją 6-OHDA, które były leczone przewlekle L-DOPĄ (5 mg/kg w połączeniu z 12,5 mg/kg benserazydem) przez 3 tygodnie (od poniedziałku do piątku). Należy zauważyć, że dane przedstawione...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Protokół ten pokazuje, jak indukować i analizować AIM w szczurzym modelu PD indukowanego przez jednostronne mikrowstrzyknięcie 6-OHDA do MFB. Przewlekłe codzienne podawanie małych dawek L-DOPA (5 mg/kg mc. w skojarzeniu z 12,5 mg/kg benzerazydu) powodowało rozwój AIM w ciągu 3 tygodni leczenia. Analiza czasowa wykazała znaczny wzrost AIM i dyskinezę dawki szczytowej obserwuje się między 30 a 90 minutą po podaniu L-DOPA. AIM to powtarzające się i bezcelowe ruchy wpływające na mięśnie osiowe, kończynowe i ustno-językowe. P...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy nie pozostają w konflikcie interesów.

Podziękowania

Ta praca była wspierana przez Fundację Badawczą São Paulo (FAPESP, grant 2017/00003-0). Jesteśmy wdzięczni za Koordynację na rzecz Doskonalenia Kadr Szkolnictwa Wyższego (CAPES). Dziękujemy dr Anthony'emu R. Westowi, dr Heinzowi Steinerowi i dr Kuei Y. Tsengowi za wsparcie i mentoring.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Bromowodorek 6-hydroksydopaminySigma-Aldrich, USAH6507Neurotoksyna powodująca zwyrodnienie zakończeń katecholaminergicznych
Chlorowodorek benzerazyduSigmaB7283Obwodowy inhibitor dopa-dekarboksylazy
Kamera Bullet IR Turbo HD (HD-TVI)  2.8mm BHIKVISIONDS-2CE16C0T-IRPKamera służąca do nagrywania wszystkich zachowań
Imipramina chlorek hidrochlorkuAlfa AesarJ63723Inhibitor transportera noradrenaliny (NET) stosowany do ochrony neuronów noradrenergicznych przed chlorowodorkiem ketaminy 6-OHDA
Ceva Animal HealthAnestezja do interwencji chirurgicznej
Ester metylowy (chlorowodorek L-3,4-dihydroksyfenyloalaniny (L-DOPA)16149Prekursor dopaminy
LustraSłuży do obserwacji zachowania zwierząt podczas eksperymentów we wszystkich kierunkach
Igły 0,30 x 13 mmPrecisionGlideIgły używane do wstrzykiwania narkotyków
Chlorek sodu (NaCl)solne Samtec
1 ml SterylnestrzykawkiBD Plastipak
Przezroczyste cylindrySłuży do rejestrowania zachowania zwierząt podczas eksperymentów
Chlorowodorek ksylazynyCeva Animal HealthŚrodek uspokajający, przeciwbólowy i zwiotczający mięśnie do interwencji chirurgicznej
Strzykawki używane do wstrzykiwania narkotyków

Bibliografia

  1. Jenner, P. Molecular mechanisms of L-DOPA-induced dyskinesia. Nature Reviews. Neuroscience. 9 (9), 665-677 (2008).
  2. Nutt, J. G. Levodopa-induced dyskinesia: review, observations, and speculations. Neurology. 40 (2), 340-345 (1990).
  3. Luquin, M. R., Scipioni, O., Vaamonde, J., Gershanik, O., Obeso, J. A. Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: clinical and pharmacological classification. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 7 (2), 117-124 (1992).
  4. Fabbrini, G., Brotchie, J. M., Grandas, F., Nomoto, M., Goetz, C. G. Levodopa-induced dyskinesias. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 22 (10), 1379(2007).
  5. Cenci, M. A., Crossman, A. R. Animal models of l-dopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 33 (6), 889-899 (2018).
  6. Bastide, M. F., et al. Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson's disease. Progress in Neurobiology. 132, 96-168 (2015).
  7. Manson, A., Stirpe, P., Schrag, A. Levodopa-induced-dyskinesias clinical features, incidence, risk factors, management and impact on quality of life. Journal of Parkinson's Disease. 2 (3), 189-198 (2012).
  8. Grandas, F., Galiano, M. L., Tabernero, C. Risk factors for levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. Journal of Neurology. 246 (12), 1127-1133 (1999).
  9. Schrag, A., Quinn, N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. A community-based study. Brain: A Journal of Neurology. 123, Pt 11 2297-2305 (2000).
  10. Bezard, E., Brotchie, J. M., Gross, C. E. Pathophysiology of levodopa-induced dyskinesia: potential for new therapies. Nature Reviews. Neuroscience. 2 (8), 577-588 (2001).
  11. Tronci, E., Shin, E., Björklund, A., Carta, M. Amphetamine-induced rotation and L-DOPA-induced dyskinesia in the rat 6-OHDA model: a correlation study. Neuroscience Research. 73 (2), 168-172 (2012).
  12. Duty, S., Jenner, P. Animal models of Parkinson's disease: a source of novel treatments and clues to the cause of the disease. British Journal of Pharmacology. 164 (4), 1357-1391 (2011).
  13. Ungerstedt, U. 6-Hydroxy-dopamine induced degeneration of central monoamine neurons. European Journal of Pharmacology. 5 (1), 107-110 (1968).
  14. Ungerstedt, U. Postsynaptic supersensitivity after 6-hydroxy-dopamine induced degeneration of the nigro-striatal dopamine system. Acta Physiologica Scandinavica. Supplementum. 367, 69-93 (1971).
  15. Kirik, D., Rosenblad, C., Bjorklund, A. Characterization of behavioral and neurodegenerative changes following partial lesions of the nigrostriatal dopamine system induced by intrastriatal 6-hydroxydopamine in the rat. Experimental Neurology. 152, 259-277 (1998).
  16. Zahm, D. S. Compartments in rat dorsal and ventral striatum revealed following injection of 6-hydroxydopamine into the ventral mesencephalon. Brain Research. 552 (1), 164-169 (1991).
  17. Padovan-Neto, F. E., Echeverry, M. B., Tumas, V., Del-Bel, E. A. Nitric oxide synthase inhibition attenuates L-DOPA-induced dyskinesias in a rodent model of Parkinson's disease. Neuroscience. 159 (3), 927-935 (2009).
  18. Padovan-Neto, F. E., et al. Antidyskinetic effect of the neuronal nitric oxide synthase inhibitor is linked to decrease of FosB/deltaFosB expression. Neuroscience Letters. 541, 126-131 (2013).
  19. Padovan-Neto, F. E., Cavalcanti-Kiwiatkoviski, R., Carolino, R. O., Anselmo-Franci, J., Del Bel, E. Effects of prolonged neuronal nitric oxide synthase inhibition on the development and expression of L-DOPA-induced dyskinesia in 6-OHDA-lesioned rats. Neuropharmacology. 89, 87-99 (2015).
  20. Winkler, C., Kirik, D., Björklund, A., Cenci, M. A. L-DOPA-induced dyskinesia in the intrastriatal 6-hydroxydopamine model of parkinson's disease: relation to motor and cellular parameters of nigrostriatal function. Neurobiology of Disease. 10 (2), 165-186 (2002).
  21. Francardo, V., et al. Impact of the lesion procedure on the profiles of motor impairment and molecular responsiveness to l-DOPA in the 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's disease. Neurobiology of Disease. 42, 327-340 (2011).
  22. Lundblad, M., et al. Pharmacological validation of behavioural measures of akinesia and dyskinesia in a rat model of Parkinson's disease. The European Journal of Neuroscience. 15 (1), 120-132 (2002).
  23. Cenci, M. A., Lee, C. S., Björklund, A. L-DOPA-induced dyskinesia in the rat is associated with striatal overexpression of prodynorphin- and glutamic acid decarboxylase mRNA. The European Journal of Neuroscience. 10 (8), 2694-2706 (1998).
  24. Henry, B., Crossman, A. R., Brotchie, J. M. Characterization of enhanced behavioral responses to L-DOPA following repeated administration in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat model of Parkinson's disease. Experimental Neurology. 151 (2), 334-342 (1998).
  25. Lee, C. S., Cenci, M. A., Schulzer, M., Björklund, A. Embryonic ventral mesencephalic grafts improve levodopa-induced dyskinesia in a rat model of Parkinson's disease. Brain: A Journal of Neurology. 123, Pt 7 1365-1379 (2000).
  26. Andersson, M., Hilbertson, A., Cenci, M. A. Striatal fosB expression is causally linked with l-DOPA-induced abnormal involuntary movements and the associated upregulation of striatal prodynorphin mRNA in a rat model of Parkinson's disease. Neurobiology of Disease. 6 (6), 461-474 (1999).
  27. Lindgren, H. S., Rylander, D., Ohlin, K. E., Lundblad, M., Cenci, M. A. The "motor complication syndrome" in rats with 6-OHDA lesions treated chronically with L-DOPA: relation to dose and route of administration. Behavioural Brain Research. 177 (1), 150-159 (2007).
  28. Animal Models of Movement Disorders: volume I, Neuromethods. Lane, E. L., Dunnett, S. 61, Springer Science+Business Media. (2011).
  29. Carlsson, T., Carta, M., Winkler, C., Björklund, A., Kirik, D. Serotonin neuron transplants exacerbate l-DOPA-induced dyskinesias in a rat model of Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 27 (30), 8011-8022 (2007).
  30. Lundblad, M., Picconi, B., Lindgren, H., Cenci, M. A. A model of L-DOPA-induced dyskinesia in 6-hydroxydopamine lesioned mice: relation to motor and cellular parameters of nigrostriatal function. Neurobiology of Disease. 16 (1), 110-123 (2004).
  31. Fasano, S., et al. Inhibition of Ras-guanine nucleotide-releasing factor 1 (Ras-GRF1) signaling in the striatum reverts motor symptoms associated with L-dopa-induced dyskinesia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (50), 21824-21829 (2010).
  32. Berton, O., et al. Striatal overexpression of DeltaJunD resets L-DOPA-induced dyskinesia in a primate model of Parkinson disease. Biological Psychiatry. 66 (6), 554-561 (2009).
  33. Lindgren, H. S., et al. Putaminal upregulation of FosB/ΔFosB-like immunoreactivity in Parkinson's disease patients with dyskinesia. Journal of Parkinson's Disease. 1 (4), 347-357 (2011).
  34. Rylander, D., et al. Maladaptive plasticity of serotonin axon terminals in levodopa-induced dyskinesia. Annals of Neurology. 68 (5), 619-628 (2010).
  35. Smith, R., et al. The role of pallidal serotonergic function in Parkinson's disease dyskinesias: a positron emission tomography study. Neurobiology of Aging. 36 (4), 1736-1742 (2015).
  36. Lundblad, M., et al. Pharmacological validation of a mouse model of l-DOPA-induced dyskinesia. Experimental Neurology. 194 (1), 66-75 (2005).
  37. Dekundy, A., Lundblad, M., Danysz, W., Cenci, M. A. Modulation of L-DOPA-induced abnormal involuntary movements by clinically tested compounds: further validation of the rat dyskinesia model. Behavioural Brain Research. 179 (1), 76-89 (2007).
  38. Blanchet, P. J., Konitsiotis, S., Chase, T. N. Amantadine reduces levodopa-induced dyskinesias in parkinsonian monkeys. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 13 (5), 798-802 (1998).
  39. Verhagen Metman, I., et al. Amantadine as treatment for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. Neurology. 50 (5), 1323-1326 (1998).
  40. Cenci, M. A., Lundblad, M. Ratings of L-DOPA-induced dyskinesia in the unilateral 6-OHDA lesion model of Parkinson's disease in rats and mice. Current Protocols in Neuroscience. , Chapter 9, Unit 9 25(2007).
  41. Dupre, K. B., et al. Effects of coincident 5- HT1A receptor stimulation and NMDA receptor antagonism on L-DOPA-induced dyskinesia and rotational behaviors in the hemi-parkinsonian rat. Psychopharmacology (Berl). 199 (1), 99-108 (2008).
  42. Guimarães, P. R., Bariotto-dos-Santos, K., Ribeiro, D. L., Padovan-Neto, F. E. The 6-hydroxydopamine (6-OHDA) rat model of Parkinson's disease. Journal of Visualized Experiments: JoVE. , (2021).
  43. Paxinos, G., Watson, C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. , Academic Press. New York. (1998).
  44. Tseng, K. Y., et al. Inhibition of striatal soluble guanylyl cyclase-cGMP signaling reverses basal ganglia dysfunction and akinesia in experimental parkinsonism. PloS One. 6 (11), 27187(2011).
  45. Padovan-Neto, F. E., et al. Selective regulation of 5-HT1B serotonin receptor expression in the striatum by dopamine depletion and repeated L-DOPA treatment: Relationship to L-DOPA-induced dyskinesias. Molecular Neurobiology. 57 (2), 736-751 (2020).
  46. Olsson, M., Nikkhah, G., Bentlage, C., Bjorklund, A. Forelimb akinesia in the rat Parkinson model: Differential effects of dopamine agonists and nigral transplants as assessed by a new stepping test. Journal of Neuroscience. 15, 3863-3875 (1995).
  47. Chang, J. W., Wachtel, S. R., Young, D., Kang, U. J. Biochemical and anatomical characterization of forepaw adjusting steps in rat models of Parkinson's disease lesions. Neuroscience. 88, 617-628 (1995).
  48. Jayasinghe, V. R., Flores-Barrera, E., West, A. R., Tseng, K. Y. Frequency-dependent corticostriatal disinhibition resulting from chronic dopamine depletion: Role of local striatal cGMP and GABAAR signaling. Cerebral Cortex. 27, 625-634 (2017).
  49. Picconi, B., et al. Loss of bidirectional striatal synaptic plasticity in L-DOPA-induced dyskinesia. Nature Neuroscience. 6 (5), 501-506 (2003).
  50. Carta, M., et al. Role of striatal L-DOPA in the production of dyskinesia in 6-hydroxydopamine lesioned rats. Journal of Neurochemistry. 96 (6), 1718-1727 (2006).
  51. Westin, J. E., Andersson, M., Lundblad, M., Cenci, M. A. Persistent changes in striatal gene expression induced by long-term L-DOPA treatment in a rat model of Parkinson's disease. The European Journal of Neuroscience. 14 (7), 1171-1176 (2001).
  52. Bariotto-Dos-Santos, K., et al. Repurposing an established drug: an emerging role for methylene blue in L-DOPA-induced dyskinesia. The European Journal of Neuroscience. 49 (6), 869-882 (2018).
  53. Lindgren, H. S., Lane, E. L. Rodent Models of l-DOPA-Induced Dyskinesia. Animal Models of Movement Disorders. Neuromethods. Lane, E., Dunnett, S. 61, Humana Press. (2011).
  54. Doucet, J., et al. Drug-drug interactions related to hospital admissions in older adults: A prospective study of 1000 patients. Journal of the American Geriatrics Society. 44, 944-948 (1996).
  55. Ohlin, K. E., et al. Vascular endothelial growth factor is upregulated by L-dopa in the parkinsonian brain: implications for the development of dyskinesia. Brain: A Journal of Neurology. 134, Pt 8 2339-2357 (2011).
  56. Jourdain, V. A., et al. Increased putamen hypercapnic vasoreactivity in levodopa-induced dyskinesia. JCI insight. 2 (20), 96411(2017).
  57. Thiele, S. L., et al. Generation of a model of l-DOPA-induced dyskinesia in two different mouse strains. Journal of Neuroscience Methods. 197 (2), 193-208 (2011).
  58. Dos-Santos-Pereira, M., et al. Contributive role of TNF-α to L-DOPA-induced dyskinesia in a unilateral 6-OHDA lesion model of Parkinson's disease. Frontiers in Pharmacology. 11, 617085(2021).
  59. Cenci, M. A., Ohlin, K. E., Odin, P. Current options and future possibilities for the treatment of dyskinesia and motor fluctuations in Parkinson's disease. CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 10 (6), 670-684 (2011).
  60. Cenci, M. A. Presynaptic mechanisms of l-DOPA-induced dyskinesia: The findings, the debate, and the therapeutic implications. Frontiers in Neurology. 5, 242(2014).
  61. Langston, J. W., Quik, M., Petzinger, G., Jakowec, M., Di Monte, D. A. Investigating levodopa-induced dyskinesias in the parkinsonian primate. Annals of Neurology. 47 (4), Suppl 1 79-89 (2000).
  62. Chase, T. N. Levodopa therapy: consequences of the nonphysiologic replacement of dopamine. Neurology. 50 (5), Suppl 5 17-25 (1998).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Przeglądaj więcej artykułów

Model szczura 6-OHDAnieprawidłowe ruchy mimowolneuszkodzenie dopaminergicznechirurgia stereotaktycznadyskinezja szczytowaprzewlekłe leczenie L-DOPAtest kroczeniainterwencje antydyskinezyjne
Ocena dyskinez wywołanych L-DOPA w jednostronnie szczurzym modelu choroby Parkinsona z 6-OHDA
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.