Artykuł metodologiczny

Neuroobrazowanie TMS-EEG do mapowania sieci korowej w czasie rzeczywistym

3.9K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/67339

⸱

13 czerwca 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Neuroscience and Biomedical Engineering, Aalto University School of Science, 2Hertie-Insitute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, 3Department of Neurology and Stroke, University of Tübingen, 4A.I. Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Eastern Finland, 5Division of Psychology, VISE, Faculty of Education and Psychology, University of Oulu, 6Neuroscience Center, Helsinki Institute of Life Science, University of Helsinki, 7BioMag Laboratory, HUS Medical Imaging Center, Aalto University, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, 8Cognitive Brain Research Unit, Department of Psychology and Logopedics, Faculty of Medicine, University of Helsinki

W tym artykule

Podsumowanie

Nowatorski protokół spersonalizowanej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w połączeniu z mapowaniem sieci korowych za pomocą elektroencefalografii (TMS–EEG), oparty na wielu modalnościach obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI).

Streszczenie

Kora mózgowa jest zorganizowana w strukturalnie i funkcjonalnie posegregowane sieci, dzięki czemu ludzki mózg może bardzo efektywnie przetwarzać informacje. Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) w połączeniu z elektroencefalografią (EEG) oferuje nieinwazyjne podejście do badania sieci mózgowych, ujawniając pobudliwość kory mózgowej i powiązania przyczynowe. Metoda ta stoi jednak przed dwoma istotnymi wyzwaniami: (a) zapewnieniem jakości potencjałów wywołanych TMS (TEP) w celu maksymalizacji pozyskiwania informacji, często wymagających kompleksowego mapowania kory mózgowej, oraz (b) wywołaniem odpowiedzi z sieci zainteresowania, a nie z sąsiednich miejsc korowych.

Istniejące metody celowania TMS często nie są w stanie precyzyjnie stymulować funkcjonalnie istotnych obszarów kory mózgowej, co utrudnia skuteczność leczenia i identyfikację biomarkerów. Prezentowany protokół integruje precyzyjne mapowanie kory mózgowej w celu uzyskania TEP wolnych od artefaktów, umożliwiając wiarygodne i powtarzalne pomiary wczesnych komponentów TEP. Ta precyzja zwiększa wrażliwość na subtelne zmiany neurofizjologiczne i wzmacnia korelacje z fenotypami klinicznymi, wspierając odkrywanie biomarkerów w zaburzeniach neuropsychiatrycznych.

Proponowany protokół wykorzystuje strukturalne, funkcjonalne i dyfuzyjne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w celu identyfikacji plam korowych należących do sieci zainteresowania. Parcelacja anatomiczna, łączność funkcjonalna i traktografia w czasie rzeczywistym są stosowane do lokalizowania obszarów o silnej łączności z innymi regionami mózgu związanymi z siecią docelową. Powstałe w ten sposób spersonalizowane klastry korowe definiują początkowe cele stymulacji.

Mapowanie TMS-EEG jest następnie wykorzystywane do optymalizacji parametrów TMS poprzez lokalizację obszarów korowych o wysokiej pobudliwości, zwiększając wielkość odpowiedzi neuronalnej przy jednoczesnej redukcji szumów nieneuronalnych, w tym artefaktów mięśniowych, rozpadu i innych czynników zakłócających wpływających na wczesne odpowiedzi TMS-EEG. Prowadzona jest systematyczna eksploracja płaszcza korowego, dostosowując lokalizację, orientację i intensywność stymulacji, z ciągłym monitorowaniem jakości danych poprzez wizualizację uśrednionych TEP w czasie rzeczywistym. Do zbierania danych wybierane są parametry TMS tworzące odpowiedzi wolne od artefaktów z wyraźnie dostrzegalnymi wczesnymi komponentami TEP.

W tym artykule przedstawiono technikę mapowania TMS-EEG sterowaną neuroobrazowaniem i podkreślono postęp metodologiczny i korzyści, jakie można osiągnąć dzięki jej zastosowaniu.

Wprowadzenie

Ludzki mózg charakteryzuje się odrębnymi, wielkoskalowymi sieciami strukturalnymi i funkcjonalnymi. Złożone interakcje w obrębie tych sieci oraz pomiędzy nimi umożliwiają niezwykłą moc przetwarzania informacji przez mózg, wspierając złożone procesy poznawcze, sensoryczne i motoryczne. Zaburzenia w tych sieciach, wynikające z uszkodzeń strukturalnych, dysregulacji funkcjonalnej lub upośledzonej łączności, mogą prowadzić do szerokiego spektrum schorzeń neurologicznych i psychiatrycznych1,2,3,4,5,6, w tym do deficytów motorycznych, zaburzeń poznawczych i zaburzeń nastroju. Dokładne monitorowanie progresji takich schorzeń związanych z sieciami oraz identyfikacja optymalnych strategii leczenia wymagają metod, które pozwalają na selektywne zaburzanie konkretnych sieci i niezawodne ilościowe określanie ich integralności funkcjonalnej.

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna, przy zastosowaniu efektywnym, pozwala na nieinwazyjne zaburzanie populacji neuronalnych, a nawet całych sieci korowych7,8,9,10,11,12,13,14,15, co umożliwia ich ocenę za pomocą takich miar jak reakcje motoryczne lub zmiany behawioralne. TMS w połączeniu z elektroencefalografią (EEG) pozwala na pomiar potencjałów wywołanych przez TMS (TEPs) – uśrednionych dla wielu prób odpowiedzi EEG zsynchronizowanych czasowo z impulsem TMS. Kształty fal TEP rejestrowane pod cewką odzwierciedlają bezpośrednią pobudliwość korową stymulowanego obszaru, natomiast odpowiedzi z odległych regionów dostarczają informacji o efektywnej łączności między obszarami mózgu, co czyni TMS–EEG cennym narzędziem do badania sieci korowych. TEPy wykazały już znaczący potencjał jako biomarkery w różnych schorzeniach neurologicznych9,16,17 oraz psychiatrycznych18,19,20,21,22,23. Ponadto jednoczesne stosowanie TMS–EEG pozwala na dobór spersonalizowanej intensywności stymulacji na podstawie lokalnej reaktywności korowej danej osoby mierzonej za pomocą EEG24,25,26,27,28. Jednak wyzwanie związane z tą metodą, szczególnie w kontekście opracowywania biomarkerów22,24, jest dwutorowe: a) aby zmaksymalizować przyrost informacji, jakość rejestrowanych TEP musi być wysoka, co wymaga mapowania obszarów korowych w celu zlokalizowania celu z minimalnym poziomem artefaktów i dobrą reaktywnością oraz b) odpowiedź musi pochodzić z badanej sieci, a nie z sąsiednich obszarów korowych. Niska jakość TEP jest powszechnym problemem, często objawiającym się w postaci szumu, artefaktów, odpowiedzi wielozmysłowych lub wczesnych odpowiedzi, które nie przewyższają mocy trwającej aktywności oscylacyjnej. Ta słaba jakość sygnału jest zazwyczaj identyfikowana dopiero podczas przetwarzania danych offline, często długo po zakończeniu pomiarów, co sprawia, że rozwiązanie problemu jest trudne lub niemożliwe.

Nawigowana przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (nTMS)29, wykorzystująca strukturalne obrazowanie rezonansem magnetycznym do celowania w konkretne obszary mózgu, jest dostępna w praktyce klinicznej i badaniach od ponad 20 lat. Odgrywała ona kluczową rolę w mapowaniu korowych obszarów motorycznych i mowy podczas oceny przedoperacyjnej30,31,32 oraz w celowaniu w obszary niewywołujące odpowiedzi motorycznych, wzrokowych lub behawioralnych poprzez łączenie jej z EEG9,33,34,35. Jednakże może ona być niespecyficzna neuroanatomicznie (i.e. granice między regionami korowymi nie są wyraźne) oraz funkcjonalnie, ponieważ indywidualna zmienność funkcji mózgu nie może być wykryta za pomocą strukturalnego MRI. W związku z tym obecne podejścia do celowania w TMS, powszechnie opierające się na lokalizacji kory ruchowej lub innych punktach orientacyjnych anatomicznych, często nie stymulują funkcjonalnie istotnych obszarów korowych, co ogranicza zarówno skuteczność leczenia, jak i odkrywanie wiarygodnych biomarkerów. Aby pokonać te trudności, opracowano kompleksowe ramy integrujące zastosowanie innych modalności MRI, takich jak funkcjonalne MRI i MRI dyfuzyjne, z precyzyjnym mapowaniem korowym w celu pozyskiwania wolnych od artefaktów TEP. Podejście to umożliwia wiarygodne i powtarzalne pomiary, w szczególności wczesnych komponentów TEP, które są wysoce wrażliwe na subtelne zmiany neurofizjologiczne. Dzięki zwiększeniu czułości analizy TEP, ramy te ułatwiają tworzenie silnych korelacji z fenotypami klinicznymi, stanowiąc solidną podstawę dla poszukiwania biomarkerów w zaburzeniach neuropsychiatrycznych.

Zaproponowany schemat postępowania został opracowany w celu mapowania całych obszarów kory mózgowej, łącząc parcelację anatomiczną36 (Rycina 1A), łączność funkcjonalną opartą na funkcjonalnym rezonansie magnetycznym (fMRI)37,38 (Rycina 1B) oraz traktografię w czasie rzeczywistym39 (Rycina 1C). Parcelacja anatomiczna pozwala na wyznaczenie obszarów kory odpowiadających konkretnej sieci mózgowej u danej osoby, przy użyciu zdefiniowanego szablonu anatomicznego lub atlasu mózgu zarejestrowanego nieliniowo do indywidualnej anatomii mózgu. Łączność funkcjonalna dostarcza miar statystycznych określających korelację między aktywnością fizjologiczną różnych obszarów mózgu, odzwierciedloną przez sygnał BOLD (zależny od poziomu utlenowania krwi)40. Wreszcie, traktografia w czasie rzeczywistym jest metodą opartą na dyfuzyjnym rezonansie magnetycznym (dMRI), która szacuje i wyświetla linie prądu (streamlines) opisujące potencjalne strukturalne połączenia w mózgu w czasie rzeczywistym. Dzięki połączeniu tych metod, podczas mapowania TMS–EEG można celować w obszary kory na podstawie ich łączności strukturalnej i funkcjonalnej. Pozwala to na optymalizację parametrów stymulacji w czasie rzeczywistym, aby zapewnić rejestrację TEP wolną od artefaktów.

Proponowana nowatorska metodologia rozwiązuje połączone problemy związane z celowaniem TMS oraz akwizycją TEP, torując drogę do bardziej precyzyjnej identyfikacji biomarkerów i skuteczniejszych strategii neuromodulacji w zastosowaniach klinicznych i badawczych.

Mapowanie aktywności mózgu; obrazy A-C; MRI i traktografia; analiza połączeń neuronalnych; zastosowanie badawcze.
Rysunek 1: Informacje pochodzące z MRI dla reprezentatywnego badanego. (A) Parcelacja anatomiczna wyznaczająca docelową grzbietowo-boczną korę przedczołową (DLPFC). (B) Mapa łączności funkcjonalnej wykazująca antykorelację z podkolanową korą zakrętu obręczy (jaśniejsze kolory oznaczają silniejszą antykorelację). (C) Traktografia w czasie rzeczywistym wyświetlająca linie przepływu (streamlines) zainicjowane w obszarze docelowym. Aby zobaczyć powiększoną wersję tego rysunku, kliknij tutaj.

Protokół

Badanie to zostało zatwierdzone przez Okręg Szpitalny w Helsinkach i komisję etyczną Uusimaa. Przed zabiegiem uzyskano pisemną świadomą zgodę na udział w zabiegu od każdego uczestnika.

1. Wymagania sprzętowe i programowe

  1. Wymagania dotyczące konfiguracji eksperymentalnej
    1. Upewnij się, że system EEG jest kompatybilny z TMS i jest w stanie nagrywać z częstotliwością próbkowania 5000 Hz lub wyższą.
    2. Wyposaż nasadkę EEG w co najmniej 60 Ag/AgCl spiekanych elektrod w kształcie litery C lub innych, które minimalizują indukcję prądów wirowych przez impuls TMS28.
      UWAGA: Proponowany protokół wymaga użycia elektrod pasywnych. Chociaż elektrody aktywne są mniej wrażliwe na poziomy impedancji, są podatne na artefakty zaniku28, które mogą zasłaniać wczesne komponenty TEP.
    3. Sprawdź, czy system EMG ma wbudowany algorytm do wyznaczania progu motorycznego. Jeśli nie, należy zastosować podejście 10–20 (patrz krok 3.5.5).
    4. Pozwól na jitter interwału międzybodźcowego TMS w zakresie minimum 2–2,4 s.
    5. Ustaw czas ładowania TMS tak, aby był wystarczająco opóźniony po impulsie TMS (np. 900–1000 ms po impulsie), aby upewnić się, że artefakt ładowania nie zanieczyści interesującego Cię okna czasowego.
    6. Upewnij się, że system neuronawigacji online obsługuje importowanie nakładek do obrazów anatomicznych.
      UWAGA: Podczas gdy zewnętrzne oprogramowanie może być używane do wizualizacji nakładek i ręcznego przesyłania współrzędnych do systemu neuronawigacji, takie podejście zwiększa złożoność konfiguracji i wydłuża czas trwania eksperymentu.
    7. Zaopatrz się w specjalistyczne słuchawki audiometryczne z wkładką do maskowania szumów.
  2. Wymagania programowe
    1. Aby uzyskać wizualizację TEP w czasie rzeczywistym podczas eksperymentu, zainstaluj rt-TEP25 (https://github.com/iTCf/rt-TEP), narzędzie oparte na MATLAB, które niemal natychmiast kreśli strumieniowe dane EEG, uśredniając je wokół impulsu TMS.
      UWAGA: Niektóre systemy EEG umożliwiają tworzenie podobnych wizualizacji bezpośrednio w oprogramowaniu do akwizycji. Upewnij się, że narzędzie jest niezawodne i pozwala na minimalne manipulacje danymi, takie jak odcięcie artefaktu TMS i filtrowanie — powodzenie eksperymentu zależy w dużej mierze od wizualizacji online.
    2. Zainstaluj wizualizator traktogramu w czasie rzeczywistym (https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer)39 na komputerze z systemem Linux, aby umożliwić wizualizację traktatów w czasie rzeczywistym.
    3. Zamontuj maskowanie hałasu41 (www.github.com/iTCf/TAAC).
    4. Do analizy MRI zainstaluj następujące pakiety oprogramowania (lub ich alternatywy): FreeSurfer42, fmriprep43, MRtrix344, a także środowisko Python z biblioteką nilearn (https://nilearn.github.io).

2. Przygotowanie a priori opartych na MRI do celowania TMS

  1. Wybór regionów zainteresowania
    1. Wybierz co najmniej dwa obszary zainteresowania (ROI): jeden jako docelowy obszar kory mózgowej TMS, który ma być stymulowany, a drugi jako nasiono, które teoretycznie ma znaczący wkład w badaną sieć mózgową. Użyj połączeń strukturalnych i funkcjonalnych od inicjatora do celu, aby uściślić definicję obiektu docelowego TMS.
      UWAGA: Podczas gdy cel TMS musi być dostępny do stymulacji, nasionem może być dowolny obszar mózgu, w tym obszary głębokiej istoty szarej, takie jak ciało migdałowate.
  2. Akwizycja MRI
    1. Uzyskaj anatomiczny obraz T1-ważonego (T1w) z namagnesowaniem i szybkim echem gradientowym (MPRAGE) o wysokiej rozdzielczości z izotropowymi wokselami o średnicy 1 mm.
    2. Uruchom protokół obrazowania echoplanarnego (EPI), aby zarejestrować 10 minut sygnału fMRI BOLD w stanie spoczynku. Poinstruuj badanego, aby miał oczy otwarte i skupiony na krzyżu wyświetlanym na ekranie przez cały czas trwania sekwencji.
    3. Zastosuj protokół EPI dla dMRI, uzyskując obrazy w co najmniej 100 różnych kierunkach gradientu łącznie (b = 1500 i 3000 s/mm2) i 12 objętościach niezależnych dyfuzją (b = 0 s/mm2) z kodowaniem fazy przednio-tylnej.
      1. Uzyskać co najmniej 1 dodatkową objętość nieważoną w kierunku kodowania fazy wstecznej (tylno-przednią).
      2. Aby poprawić tolerancję na zniekształcenia spowodowane, na przykład, ruchem obiektu, należy uzyskać kilka obrazów nieważonych dyfuzją w kierunku odwrotnego kodowania fazy. Ponadto, powtórzenie pełnej akwizycji w kierunku odwrotnego kodowania fazy może być przydatne dla nowych metod korekcji45,46.
  3. Anatomiczna analiza MRI
    1. Wstępnie przetwórz obraz T1w za pomocą polecenia42 recon-all FreeSurfer. Sprawdź wzrokowo maskę mózgową (brain.mgz) i powierzchnie pial (lh.pial i rh.pial), aby upewnić się, że opona twarda jest prawidłowo usunięta. Jeśli tkanka nerwowa jest wykluczona lub powierzchnia lipidowa zawiera tkankę nienerwową, należy ponownie przeprowadzić rekonesans z dostosowanymi parametrami zlewni. Użyj opcji -wsthresh, aby ustawić wartość progową (domyślnie: 25, zakres: 0–50) lub użyj -wsmore , aby rozwinąć lub -wsless , aby zmniejszyć maskę mózgu.
    2. Za pomocą multimodalnej parcellacji Human Connectome Project 1.036 rzutowanej na powierzchnię fsaverage (https://figshare.com/articles/dataset/HCP-MMP1_0_projected_on_fsaverage/3498446?file=5528837) FreeSurfer, ponownie próbkuj parcelację projektu na powierzchnię mózgu osoby badanej za pomocą mri_surf2surf. Za pomocą mri_aparc2aseg utwórz wolumetryczną parcelację obszarów korowych i podkorowych pacjenta. Aby wyrównać parcelację z oryginalnym obrazem T1w, uruchom mri_label2vol, używając rawavg.mgz jako szablonu.
    3. Wybierz działki ROI za pomocą tabeli przeglądowej HCPMMP 1.0 i wyodrębnij strukturalne mapy ROI z parcelacji wolumetrycznej w przestrzeni natywnej podmiotu za pomocą mri_binarize.
      UWAGA: Jeśli początkowy ROI jest zdefiniowany przez współrzędne MNI z literatury, a nie przez lokalizację anatomiczną, użyj macierzy transformacji, aby odwzorować współrzędne z MNI na natywną przestrzeń podmiotu. Utwórz sferyczny zwrot z inwestycji w wynikowej lokalizacji za pomocą narzędzia takiego jak funkcja FSL fslmaths -kernel sphere.
  4. Funkcjonalna analiza MRI
    1. Wstępne przetwarzanie danych BOLD za pomocą fmriprep43. Można to zrobić przed analizą anatomiczną MRI, ponieważ domyślne ustawienia fmriprep wymagają rekonesansu lub, alternatywnie, dostarczyć gotowe dane wyjściowe FreeSurfer do potoku.
      UWAGA: Aby przyspieszyć przetwarzanie wstępne, ogranicz analizę do przestrzeni specyficznej dla tematu, przekazując flagę --output-spaces T1w do fmriprep. W takim przypadku fmriprep nie przeprowadzi korejestracji i wynikającej z niej analizy w przestrzeni MNI.
    2. Wykonaj poniższe czynności, aby przeprowadzić analizę całego mózgu od nasion do wokseli za pomocą preferowanych narzędzi, np. przy użyciu Pythona i biblioteki nilearn. Uzyskane mapy wolumetryczne określają ilościowo korelację czasową między sygnałem BOLD w nasionach a resztą mózgu.
    3. O ile nie masz pewności, że skaner MR zawiera fikcyjne skany na początku sekwencji, która nie jest rejestrowana, usuń z danych pierwsze 4 do 6 punktów czasowych. Zapewni to, że dane nie obejmują okresu stabilizacji sygnału na początku nagrania.
      UWAGA: Dla nilearn użyj metody .slicer , wywołując img.slicer[..., 4:], gdzie img jest zaimportowanym funkcjonalnym rezonansem magnetycznym.
    4. Aby odszumić, użyj zakłóceń oszacowanych przez fmriprep. Spośród zakłóceń wybierz te odpowiadające ruchowi głowy (trans_x, trans_y, trans_z, rot_x, rot_y, rot_z), średniemu sygnałowi w mózgu (global_signal), istocie białej (white_matter) i płynowi mózgowo-rdzeniowemu (CSF). Użyj wybranych wartości jako regresorów uciążliwości w ogólnym modelu liniowym, aby usunąć nieneuronowe części sygnału.
    5. Zmniejsz liczbę wyników fałszywie dodatnich dzięki filtrowaniu pasmowo-przepustowemu 0,01–0,08 Hz. W przypadku korzystania z narzędzia NILEARNate wykonaj regresję pomieszaną i filtrowanie za pomocą nilearn.image.clean_img , przekazując macierz zakłóceń i częstotliwości odcięcia do funkcji.
    6. Wygładź dane za pomocą jądra Gaussa o średnicy 6 mm o pełnej szerokości i połowie maksimum (FWHM). Przekaż parametr smoothing_fwhm=6 do nilearn.maskers.NiftiMasker, aby wygładzić obraz.
    7. Wyodrębnij i uśrednij szeregi czasowe z maski nasion. Zastosuj maskę ROI inicjatora za pomocą nilearn.maskers.NiftiMasker, aby wyodrębnić szeregi czasowe z danych funkcjonalnych.
    8. Oblicz współczynnik korelacji Pearsona między uśrednionym szeregiem czasowym ziarna a każdym innym wokselem w masce mózgu. Przekonwertuj wynikowe współczynniki korelacji na wskaźnik z Fishera, aby przekształcić współczynniki korelacji na rozkład normalny.
      UWAGA: Aby obliczyć korelację, weź iloczyn skalarny między mózgiem a szeregiem czasowym ROI za pomocą np.dot i podziel go przez długość szeregu czasowego. Zastosuj np.arctanh, aby przekonwertować wynikowe współczynniki na z-score Fishera.
    9. Ogranicz wynikową mapę do ROI, mnożąc mapę korelacji przez maski ROI , np. używając nilearn.image.math_img. Wynikowe obrazy zachowają wartości korelacji w wokselach maski i zera w innych miejscach.
    10. Opcjonalnie należy określić próg map, np. tak, aby uwzględniał tylko ujemnie skorelowane woksele. Użyj nilearn.image.threshold_img z odpowiednim parametrem progowym.
  5. Dyfuzyjna analiza MRI
    1. Wstępne przetwarzanie danych dyfuzyjnych za pomocą potoku, w tym odszumiania47, korekcji ruchu48, zniekształceń wywołanych podatnością49, dzwonienia Gibbsa50,51 i artefaktów prądów wirowych52. Wygeneruj mapę gęstości orientacji włókien (FOD) i maskę mózgu.
      UWAGA: Zestaw narzędzi DESIGNER (https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2/) oferuje w pełni zautomatyzowany potok przetwarzania wstępnego. Estymacja FOD może być wykonana za pomocą poleceń dwi2response dhollander i dwi2fod msmt_csd 53,54,55 z zestawu narzędzi MRtrix344 (https://www.mrtrix.org/). Upewnij się, że maski FOD i mózgowe są jednocześnie zarejestrowane w przestrzeni T1, aby pasowały do systemu neuronawigacji. Upewnij się, że orientacje gradientu lub FOD są obrócone podczas korejestracji56,57. Zalecane jest użycie komendy mrregister MRtrix3.
    2. Użyj mri_label2vol polecenia, aby przenieść segmentację aparc+aseg.mgz FreeSurfer do natywnej przestrzeni MRI. Następnie uruchom aparc+aseg_to_trekkerACTlabels.py (https://raw.githubusercontent.com/dmritrekker/trekker/master/extensions/tools/aparc%2Baseg_to_trekkerACTlabels.py) na segmentacji w oryginalnej przestrzeni MRI, aby utworzyć plik anatomicznie ograniczonej traktografii (ACT).
    3. Prześlij pliki T1, maski mózgu, FOD i ACT do wizualizatora traktogramu w czasie rzeczywistym (patrz krok 1.2.2.) i dokładnie potwierdź, że zwizualizowane odcinki wyglądają na realne58.

3. Eksperyment TMS–EEG

  1. Przygotowanie EEG
    1. Upewnij się, że żele ścierne i przewodzące nie zawierają elementów metalowych, które mogą powodować artefakty gnilne.
    2. Posadź osobę na krześle ustawionym wystarczająco blisko, aby nasadki mogły połączyć się z systemem EEG, pozostawiając wokół nich miejsce na nieograniczony ruch.
      UWAGA: Możliwe jest wykonanie preparatu EEG z osobą siedzącą na krześle TMS. Jednak zagłówek krzesła i ogólna masa mogą utrudniać dostęp do głowy fotografowanej osoby, co sprawia, że proces ten jest bardziej czasochłonny.
    3. Przygotowanie EEG należy rozpocząć od zmierzenia obwodu głowy badanego. Wybierz pasujący rozmiar czepka EEG.
      UWAGA: Jeśli obwód głowy mieści się między rozmiarami nasadki, wybierz mniejszy rozmiar, ponieważ luźne dopasowanie może spowodować powstanie szczelin między elektrodami a skórą głowy.
    4. Załóż czapkę, zaczynając od czoła, trzymając włosy pod czapką. Gdy nasadka jest mniej więcej na swoim miejscu, zmierz odległości od nasion do inionu i od lewej do prawej tragusa. Dostosuj pozycję nasadki, upewniając się, że Cz znajduje się w połowie odległości między anatomicznymi punktami orientacyjnymi.
    5. Przygotuj elektrody uziemiające i referencyjne, czyszcząc skórę wyrostka sutkowatego i kości jarzmowej po przeciwnej stronie stymulacji chusteczkami nasączonymi alkoholem i taśmą ścierną, aby poprawić przewodność. Umieść elektrodę masową na kości jarzmowej, a odniesienie na wyrostku sutkowatym za pomocą podkładek elektrod pierścieniowych.
      UWAGA: Rozmieszczenie elektrod różni się w zależności od laboratorium (patrz Hernandez-Pavon i in., 202328). Chociaż Cz jest często używany jako odniesienie, może być nieoptymalny ze względu na bliskość cewki. Zaleca się umiejscowienie wyrostka sutkowatego i jarzmowego lub pozycje na czole poniżej czapki, w zależności od odległości od celu stymulacji i konfiguracji neuronawigacji.
    6. Przygotuj elektrody uziemiające i referencyjne. Najpierw nałóż pastę ścierną i delikatnie wyszoruj skórę pod elektrodami igłą lub wacikiem. Następnie napełnij elektrodę żelem przewodzącym.
    7. Zamocuj nasadkę na miejscu za pomocą zapięć na rzep pod brodą. Upewnij się, że szczeliny w uszach są prawidłowo rozmieszczone, umożliwiając dostęp do uszu w celu neuronawigacji i umieszczenia słuchawek w celu maskowania hałasu.
    8. Przygotuj elektrody nasadkowe w podobny sposób, jak masę i odniesienie. Najpierw dodaj niewielką ilość żelu ściernego i użyj igły lub drewnianej końcówki bawełnianego patyczka, aby usunąć włosy spod elektrody, aby skóra była widoczna.
    9. Napełnij elektrodę żelem przewodzącym, delikatnie dociskając elektrodę w dół, aby upewnić się, że ilość żelu jest wystarczająca, ale nie nadmierna. Utrzymuj impedancję każdej elektrody w eksperymencie TMS-EEG poniżej 5 kΩ.
      UWAGA: Podczas gdy ilość żelu przewodzącego musi być wystarczająca do stworzenia połączenia między skórą głowy a elektrodą, nadmierne ilości mogą prowadzić do mostkowania między sąsiednimi elektrodami.
    10. Jeśli impedancja jest wyższa niż po wstępnym przygotowaniu, ponownie użyj igły lub wacika i zakręć nim wewnątrz elektrody, aby dalej wyszorować skórę. Staraj się unikać wyjmowania włosów z elektrody. Ponownie napełnij stałą elektrodę żelem przewodzącym i sprawdź impedancję. Powtarzaj proces, aż wszystkie elektrody spadną poniżej 5 kΩ.
  2. Przygotowanie EMG
    1. Oczyść każde miejsce elektrody chusteczkami nasączonymi alkoholem, lekko drapiąc skórę taśmą ścierną, ponownie przetrzyj alkoholem i pozostaw do wyschnięcia. Umieść aktywną elektrodę na brzuchu mięśnia (zwykle na prawym odwodzicielu pollicis brevis (APB) i/lub pierwszym grzbietowym międzykostnym (FDI)), elektrodę referencyjną na ścięgnie mięśniowym, a elektrodę masową na grzbiecie dłoni.
  3. Przygotowanie do neuronawigacji
    1. Umieść fotografowaną osobę na krześle w wygodnej pozycji, upewniając się, że siedzi wygodnie z rozluźnioną szyją, rękami i nogami. Dostosuj wysokość fotela, aby umożliwić operatorowi wygodną stymulację całego badanego obszaru.
    2. Zabezpiecz głowicę śledzącą za pomocą dwustronnej naklejki lub taśmy klasy medycznej, aby upewnić się, że pozostaje stabilna podczas sesji stymulacji. Umieść naklejkę tak, aby nie utrudniała swobodnego ruchu cewki TMS nad głową.
      UWAGA: Ustaw tracker nieco w prawo na czole podczas stymulacji lewej półkuli i nieco w lewo podczas stymulacji prawej półkuli. Taki układ ułatwia dostęp do obszarów płata czołowego.
    3. Zidentyfikuj punkty kardynalne (punkty przeduszne i przeduszne) na rezonansie magnetycznym pacjenta.
      UWAGA: Podczas definiowania punktów przedusznych należy dokładnie sprawdzić, czy uszy pacjenta nie zostały przyciśnięte podczas akwizycji MRI przez piankę i ochronę słuchu. Zdecyduj się na głębsze części płatka ucha, takie jak skorupa spirali, które nie są tak podatne na deformację na skanach MRI.
    4. Za pomocą pisaka do digitalizacji zaznacz punkty kardynalne na głowie badanego odpowiadające tym zidentyfikowanym na rezonansie magnetycznym.
    5. Digitalizacja dodatkowych punktów na powierzchni czaszki w celu zminimalizowania błędów rejestracji.
    6. Upewnij się, że błąd rejestracji jest mniejszy niż 3 mm (preferowane jest poniżej 2 mm).
    7. Przyciśnij pióro do digitalizacji do głowy fotografowanej osoby w kilku miejscach i upewnij się, że odpowiednie punkty na modelu głowy 3D wyglądają poprawnie. Jeśli nie, powtórz procedurę korejestracji.
  4. Maskowanie hałasu
    1. Przygotuj maskowanie szumów41 — zapętlone nagranie dźwięku białego szumu z wmieszanymi kliknięciami cewki nagranymi z używanego typu cewki. Upewnij się, że maskowanie szumów jest włączone tylko wtedy, gdy dostarczane są impulsy TMS, aby zmniejszyć dyskomfort obiektu.
    2. Używaj specjalistycznych słuchawek z rurką powietrzną z końcówkami przypominającymi zatyczki do uszu, aby zamaskować odgłos kliknięcia TMS podczas nagrywania.
    3. Wybierz odpowiedni rozmiar końcówek dousznych i poinstruuj osobę, aby ścisnęła je przed umieszczeniem w przewodzie słuchowym. Potwierdź wzrokowo, że słuchawki są prawidłowo umieszczone.
    4. Zanim zaczniesz, pokaż obiektowi surowy sygnał EEG i zademonstruj, w jaki sposób zaciskanie mięśni twarzy, mruganie i ruchy gałek ocznych tworzą artefakty. Wyjaśnij, że te artefakty obniżają jakość danych i dostosowują pozycję obiektu do komfortu, aby zminimalizować hałas związany z napięciem mięśni.
    5. Poinstruuj badanego, aby skupił wzrok na krzyżu fiksacyjnym znajdującym się przed nim, gdy podawane są impulsy TMS.
    6. Zamocuj cewkę kilka centymetrów nad wierzchołkiem. Wybierz wysoką intensywność stymulacji, która prawdopodobnie nie będzie potrzebna w eksperymencie, np. 80% MSO, aby upewnić się, że poziom hałasu jest wystarczająco wysoki, aby stłumić głośniejsze kliknięcia cewki.
    7. Wyjaśnij osobie badanej naturę maskowania szumów i że ich zadaniem jest próba rozróżnienia między kliknięciami cewki dochodzącymi z cewki umieszczonej nad głową a kliknięciami dochodzącymi ze słuchawek wraz ze wzrostem poziomu głośności. Poinstruuj badanego, aby dał znak, taki jak podniesienie kciuka, gdy uważa, że nie słyszy już kliknięcia dochodzącego z cewki TMS.
    8. Włącz maskowanie szumów, zaczynając od ustawienia domyślnego i zmieniając stosunek białego szumu do kliknięcia na 60%.
    9. Zacznij podawać impulsy z roztrzęsionym interwałem między bodźcami. Zwiększaj głośność na komputerze za pomocą maskowania szumów o 1%-2% na raz, aż obiekt da znak, że nie może już dostrzec kliknięcia.
    10. Jeśli fotografowana osoba nadal dostrzega kliknięcie, spróbuj dostosować stosunek białego szumu do kliknięcia w górę (dla składowej wysokiego tonu kliknięcia) lub w dół (dla składowej niskiej tonu). W razie potrzeby skonsultuj się z Russo et al., 202241 w celu uzyskania dalszych instrukcji.
      UWAGA: Jeśli reakcja słuchowa jest trwała, należy sprawdzić położenie słuchawek — położenie końcówki dousznej może być zbyt płytkie.
    11. Należy zapewnić, aby głośność maskowania hałasu nie przekraczała limitów bezpieczeństwa w szacowanym czasie trwania eksperymentu41. Po zdefiniowaniu objętości zapytaj badanego, czy odczuwa objętość jako tolerowaną przez cały czas trwania eksperymentu.
      UWAGA: Według amerykańskiego Narodowego Instytutu Bezpieczeństwa i Zdrowia w Pracy (NIOSH)59 poziom hałasu 88 dB może być bezpiecznie tolerowany przez okres do 4 godzin. Na każde 3 dB wzrost powyżej tego poziomu dopuszczalny czas ekspozycji ulega zmniejszeniu o połowę, natomiast na każde 3 dB spadek dopuszczalnego czasu ekspozycji podwaja się.
    12. Daj od 20 do 30 impulsów, sprawdzając wizualizację TEP w czasie rzeczywistym. Jeśli po impulsie w elektrodach pod cewką i elektrodach skroniowych występuje widoczna zmiana amplitudy w zakresie od 100 do 200 ms opóźnienia, prawdopodobnie jest to reakcja słuchowa na kliknięcie (słuchowy potencjał wywołany). Zwiększaj głośność szumu maskowania w krokach co 2%, aż ten komponent zniknie.
  5. Wyznaczanie progu motoryki spoczynkowej (RMT)
    1. Poinstruuj osobę, aby utrzymywała mięśnie rozluźnione z dłonią skierowaną do góry.
    2. Upewnij się, że szum sygnału EMG (od szczytu do szczytu) nie przekracza 20 μV w spoczynku, co w przeciwnym razie może zakłócać określenie wielkości potencjału wywołanego silnika (MEP). W przypadku uporczywej obecności szumów spróbuj zmienić położenie EMG, jeśli ma to zastosowanie, lub odłącz niepotrzebne urządzenia elektryczne od gniazdek, minimalizując hałas otoczenia.
    3. Umieść cewkę TMS nad pokrętłem silnika tak, aby pole elektryczne było prostopadłe do bruzdy. Zacznij od ~30% MSO, dostosowując intensywność, aż do zaobserwowania miejscowej aktywacji mięśni.
    4. Utrzymuj intensywność i dostosuj położenie i orientację cewki nad pokrętłem silnika, aż zostanie znaleziony cel wywołujący reakcję mięśniową60, 61 specyficzny dla APB lub inny wybrany mięsień. Zapisz lokalizację docelową do określenia progu silnika.
    5. Korzystając z zapisanej lokalizacji, użyj automatycznych algorytmów62 do wyznaczenia RMT lub podejścia 10–2060 — z 20 impulsów podanych o stałym natężeniu, 10 powinno wytworzyć MEP o amplitudzie powyżej 50 μV. Zwiększaj lub zmniejszaj intensywność stymulacji w krokach co 1%–2% MSO, aż warunki zostaną spełnione. Zapisz wartość intensywności do dalszego wykorzystania.
  6. Mapowanie kory mózgowej
    1. Nałóż na siebie pakiety anatomiczne i mapy połączeń funkcjonalnych utworzone na podstawie danych MRI w oprogramowaniu do neuronawigacji.
      UWAGA: Zazwyczaj w danym momencie dostępna jest tylko jedna nakładka. Najpierw nałóż anatomiczną mapę parcelacji, aby zrozumieć zakres obszaru mózgu, a następnie przełącz się na mapę połączeń funkcjonalnych, aby zidentyfikować mniejsze odpowiednie podregiony.
    2. Badaj lokalizacje z najsilniejszą łącznością, korzystając z traktografii w czasie rzeczywistym. Optymalny cel stymulacji musi wykazywać albo rozległą łączność strukturalną63,64, jeśli hipoteza nie traktuje priorytetowo określonych szlaków istoty białej, albo znaczną liczbę linii prowadzących do innych regionów badanej sieci korowej.
    3. Zdefiniuj co najmniej 2-3 cele, które są obiecujące pod względem funkcjonalnej i/lub strukturalnej łączności, które mają być testowane za pomocą TMS-EEG.
    4. Umieść cewkę nad obszarem wykazującym najsilniejsze właściwości funkcjonalnej łączności z tylno-przednim kierunkiem indukowanego pola elektrycznego.
    5. Zacznij wysyłać impulsy TMS na poziomie od 100% do 110% RMT w wybranej lokalizacji z włączonym maskowaniem szumów. Uśredniaj 20 impulsów na raz i sprawdź wynikowe TEPy. Jeśli występuje widoczna odpowiedź TEP, zwiększaj lub zmniejszaj intensywność stymulacji w krokach co 2% MSO, aż wczesna amplituda TEP (15–50 ms latencji) będzie większa niż 6 μV, przy czym 6–10 μV to optymalny zakres25.
    6. Jeśli nie zostanie zaobserwowany dostrzegalny TEP, stopniowo zwiększaj intensywność stymulacji o 5% MSO, aż amplituda TEP osiągnie docelowy próg 6 μV. Zapisz miejsca stymulacji, które generują obiecujące odpowiedzi TEP i wróć do tych miejsc w celu dalszej optymalizacji.
    7. Monitoruj sygnał pod kątem artefaktów mięśniowych i zanikowych. Jeśli artefakty mięśniowe utrzymują się dłużej niż 15 ms, najpierw obróć cewkę, aby je zminimalizować. Jeśli to się nie powiedzie, dostosuj miejsce stymulacji przyśrodkowo i tylnie, pozostając w obszarze strukturalnym zainteresowania, kierując się nakładkami MRI.
      UWAGA: Optymalizacja nie zawsze eliminuje artefakty powyżej 15 ms, ale możliwe są ulepszenia. Zapewnij pacjentowi komfort, zwłaszcza podczas stymulacji obszarów czołowych i skroniowych, gdzie stymulacja może być bolesna. Percepcja bólu może nie korelować z rozmiarem artefaktu; W takich przypadkach należy nadać priorytet tolerancji nad optymalnym kierowaniem, aby uniknąć zwiększonego napięcia mięśni, artefaktów sensorycznych i pogorszenia jakości danych.
    8. W przypadku znalezienia lokalizacji i orientacji wytwarzającej TEP wolny od artefaktów mięśniowych i rozpadowych z wczesnymi składnikami przekraczającymi 6 μV, należy sprawdzić TEP pod kątem obecności widocznych składników po upływie 50 ms. Jeśli składniki TEP są nieobecne, zwiększaj intensywność stymulacji w krokach co 2% MSO. Jeśli wzrost intensywności nie przyniesie oczekiwanego rezultatu, przesuń cel stymulacji na następny zdefiniowany w kroku 3.6.3.
    9. Po zidentyfikowaniu wielu potencjalnych celów stymulacji, oceń dokładnie każdy z nich, korzystając z traktografii w czasie rzeczywistym. Osiągnij to, kopiując współrzędne lokalizacji z systemu neuronawigacji lub identyfikując cel za pomocą anatomicznych punktów orientacyjnych. Priorytetowo należy traktować cele, które, w stosownych przypadkach, wykazują bezpośrednie połączenia z regionami zainteresowania (zgodnie z opisem w kroku 2.1.1) lub wykazują wyższą globalną łączność strukturalną.
    10. Po znalezieniu lokalizacji i orientacji powodujących najbardziej widoczną odpowiedź na TMS zapisz informacje o nich, aby rozpocząć nagrywanie.
  7. Rejestracja danych TMS–EEG
    1. Przed rozpoczęciem każdego rejestrowania danych należy zmierzyć impedancję elektrody. Jeśli jakiekolwiek elektrody mają impedancję wyższą niż 5 kΩ, dodaj niewielką ilość żelu przewodzącego, aby obniżyć impedancję, ponieważ może ona wzrosnąć w trakcie eksperymentu z powodu suszenia. Jeśli ta regulacja jest niewystarczająca, powtórz proces przygotowania EEG, dodając więcej żelu tylko w razie potrzeby.
    2. Upewnij się, że pacjent nie słyszy kliknięć cewki i zapytaj o ból lub dyskomfort. Zachęć osobę badaną do rozciągnięcia się przed znalezieniem wygodnej pozycji, a następnie powtórz instrukcje dotyczące utrzymania fiksacji wzroku.
      UWAGA: Biorąc pod uwagę długi czas trwania eksperymentu, uwzględnij krótkie przerwy między sesjami mapowania i nagrywania. Zaoferuj wodę i oceń komfort pacjenta oraz tolerancję procesu. Przerwy pomagają również zapobiegać senności. W razie potrzeby wyreguluj pozycję krzesła i ponownie sprawdź impedancję elektrod po każdej przerwie.
    3. Zbierz co najmniej 300 prób z maskowaniem hałasu przy użyciu lokalizacji, orientacji i intensywności stymulacji sfinalizowanych w kroku 3.6.10. Interwał między bodźcami może się różnić, ale musi mieć fluktuację i przekraczać 2 s.
      UWAGA: Liczba impulsów zależy od celów i potrzeb każdego badania28.
    4. Ostrożnie zdigitalizuj lokalizacje elektrod za pomocą systemu neuronawigacji, aby uzyskać spójną analizę danych.

Wyniki

Opisany protokół został wykorzystany do zebrania danych TMS–EEG z lewej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) u zdrowego ochotnika. Badanie zostało zatwierdzone przez Koordynujący Komitet Etyczny Szpitala Uniwersyteckiego w Helsinkach i przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską. Osoba badana podpisała formularz świadomej zgody. Szczegóły dotyczące akwizycji danych znajdują się w Tabeli materiałów.

Lewy grzbietowo-boczny kora przedczołowa (DLPFC) jest częstym obszarem zainteresowania, wykorzystywanym w praktyce klinicznej do powtarzalnego leczenia TMS w zaburzeniu depresyjnym większym (MDD)65. Rosnąca liczba publikacji podkreśla znaczenie łączności funkcjonalnej podkolanowej przedniej kory obręczy (sgACC) z DLPFC w patofizjologii MDD3,66,67. W szczególności istnieją przesłanki, że leczenie TMS stosowane nad obszarami lewego DLPFC wykazującymi silną antykorelację z lewym sgACC może mieć wyższą skuteczność38,68,69,70. W oparciu o te wyniki postawiono hipotezę, że dane TMS–EEG zarejestrowane z celów funkcjonalnie antykorelowanych z aktywnością BOLD w sgACC będą najbardziej informacyjne dla dalszego opracowywania biomarkerów.

Maska strukturalnego MRI dla DLPFC została zdefiniowana jako kombinacja obszarów 9a, 9p, 9-46d, 46, a9-46v oraz p9-46v z HCPMMP36, obejmująca pola Brodmanna 9 i 46. Maska sgACC stanowiła obszar 25, odpowiadający polu Brodmanna 25. Zgodnie z opisanym protokołem, mapy korelacji seed-to-voxel zostały opracowane przy użyciu danych fMRI, a wybrano jedynie voxele należące do ROI DLPFC. Następnie zastosowano progowanie map, aby wyświetlić tylko voxele o ujemnej korelacji; w celu uproszczenia wizualizacji przyjęto wartość bezwzględną korelacji. Powstałe skupiska naniesiono na strukturalne MRI w systemie neuronawigacji podczas eksperymentu TMS–EEG (Rycina 2A).

Wstępne cele mapowania TMS–EEG wybrano z obszarów, które wykazywały najsilniejszą funkcjonalną antykorelację z sgACC. Cele te były następnie iteracyjnie doprecyzowane w procedurze mapowania TMS–EEG w celu zidentyfikowania najbardziej obiecujących miejsc stymulacji na podstawie jakości TEP oraz ich bliskości do płatów korowych o najwyższej antykorelacji z sgACC. Sfinalizowany zestaw potencjalnych miejsc stymulacji został następnie poddany analizie przy użyciu traktografii w czasie rzeczywistym. Ponieważ nie jest znana żadna bezpośrednia droga z sgACC do DLPFC, należało rozważyć pośrednie drogi istoty białej. W przypadkach, gdy konkretne drogi bezpośrednie lub pośrednie są znane a priori, należy nadać im priorytet. W przypadku sgACC podczas doboru celu w oparciu o traktografię uwzględniono wielkoskalową sieć mózgową dotkniętą przez MDD3. Oceńiono również łączność strukturalną celu TMS, przy czym wyższą priorytet nadano obszarom wykazującym szeroką łączność z innymi regionami mózgu — takimi jak brzuszzowo-przyśrodnia kora przedczołowa, ośrodek Broki lub płat ciemieniowy.

Zgodnie z protokołem mapowania, cel, orientacja i intensywność stymulacji zostały wybrane w taki sposób, aby otrzymane TEP miały amplitudę większą niż 6 µV i były w minimalnym stopniu obciążone artefaktami. Każda iteracja optymalizacji obejmowała rejestrację 20 impulsów przy minimalnym wstępnym przetwarzaniu. Ostateczny, zoptymalizowany cel został następnie wykorzystany do zebrania 300 impulsów do analizy danych.

Minimalny proces wstępnego przetwarzania, zaprojektowany w celu symulacji zastosowania rt-TEP w czasie rzeczywistym, obejmował następujące kroki:
1. Podział danych na epoki
2. Korekcja linii bazowej
3. Usunięcie artefaktu TMS poprzez zastąpienie danych w przedziale od -2 do 10 ms wokół impulsu TMS zerami
4. Usunięcie wadliwych kanałów
5. Ponowne odniesienie do referencji średniej
6. W razie potrzeby zastosowano filtr dolnoprzepustowy 80 Hz oraz filtr zaporowy (notch) 48–52 Hz w celu wyeliminowania zakłóceń sieciowych i szumów wysokoczęstotliwościowych.

Pełny proces przetwarzania wstępnego przebiegał zgodnie z procedurami opisanymi przez Mutanen et al., 202471. Po dalsze szczegóły dotyczące przetwarzania wstępnego danych TMS–EEG należy odnieść się do Hernandez-Pavon et al., 202272, Rogasch et al., 201773, Mutanen et al., 201874 oraz Mutanen et al., 201675. Podsumowując, proces obejmował:
1. Podział danych na epoki
2. Korekcję linii bazowej
3. Usuwanie artefaktów TMS w przedziale od -2 do 10 ms wokół impulsu TMS, z zastosowaniem interpolacji sześciennej z wykorzystaniem 5 ms danych przed i po usuniętym przedziale
4. Usuwanie wadliwych kanałów (łącznie 4: Fpz, F1, FT10, TP9, PO4)
5. Usuwanie wadliwych prób
6. Usuwanie dryftów za pomocą odpornego detrendingu (robust detrending)
7. ICA w celu usunięcia artefaktów ocznych
8. Korekcję linii bazowej
9. Zastosowanie algorytmu SOUND74 w celu stłumienia szumów pozaczaszkowych, a następnie ponowne odniesienie do średniej referencyjnej
10. Algorytm SSP-SIR75 w celu usunięcia artefaktów mięśniowych wywołanych przez TMS
11. Filtrowanie dolnoprzepustowe przy 80 Hz oraz filtr notch w zakresie 48–52 Hz
12. Odcięcie końców okna czasowego w celu usunięcia możliwych efektów brzegowych
13. Dodatkowe usuwanie wadliwych prób, aby zapewnić wykluczenie pozostałych prób o wysokim poziomie szumu (łącznie odrzucono 22 z 300 prób)

Procedura eksperymentalna rozpoczęła się od wyznaczenia spoczynkowego progu motorycznego. RMT badanego wynosiło 41% MSO.

Podczas procedury eksperymentalnej badano przede wszystkim elektrody nad obszarem zainteresowania (AF3, F1, F3, F5, FC3) (Rysunek 2B), aby ocenić jakość uzyskanych TEP. Pozostałe elektrody były stale monitorowane pod kątem niskiej impedancji, a w razie potrzeby obniżano ją zgodnie z procedurą opisaną w kroku 3.1.10. Do oceny jakości wygenerowanych TEP wykorzystano wczesne odpowiedzi na TMS w oknie czasowym od 10 do 60 ms, które odzwierciedlają bezpośrednią aktywację kory przez indukowane pole elektryczne.

Procedura mapowania (patrz Rysunek 3) rozpoczęła się od jednego z klastrów fMRI (Rysunek 3A) i badania łączności strukturalnej obszaru docelowego (Rysunek 3B), co wykazało przede wszystkim obecność linii przepływu (streamlines) do homologicznego obszaru w przeciwległej półkuli oraz do bieguna czołowego.

Podczas stymulacji cewkę ustawiono pod kątem 45 stopni względem linii środkowej. Natężenie stymulacji ustawiono na 49% MSO, co odpowiadało szacowanemu maksimum pola E o wartości 96 V/m w punkcie zapalnym (hotspot) oraz 120% RMT. Na Rysunku 3C widoczna jest potencjalna odpowiedź typu TEP w elektrodach F3, F1 i FC3. Elektroda AF3 wykazuje artefakt dzwonienia o dużej amplitudzie, natomiast elektroda F5 jest obciążona niewielkim artefaktem mięśniowym, rozpoznawalnym po szczycie o wysokiej częstotliwości i wysokiej amplitudzie występującym bezpośrednio po impulsie TMS76,77. Aby zminimalizować artefakt dzwonienia podczas rejestracji, można zastosować czepkę z siatką dociskającą elektrody w celu ograniczenia ich ruchu lub cienką warstwę pianki pod cewką (patrz. Hernandez-Pavon et al., 202328). Chociaż takie artefakty często można usunąć poprzez filtrowanie, ponieważ zanieczyszczona była tylko elektroda AF3, wykluczono ją z referencji średniej, aby uniknąć niepotrzebnego filtrowania, co doprowadziło do uzyskania danych przedstawionych na Rysunku 3D.

Koncentrując się na elektrodzie F3 (Rysunek 3F), sygnał wydaje się w dużej mierze niezakłócony przez artefakt mięśniowy zaobserwowany w F5. Charakterystyczna fala o dużej amplitudzie powraca około 15 ms, a odchylenie o wartości 5 µV między 22 ms a 32 ms prawdopodobnie stanowi rzeczywistą odpowiedź korową na TMS. Filtrowanie sygnału (Rysunek 3E, G) potwierdza, że amplituda pozostaje niezakłócona przez szum w innych kanałach.

Aby zbadać, czy artefakt mięśniowy w kanale F5 mógłby zostać zredukowany poprzez rotację cewki, wszystkie pozostałe parametry stymulacji utrzymano na stałym poziomie (Rysunek 4); cewkę obrócono najpierw w orientacji tylno-przedniej (Rysunek 4A), gdzie maksymalne natężenie pola E szacowano na 80 V/m, a następnie w kierunku boczno-przyśrodkowym (Rysunek 4E), przy maksymalnym natężeniu pola E wynoszącym 101 V/m. W przypadku orientacji cewki tylno-przedniej zaobserwowano gwałtowny wzrost aktywacji mięśniowej (Rysunek 4B,C), co badany określił jako dyskomfort. Orientacja boczno-przyśrodkowa wygenerowała sygnał podobny do tego przedstawionego na Rysunku 3, lecz o większej amplitudzie, co zaowocowało wczesną odpowiedzią TEP o wartości 12 µV na elektrodzie F3 (Rysunek 4F,G), co pozwala na zmniejszenie intensywności stymulacji. Brak nadmiernych artefaktów mięśniowych, zaników lub oscylacji (ringing), wraz z rozmiarem wczesnej odpowiedzi TEP, sprawia, że ta kombinacja parametrów stymulacji jest obiecującym kandydatem do gromadzenia danych.

Rysunek 5 przedstawia wpływ intensywności stymulacji na odpowiedzi TEP w celu o niskiej pobudliwości. Następnie zbadano drugi klaster fMRI (Rysunek 5A) oraz jego łączność strukturalną (Rysunek 5B). Podobnie jak w przypadku pierwszego celu, połączenia strukturalne wydają się ograniczone do płatów czołowych. Warto zauważyć, że mimo odległości 28 mm między dwoma klastrami fMRI, intensywność stymulacji stosowana dla poprzednich celów, 49% MSO (77 V/m, 120% RMT), nie wywołała żadnej zauważalnej odpowiedzi TMS, co podkreśla znaczenie doboru intensywności stymulacji w oparciu o TEP. Na Rysunku 5B,C przedstawiono odpowiedź TMS przy 55% MSO (89 V/m, 134% RMT). Należy zaznaczyć, że duże wychylenie zaobserwowane po 10 ms nie jest rzeczywistą odpowiedzią TMS, lecz raczej kontynuacją powrotu z artefaktu mięśniowego. W związku z tym należy brać pod uwagę jedynie sygnały występujące później niż 25 ms po impulsie, co daje amplitudę 4 µV między 26 ms a 60 ms. Intensywność zwiększono dalej do 60% MSO (97 V/m, 146% RMT) w próbie uzyskania wyraźniejszych wczesnych odpowiedzi (Rysunek 5F,G). W porównaniu z intensywnością 55% MSO zaobserwowano oczekiwany wzrost amplitudy artefaktu mięśniowego, ale amplituda TEP wzrosła w niewielkim stopniu lub wcale. Na podstawie zaobserwowanego przebiegu fali oraz potrzeby zastosowania wyższej intensywności stymulacji, cel ten uznano za wykazujący niższą pobudliwość korową w porównaniu z poprzednimi celami, co czyni go mniej informatywnym dla gromadzenia danych. Jednakże cel o podobnych właściwościach mógłby być preferowany w protokołach terapeutycznych.

W sumie zbadano 16 różnych kombinacji parametrów stymulacji, stosując procedurę mapowania obejmującą 20 prób. Całkowity czas trwania procedury, z wyłączeniem przygotowania EEG i EMG (które trwało około 30 min), wyniósł 2 h 35 min. Ostateczny cel stymulacji przedstawiono na Ryc. 6A. Choć znajduje się on bardzo blisko celu początkowego (Ryc. 3A), cel ten wykazuje znacznie szerszą łączność strukturalną (Ryc. 6B), co potencjalnie dostarcza więcej informacji na temat propagacji sygnału z punktu zapalnego (hotspot) do innych obszarów kory. Intensywność stymulacji utrzymano na poziomie 49% MSO (102 V/m, 120% RMT).

Minimalne przetwarzanie wstępne pierwszych 20 impulsów zebranych z końcowego celu stymulacji przedstawiono na Ryc. 6C,D. Elektroda F1 była zanieczyszczona oscylacjami o dużej amplitudzie, co spowodowało jej późniejsze odrzucenie. Jednakże, nawet po tym odrzuceniu, w pozostałych elektrodach nadal występował szum resztkowy. Pomimo obecności artefaktu oscylacyjnego, brak artefaktu mięśniowego w obszarze zainteresowania pozwolił uznać latencje po 16 ms za rzeczywisty sygnał neuronalny. Po filtrowaniu amplituda wczesnego komponentu między 17 ms a 35 ms wynosiła 9 µV.

Rysunek 6E,F przedstawiają wynik pełnego procesu przetwarzania wstępnego zastosowanego do zbioru danych z 300 impulsów. Otrzymany TEP w dużym stopniu przypomina przebieg fali pochodnący z 20 impulsów (Rysunek 6D), co potwierdza zasadność monitorowania TEP w czasie rzeczywistym. Wczesna odpowiedź pomiędzy 20 ms a 40 ms wynosi 6 µV, co wykazuje oczekiwaną redukcję amplitudy wynikającą z przetwarzania wstępnego.

Wizualizacja aktywności mózgu; MRI z mapowaniem neuronów; schemat lokalizacji kanałów EEG.
Rysunek 2: Neuronawigacja i konfiguracja elektrod. (A) Trójwymiarowy model głowy badanego oparty na MRI z nałożoną łącznością pochodną z fMRI. (B) Schemat rozmieszczenia elektrod EEG, gdzie elektrody analizowane znajdujące się pod cewką stymulującą zaznaczono na pomarańczowo. Należy zauważyć, że lokalizacje elektrod są digitalizowane na trójwymiarowym modelu głowy (krok 3.7.4). Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Analiza aktywności mózgu; sygnały EEG, wykresy potencjałów elektrod; wizualizacja odpowiedzi neuronalnej.
Rycina 3: Przykład minimalnego przetwarzania danych TMS–EEG. (A) Wyświetlacz neuronawigacji pokazuje miejsce stymulacji i orientację cewki. Czerwona strzałka wskazuje silniejszy kierunek impulsu dwufazowego, a niebieska strzałka wskazuje kierunek słabszy. Intensywność stymulacji wyrażono jako procent maksymalnego wyjścia stymulatora (MSO) oraz spoczynkowego progu motorycznego (RMT). (B) Traktografia w czasie rzeczywistym w miejscu stymulacji. (C) Surowe dane TMS–EEG z elektrod znajdujących się pod cewką stymulacyjną. (D) Dane TMS–EEG po odrzuceniu zakłóconych kanałów, w których odrzucone kanały zastąpiono zerami. (E) Dane TMS–EEG po filtrowaniu. (F) Powiększony widok elektrody F3 po odrzuceniu wadliwych kanałów. (G) Powiększony widok elektrody F3 po filtrowaniu. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Analiza potencjałów mózgu; diagramy MSO przy 80 V/m i 101 V/m z wynikami sygnału EEG.
Rycina 4: Wpływ orientacji stymulacji na artefakt mięśniowy. (A) Cel stymulacji z orientacją cewki tył-przód i odpowiadające jej natężenie. (B) Surowe dane dla orientacji tył-przód, wykazujące zanieczyszczenie artefaktem mięśniowym. (C) Dane z elektrody F3 z dużym artefaktem mięśniowym. (D) Traktografia w czasie rzeczywistym odpowiadająca miejscu stymulacji. (E) Cel stymulacji z orientacją boczno-przyśrodkową i odpowiadające jej natężenie. (F) Surowe dane dla orientacji boczno-przyśrodkowej, wykazujące czyste TEP. (G) TEP z elektrody F3, wykazujący dużą, wolną od artefaktów odpowiedź wczesną. Kliknij tutaj, aby zobaczyć powiększoną wersję tej ryciny.

Stymulacja mózgu, analiza EEG; wykresy pokazują zmiany potencjału, 55%/60% MSO, szlaki neuronalne.
Rysunek 5: Wpływ intensywności stymulacji na odpowiedzi TEP w celu o niskiej pobudliwości. (A) Lokalizacja i intensywność stymulacji celu. (B) Surowe dane zarejestrowane przy 55% MSO. C) Dane z elektrody F3, brak wyraźnych wczesnych komponentów TEP. (D) Traktografia w czasie rzeczywistym odpowiadająca lokalizacji stymulacji. (E) Zwiększono intensywność stymulacji przy zachowaniu stałego celu. (F) Surowe dane zarejestrowane przy 60% MSO. (G) Dane z elektrody F3 wykazujące artefakty mięśniowe wynikające z wyższej intensywności stymulacji. Aby zobaczyć powiększoną wersję tego rysunku, kliknij tutaj.

Efekty stymulacji nerwowej w mózgu: mapa pola elektrycznego, śledzenie włókien, wykresy potencjałów EEG.
Rysunek 6: Wpływ minimalnego i pełnego potoku przetwarzania wstępnego na dane TMS–EEG. (A) Końcowy cel i intensywność stymulacji. (B) Traktografia w czasie rzeczywistym dla miejsca stymulacji. (C) Surowe dane uśrednione z 20 prób. (D) Średnia z 20 prób TEP na elektrodzie F3. (E) W pełni przetworzone wstępnie TEP uśrednione z 300 prób. (F) W pełni przetworzona wstępnie średnia z 300 prób TEP na elektrodzie F3. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.

Dyskusja

Ten proces metodologiczny wprowadza nowatorskie podejście do spersonalizowanego mapowania i celowania w mózg przy użyciu wielu technik neuroobrazowania. Zindywidualizowane mapy kory mózgowej są konstruowane poprzez połączenie anatomicznej parcelacji z funkcjonalną i strukturalną łącznością, która pomaga zdefiniować początkowy obszar poszukiwań dla optymalnego celu stymulacji. Następnie mapowanie TMS-EEG jest wykorzystywane do udoskonalenia lokalizacji, orientacji i intensywności stymulacji celu, mając na celu zwiększenie reaktywności wczesnych odpowiedzi neuronalnych na TMS i zmniejszenie mięśni, zaniku i innych artefaktów. Obszary korowe w obszarze zainteresowania są systematycznie badane, dostosowując lokalizację stymulacji, orientację pola elektrycznego i intensywność, podczas gdy jakość danych jest stale monitorowana poprzez wizualizację uśrednionych TEP w czasie rzeczywistym. Ostateczny cel stymulacji jest wybierany na podstawie odpowiedzi wolnych od artefaktów z wyraźnie identyfikowalnymi wczesnymi składnikami TEP. Jest to szczególnie przydatne w przypadku badań skoncentrowanych na badaniu biomarkerów opartych na TMS-EEG.

Rurociąg składa się z kilku niezbędnych i wymagających etapów. Pierwszym krokiem jest zdefiniowanie granic obszaru korowego dla mapowania TMS-EEG. Bez tego cel może zostać wybrany z obszaru o innej cytoarchitekturze niż funkcjonalnie istotna. Aby rozwiązać ten problem, wykorzystano multimodalną parcelację36 w ramach projektu Human Connectome Project, która dzieli regiony mózgu w oparciu o połączenie połączeń strukturalnych i funkcjonalnych. Maska pochodna określa zewnętrzne granice obszaru, który ma być zmapowany za pomocą TMS–EEG. Aby jeszcze bardziej udoskonalić obszar zainteresowania kory mózgowej (np. DLPFC, dość duży obszar mózgu), wybiera się woksele wykazujące funkcjonalną łączność z sgACC (obszar 25)38,68,78, niedawno włączone do praktyk klinicznych w leczeniu MDD 69,79. Od tego momentu mapowanie TMS-EEG rozpoczyna się od ukierunkowania na regiony korowe o najsilniejszej funkcjonalnej łączności z sgACC, zapewniając, że wybrany obszar wykazuje wysoką reaktywność korową bez zanieczyszczenia artefaktami mięśniowymi lub rozpadem. Jeśli surowe TEP zarejestrowane po 20 impulsach spełniają normy jakości, wybiera się cel do zbierania danych. Jeśli jednak zaobserwuje się znaczące artefakty – co jest częstym problemem w korze przedczołowej – sąsiednie regiony są systematycznie badane w celu zidentyfikowania odpowiedniej alternatywy.

Traktografia w czasie rzeczywistym może pomóc w wyborze celów TMS z łącznością strukturalną na dużą skalę, takich jak przestrzennie rozproszone sieci zaangażowane w MDD 3,78, które nie są ograniczone do pojedynczego szlaku istoty białej. Jest jednak szczególnie cenny w przypadkach dotyczących znanych odcinków, takich jak przedni odcinek skośny w sieci mowy, gdzie zapewnia precyzyjne celowanie80. Chociaż traktografia offline może dostarczyć informacji o połączeniach, które są przydatne do wyboru ROI, jest mniej skuteczna w przypadku mapowania TMS-EEG. Predefiniowane cele korowe zidentyfikowane za pomocą metod offline mogą nie wywołać odpowiednich lub wystarczająco silnych odpowiedzi EEG, mogą nie angażować skutecznie pożądanej sieci lub mogą powodować dyskomfort i artefakty mięśniowe, pogarszając jakość danych i wymagając dostosowania parametrów podczas eksperymentu. Dzięki dynamicznemu dostarczaniu informacji o połączeniach, traktografia w czasie rzeczywistym rozwiązuje te wyzwania, umożliwiając optymalizację rozmieszczenia cewek w locie w celu zapewnienia wysokiej jakości, wiarygodnych pomiarów i solidnego zaangażowania sieci.

W tym protokole intensywność TMS jest dostosowywana na podstawie sygnałów EEG odzwierciedlających pobudliwość korowo-korową, przy czym RMT służy przede wszystkim jako punkt wyjścia do kalibracji intensywności. RMT odgrywa drugorzędną rolę w określaniu końcowej intensywności. Takie podejście zapewnia aktywację znacznej populacji neuronów w obszarze docelowym, wytwarzając silny i niezawodny sygnał. Gdy artefakty zostaną zminimalizowane poprzez regulację cewki oraz funkcjonalną i strukturalną walidację celu, intensywność stymulacji jest dalej dostosowywana. Ponieważ protokół ten ma na celu maksymalizację danych uzyskanych z odpowiedzi TMS-EEG w celu identyfikacji biomarkerów, ważne jest, aby upewnić się, że amplitudy TEP są odpowiednie. W przypadku korzystania z RMT do definiowania intensywności, wczesne odpowiedzi zwykle nie przekraczają 4 μV81 po wstępnym przetworzeniu, co w połączeniu z artefaktami obniża jakość sygnału neuronowego. Aby temu zaradzić, stosuje się podejście opracowane przez Casarotto i wsp.25 i udoskonalone przez Tervo i wsp.82, polegające na uśrednianiu sygnału EEG w czasie rzeczywistym po 20–30 impulsach TMS. Celem jest uzyskanie wyraźnej, nieartefaktowej odpowiedzi na poziomie 6–10 μV w oknie 10–50 ms. Jak pokazano na rysunkach 3 i 5, blisko położone cele mogą wymagać różnej intensywności stymulacji, co prowadzi do niewystarczającej lub nadmiernej aktywacji neuronów.

Standardowe cele bez nawigacji, zwykle definiowane za pomocą odległości od punktu zapalnego silnika lub lokalizacji elektrod systemu EEG 10–20, są szeroko stosowane w zabiegach rTMS 83,84,85,86. Były one również skuteczne w badaniach TMS-EEG ukierunkowanych na DLPFC, z biomarkerami, takimi jak późniejsze odpowiedzi (np. N100) i długotrwałe hamowanie dokorowe (LICI) wykazujące potencjał 18,19,23,87,88. Te niespersonalizowane cele są prostsze, tańsze i nie wymagają rezonansu magnetycznego, neuronawigacji ani wyspecjalizowanego personelu do identyfikacji celu, a niektóre z nich niezawodnie lokalizują DLPFC 85,86. Jednak brak personalizacji może przyczynić się do obniżenia wskaźników remisji w zabiegach 89,90. Co więcej, mięśnie czaszki w tym obszarze mogą zasłaniać wczesne reakcje z powodu artefaktów, które uniemożliwiają regulację intensywności. Spersonalizowane dostosowanie intensywności w TMS może zatem poprawić skuteczność leczenia.

Protokół ten rozwija bardziej spersonalizowane podejście do stymulacji mózgu, które zapewnia lepszy wgląd w reaktywność kory mózgowej i łączność w porównaniu ze standardowymi podejściami niespersonalizowanymi. Wymaga to jednak znacznych zasobów, w tym indywidualnych skanów MRI, specjalistycznego sprzętu TMS i EEG oraz personelu z doświadczeniem w neuroobrazowaniu i neurofizjologii. Co więcej, proponowane podejście w dużym stopniu zależy od subiektywnej oceny jakości TEP i optymalnych parametrów stymulacji. Pomimo tych ograniczeń, jakość danych TMS-EEG ma kluczowe znaczenie dla rozwoju biomarkerów, co uzasadnia zastosowanie tego podejścia. Po zidentyfikowaniu wiarygodnych biomarkerów procedura może zostać uproszczona, aby skupić się na optymalizacji odpowiednich okien czasowych i minimalizacji artefaktów. Oczekuje się, że w przyszłości, wraz z postępem technologii TMS (np. Multi-locus91 i Multi-Channel92 TMS), wymagania dotyczące zasobów do spersonalizowanej stymulacji zmniejszą się, co potencjalnie uczyni ją nowym standardem do użytku klinicznego.

Oświadczenia

PL jest konsultantem Nexstim Plc w zakresie aplikacji TMS-EEG i mapowania kory mowy. RI posiada patenty na technologię TMS i konsultowało się z Nexstim Plc w zakresie TMS.

Podziękowania

xSerdecznie dziękujemy prof. Silvia Casarotto, Marcello Massimini i Mario Rosanova z Uniwersytetu w Mediolanie za pionierskie i promujące metodologię mapowania TMS-EEG. Chcielibyśmy również podziękować za wkład kilkudziesięciu uczestników badań, którzy przyczynili się do opracowania naszego eksperymentalnego protokołu. Prace nad projektem "PlaStim: Plasticity Stimulation in the Treatment of Anhedonia" są wspierane przez Wellcome Leap w ramach Multi-Channel Psych Program. Projekt ten otrzymał również dofinansowanie Europejskiej Rady ds. Badań Naukowych (ERBN) w ramach programu Unii Europejskiej w zakresie badań naukowych i innowacji Horyzont 2020 (umowa o grant nr 81037).

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Żel ściernyH + H Wyroby medyczneJednoetapowy materiał ścierny
Żel przewodzącyInicjatywa obywatelskaElektrożel
PROJEKTANTWersja 2.0.0https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2
Wzmacniacze EEGBrain Products GmbHWzmacniacze prądu stałego BrainAmpCzęstotliwość próbkowania 5000 Hz
Czepki EEGEASYCAP Sp. z o.o.64-kanałowy BrainCap dla TMSSpiekane elektrody Ag/AgCl
Wzmacniacz EMGNexstim PlcAparatura elektromagnetyczna Nexstim
Cewka ósemkowaNexstim PlcChłodzona cewkaWężownica chłodzona powietrzem o średnicy 70 mm
fmriprep powiedział:Wersja 22.1.0https://fmriprep.org
Darmowy SurferWersja 7.3.2https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu
MATLAB (MATLAB)MathWorks (Prace matematyczne)Wersja R2021bhttps://www.mathworks.com
Skaner MRISiemens Healthcare3T Siemens MAGNETOME SkyraObrazy strukturalne o wadze T1: MPRAGE, woksele izotropiczne 1 mm, TR = 2530 ms i TE = 3,42 ms;
fMRI: EPI, woksele izotropowe 3 mm, TR= 1250 ms, TE = 3 ms, wielopasmowy współczynnik przyspieszenia 3, kąt odwrócenia 65;
dMRI: łącznie 100 różnych kierunków gradientu (b = 1500 i 3000 s/mm2), 12 objętości nieważonych dyfuzją (b = 0  s/mm2) z przednim dodatkiem; tylny kierunek kodowania fazy, 1 objętość ważona dyfuzją z odwrotnym kierunkiem kodowania fazy (tylny– przedni), woksele izotropowe 2 mm, TR = 4100 ms, TE = 105 ms.
MRtrix3 powiedział:Wersja 3.0.4https://www.mrtrix.org
nilearn (nidowiedz sięWersja 0.10.3https://nilearn.github.io
Słuchawki z redukcją szumów Etymotic Research IncER3C Włóż słuchawki
PytonWersja 3.9.19https://www.python.org
realTimeTractogramVisualizerWersja 0.1https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer
Czujnik rt-TEPhttps://github.com/iTCf/rt-TEP
Elektryki powierzchniowe EMGAmbu A/SAmbu Neuroline 720
Powierzchniowa elektroda uziemiająca EMGAmbu A/SZiemia Ambu Neuroline
TAAC (Krajowy Urząd Ochrony Twww.github.com/iTCf/TAAC
System TMSNexstim PlcNexstim NBT 2.2.4Puls dwufazowy, zniekształcony interwał międzybodźcowy 2– 2,4 sekundy

Bibliografia

  1. Fornito, A., Zalesky, A., Breakspear, M. The connectomics of brain disorders. Nat Rev Neurosci. 16 (3), 159-172 (2015).
  2. Stam, C. J. Hub overload and failure as a final common pathway in neurological brain network disorders. Netw Neurosci. 8 (1), 1-23 (2024).
  3. Siddiqi, S. H., et al. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nat Hum Behav. 5 (12), 1707-1716 (2021).
  4. Xu, M., et al. Reconfiguration of structural and functional connectivity coupling in patient subgroups with adolescent depression. JAMA Netw Open. 7 (3), e241933(2024).
  5. Fields, R. D. White matter in learning, cognition and psychiatric disorders. Trends Neurosci. 31 (7), 361-370 (2008).
  6. van den Heuvel, M. P., Sporns, O. A cross-disorder connectome landscape of brain dysconnectivity. Nat Rev Neurosci. 20 (7), 435-446 (2019).
  7. Momi, D., et al. Networklevel macroscale structural connectivity predicts propagation of transcranial magnetic stimulation. NeuroImage. 229, 117698(2021).
  8. Ozdemir, R. A., et al. Individualized perturbation of the human connectome reveals reproducible biomarkers of network dynamics relevant to cognition. Proc Natl Acad Sci U S A. 117 (14), 8115-8125 (2020).
  9. Massimini, M., Ferrarelli, F., Huber, R., Esser, S. K., Singh, H., Tononi, G. Breakdown of cortical effective connectivity during sleep. Science. 309 (5744), 2228-2232 (2005).
  10. Bortoletto, M., Veniero, D., Thut, G., Miniussi, C. The contribution of TMS–EEG coregistration in the exploration of the human cortical connectome. Neurosci Biobehav Rev. 49, 114-124 (2015).
  11. Rogasch, N. C., Fitzgerald, P. B. Assessing cortical network properties using TMS-EEG. Hum Brain Mapp. 34 (7), 1652-1669 (2013).
  12. MüllerDahlhaus, F., Bergmann, T. O. Network perturbationbased biomarkers of depression and treatment response. Cell Rep Med. 4 (6), 101086(2023).
  13. Bergmann, T. O., Varatheeswaran, R., Hanlon, C. A., Madsen, K. H., Thielscher, A., Siebner, H. R. Concurrent TMSfMRI for causal network perturbation and proof of target engagement. NeuroImage. 237, 118093(2021).
  14. Casali, A. G., Casarotto, S., Rosanova, M., Mariotti, M., Massimini, M. General indices to characterize the electrical response of the cerebral cortex to TMS. NeuroImage. 49 (2), 1459-1468 (2010).
  15. Solomon, E. A., et al. TMS provokes targetdependent intracranial rhythms across human cortical and subcortical sites. Brain Stimul. 17 (3), 698-712 (2024).
  16. Comolatti, R., et al. A fast and general method to empirically estimate the complexity of brain responses to transcranial and intracranial stimulations. Brain Stimul. 12 (5), 1280-1289 (2019).
  17. Casarotto, S., et al. Stratification of unresponsive patients by an independently validated index of brain complexity. Ann Neurol. 80 (5), 718-729 (2016).
  18. Dhami, P., et al. Prefrontal cortical reactivity and connectivity markers distinguish youth depression from healthy youth. Cereb Cortex. 30 (7), 3884-3894 (2020).
  19. Dhami, P., et al. Neurophysiological markers of response to theta burst stimulation in youth depression. Depress Anxiety. 38 (2), 172-184 (2021).
  20. Hadas, I., Hadar, A., Lazarovits, A., Daskalakis, Z. J., Zangen, A. Right prefrontal activation predicts ADHD and its severity: A TMS–EEG study in young adults. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 111, 110340(2021).
  21. Hoy, K. E., Coyle, H., Gainsford, K., Hill, A. T., Bailey, N. W., Fitzgerald, P. B. Investigating neurophysiological markers of impaired cognition in schizophrenia. Schizophr Res. 233, 34-43 (2021).
  22. Kallioniemi, E., Daskalakis, Z. J. Identifying novel biomarkers with TMS–EEG – methodological possibilities and challenges. J Neurosci Methods. 377, 109631(2022).
  23. Sun, Y., et al. Indicators for remission of suicidal ideation following magnetic seizure therapy in patients with treatmentresistant depression. JAMA Psychiatry. 73 (4), 337-345 (2016).
  24. Lioumis, P., Rosanova, M. The role of neuronavigation in TMS-EEG studies: Current applications and future perspectives. J Neurosci Methods. 380, 109677(2022).
  25. Casarotto, S., et al. The rtTEP tool: realtime visualization of TMSevoked potentials to maximize cortical activation and minimize artifacts. J Neurosci Methods. 370, 109486(2022).
  26. Koch, G., et al. Precuneus magnetic stimulation for Alzheimer's disease: A randomized, shamcontrolled trial. Brain. 145 (11), 3776-3786 (2022).
  27. Casula, E. P., et al. Regional precuneus cortical hyperexcitability in Alzheimer's disease patients. Ann Neurol. 93 (2), 371-383 (2023).
  28. HernandezPavon, J. C., et al. TMS combined with EEG: Recommendations and open issues for data collection and analysis. Brain Stimul. 16 (2), 567-593 (2023).
  29. Hannula, H., Ilmoniemi, R. J. Basic principles of navigated TMS. Navigated Transcranial Magnetic Stimulation in Neurosurgery. , 3-29 (2017).
  30. Vitikainen, A. M., et al. Combined use of noninvasive techniques for improved functional localization for a selected group of epilepsy surgery candidates. NeuroImage. 45 (2), 342-348 (2009).
  31. Krieg, S. M., et al. Protocol for motor and language mapping by navigated TMS in patients and healthy volunteers; workshop report. Acta Neurochirurgica. 159 (7), 1187-1195 (2017).
  32. Lioumis, P., et al. A novel approach for documenting naming errors induced by navigated transcranial magnetic stimulation. J Neurosci Methods. 204 (2), 349-354 (2012).
  33. Lioumis, P., Kicić, D., Savolainen, P., Mäkelä, J. P., Kähkönen, S. Reproducibility of TMSevoked EEG responses. Hum Brain Mapp. 30 (4), 1387-1396 (2009).
  34. Rosanova, M., Casali, A., Bellina, V., Resta, F., Mariotti, M., Massimini, M. Natural frequencies of human corticothalamic circuits. J Neurosci. 29 (24), 7679-7685 (2009).
  35. Harquel, S., Bacle, T., Beynel, L., Marendaz, C., Chauvin, A., David, O. Mapping dynamical properties of cortical microcircuits using robotized TMS and EEG: Towards functional cytoarchitectonics. NeuroImage. 135, 115-124 (2016).
  36. Glasser, M. F., et al. A multimodal parcellation of human cerebral cortex. Nature. 536 (7615), 171-178 (2016).
  37. Cash, R. F. H., Zalesky, A. Personalized and circuitbased transcranial magnetic stimulation: Evidence, controversies, and opportunities. Biol Psychiatry. 95 (6), 510-522 (2024).
  38. Fox, M. D., Liu, H., PascualLeone, A. Identification of reproducible individualized targets for treatment of depression with TMS based on intrinsic connectivity. NeuroImage. 66, 151-160 (2013).
  39. Aydogan, D. B., et al. Realtime tractographyassisted neuronavigation for TMS. bioRxiv. , (2023).
  40. van den Heuvel, M. P., Hulshoff Pol, H. E. Exploring the brain network: A review on restingstate fMRI functional connectivity. Eur Neuropsychopharmacol. 20 (8), 519-534 (2010).
  41. Russo, S., et al. TAAC-TMS adaptable auditory control: A universal tool to mask TMS clicks. J Neurosci Methods. 370, 109491(2022).
  42. Fischl, B. FreeSurfer. NeuroImage. 62 (2), 774-781 (2012).
  43. Esteban, O., et al. fMRIPrep: A robust preprocessing pipeline for functional MRI. Nat Methods. 16 (1), 111-116 (2019).
  44. Tournier, J. D., et al. MRtrix3: A fast, flexible and open software framework for medical image processing and visualisation. NeuroImage. 202, 116137(2019).
  45. Qiao, Y., Shi, Y. Unsupervised deep learning for FODbased susceptibility distortion correction in diffusion MRI. IEEE Trans Med Imaging. 41 (5), 1165-1175 (2022).
  46. Irfanoglu, M. O., Modi, P., Nayak, A., Hutchinson, E. B., Sarlls, J., Pierpaoli, C. DRBUDDI (Diffeomorphic Registration for BlipUp blipDown Diffusion Imaging) method for correcting echo planar imaging distortions. NeuroImage. 106, 284-299 (2015).
  47. Veraart, J., Novikov, D. S., Christiaens, D., AdesAron, B., Sijbers, J., Fieremans, E. Denoising of diffusion MRI using random matrix theory. NeuroImage. 142, 394-406 (2016).
  48. Leemans, A., Jones, D. K. The Bmatrix must be rotated when correcting for subject motion in DTI data. Magn Reson Med. 61 (6), 1336-1349 (2009).
  49. Andersson, J. L. R., Skare, S., Ashburner, J. How to correct susceptibility distortions in spinecho echoplanar images: Application to diffusion tensor imaging. NeuroImage. 20 (2), 870-888 (2003).
  50. Kellner, E., Dhital, B., Kiselev, V. G., Reisert, M. Gibbsringing artifact removal based on local subvoxelshifts. Magn Reson Med. 76 (5), 1574-1581 (2016).
  51. Lee, H. H., Novikov, D. S., Fieremans, E. Removal of partial Fourierinduced Gibbs (RPG) ringing artifacts in MRI. Magn Reson Med. 86 (5), 2733-2750 (2021).
  52. Andersson, J. L. R., Sotiropoulos, S. N. An integrated approach to correction for offresonance effects and subject movement in diffusion MR imaging. NeuroImage. 125, 1063-1078 (2016).
  53. Tournier, J. D., Calamante, F., Connelly, A. Robust determination of the fibre orientation distribution in diffusion MRI: Nonnegativity constrained superresolved spherical deconvolution. NeuroImage. 35 (4), 1459-1472 (2007).
  54. Dhollander, T., Raffelt, D., Connelly, A. Unsupervised 3tissue response function estimation from singleshell or multishell diffusion MR data without a coregistered T1 image. Proc ISMRM Workshop Breaking Barriers Diffus MRI. , 5(2016).
  55. Jeurissen, B., Tournier, J. D., Dhollander, T., Connelly, A., Sijbers, J. Multitissue constrained spherical deconvolution for improved analysis of multishell diffusion MRI data. NeuroImage. 103, 411-426 (2014).
  56. Raffelt, D., Tournier, J. D., Crozier, S., Connelly, A., Salvado, O. Reorientation of fiber orientation distributions using apodized point spread functions. Magn Reson Med. 67 (3), 844-855 (2012).
  57. Raffelt, D., Tournier, J. D., Fripp, J., Crozier, S., Connelly, A., Salvado, O. Symmetric diffeomorphic registration of fibre orientation distributions. NeuroImage. 56 (3), 1171-1180 (2011).
  58. Schilling, K. G., et al. Limits to anatomical accuracy of diffusion tractography using modern approaches. NeuroImage. 185, 1-11 (2019).
  59. Noise and hearing loss. , CDC. Available from: https://www.cdc.gov/niosh/noise/about/noise.html (2024).
  60. Rossini, P. M., et al. Noninvasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord, roots and peripheral nerves: Basic principles and procedures for routine clinical and research application. Clin Neurophysiol. 126 (6), 1071-1107 (2015).
  61. Rothwell, J. C., Hallett, M., Berardelli, A., Eisen, A., Rossini, P., Paulus, W. Magnetic stimulation: motor evoked potentials. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl. 52, 97-103 (1999).
  62. Awiszus, F. TMS and threshold hunting. Suppl Clin Neurophysiol. 56, 13-23 (2003).
  63. Seguin, C., Jedynak, M., David, O., Mansour, S., Sporns, O., Zalesky, A. Communication dynamics in the human connectome shape the cortexwide propagation of direct electrical stimulation. Neuron. 111 (9), 1391-1401.e5 (2023).
  64. Momi, D., Wang, Z., Griffiths, J. D. TMSevoked responses are driven by recurrent largescale network dynamics. eLife. 12, e83232(2023).
  65. Fitzgerald, P. B. Targeting repetitive transcranial magnetic stimulation in depression: Do we really know what we are stimulating and how best to do it. Brain Stimul. 14 (3), 730-736 (2021).
  66. Connolly, C. G., et al. Restingstate functional connectivity of subgenual anterior cingulate cortex in depressed adolescents. Biol Psychiatry. 74 (12), 898-907 (2013).
  67. Schmaal, L., et al. Cortical abnormalities in adults and adolescents with major depression based on brain scans from 20 cohorts worldwide in the ENIGMA Major Depressive Disorder Working Group. Mol Psychiatry. 22 (6), 900-909 (2017).
  68. Cash, R. F. H., Cocchi, L., Lv, J., Wu, Y., Fitzgerald, P. B., Zalesky, A. Personalized connectivityguided DLPFCTMS for depression: Advancing computational feasibility, precision and reproducibility. Hum Brain Mapp. 42 (13), 4155-4172 (2021).
  69. Cole, E. J., et al. Stanford accelerated intelligent neuromodulation therapy for treatmentresistant depression. Am J Psychiatry. 177 (8), 716-726 (2020).
  70. Hadas, I., et al. Association of repetitive transcranial magnetic stimulation treatment with subgenual cingulate hyperactivity in patients with major depressive disorder. JAMA Netw Open. 2 (6), e195578(2019).
  71. Mutanen, T. P., Ilmoniemi, I., Atti, I., Metsomaa, J., Ilmoniemi, R. J. A simulation study: comparing independent component analysis and signalspace projection-sourceinformed reconstruction for rejecting muscle artifacts evoked by transcranial magnetic stimulation. Front Hum Neurosci. 18, 1324956(2024).
  72. HernandezPavon, J. C., Kugiumtzis, D., Zrenner, C., Kimiskidis, V. K., Metsomaa, J. Removing artifacts from TMSevoked EEG: A methods review and a unifying theoretical framework. J Neurosci Methods. 376, 109591(2022).
  73. Rogasch, N. C., et al. Analysing concurrent transcranial magnetic stimulation and electroencephalographic data: A review and introduction to the opensource TESA software. NeuroImage. 147, 934-951 (2017).
  74. Mutanen, T. P., Metsomaa, J., Liljander, S., Ilmoniemi, R. J. Automatic and robust noise suppression in EEG and MEG: The SOUND algorithm. NeuroImage. 166, 135-151 (2018).
  75. Mutanen, T. P., Kukkonen, M., Nieminen, J. O., Stenroos, M., Sarvas, J., Ilmoniemi, R. J. Recovering TMSevoked EEG responses masked by muscle artifacts. NeuroImage. 139, 157-166 (2016).
  76. Mutanen, T., Mäki, H., Ilmoniemi, R. J. The effect of stimulus parameters on TMS-EEG muscle artifacts. Brain Stimul. 6 (3), 371-376 (2013).
  77. Rogasch, N. C., Thomson, R. H., Daskalakis, Z. J., Fitzgerald, P. B. Shortlatency artifacts associated with concurrent TMS-EEG. Brain Stimul. 6 (6), 868-876 (2013).
  78. Siddiqi, S. H., Weigand, A., PascualLeone, A., Fox, M. D. Identification of personalized transcranial magnetic stimulation targets based on subgenual cingulate connectivity: An independent replication. Biol Psychiatry. 90 (10), e55-e56 (2021).
  79. Williams, N. R., et al. Highdose spaced thetaburst TMS as a rapidacting antidepressant in highly refractory depression. Brain. 141 (3), e18(2018).
  80. Lioumis, P., et al. Study design for navigated repetitive transcranial magnetic stimulation for speech cortical mapping. J Vis Exp. , (2023).
  81. Lioumis, P., Zomorrodi, R., Hadas, I., Daskalakis, Z. J., Blumberger, D. M. Combined transcranial magnetic stimulation and electroencephalography of the dorsolateral prefrontal cortex. J Vis Exp. , (2018).
  82. Tervo, A. E., et al. Closedloop optimization of transcranial magnetic stimulation with electroencephalography feedback. Brain Stimul. 15 (2), 523-531 (2022).
  83. Trapp, N. T., Pace, B. D., Neisewander, B., Ten Eyck, P., Boes, A. D. A randomized trial comparing beam F3 and 5.5 cm targeting in rTMS treatment of depression demonstrates similar effectiveness. Brain Stimul. 16 (5), 1392-1400 (2023).
  84. Fitzgerald, P. B., Maller, J. J., Hoy, K. E., Thomson, R., Daskalakis, Z. J. Exploring the optimal site for the localization of dorsolateral prefrontal cortex in brain stimulation experiments. Brain Stimul. 2 (4), 234-237 (2009).
  85. Trapp, N. T., et al. Reliability of targeting methods in TMS for depression: Beam F3 vs 5.5 cm. Brain Stimul. 13 (3), 578-581 (2020).
  86. MirMoghtadaei, A., et al. Concordance between Beam F3 and MRIneuronavigated target sites for repetitive transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex. Brain Stimul. 8 (5), 965-973 (2015).
  87. Sun, Y., et al. Magnetic seizure therapy reduces suicidal ideation and produces neuroplasticity in treatmentresistant depression. Transl Psychiatry. 8 (1), 253(2018).
  88. Hui, J., et al. Altered interhemispheric signal propagation in schizophrenia and depression. Clin Neurophysiol. 132 (7), 1604-1611 (2021).
  89. Berlim, M. T., van den Eynde, F., TovarPerdomo, S., Daskalakis, Z. J. Response, remission and dropout rates following highfrequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating major depression: A systematic review and metaanalysis of randomized, doubleblind and shamcontrolled trials. Psychol Med. 44 (2), 225-239 (2014).
  90. Fitzgerald, P. B., Hoy, K. E., Anderson, R. J., Daskalakis, Z. J. A study of the pattern of response to rTMS treatment in depression. Depress Anxiety. 33 (8), 746-753 (2016).
  91. Nieminen, J. O., et al. Multilocus transcranial magnetic stimulation system for electronically targeted brain stimulation. Brain Stimul. 15 (1), 116-124 (2022).
  92. Daneshszand, M., Navarro de Lara, L., Makarov, S., Meng, Q., Nummenmaa, A. A modular multichannel TMS system with threeaxis coil design. Brain Stimul. 16 (1), 134(2023).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

pobudliwość kory mózgowejłączność mózgowaprzezczaszkowa stymulacja magnetycznaelektroencefalografiałączność funkcjonalnamapowanie koryodkrywanie biomarkerów
Neuroobrazowanie TMS-EEG do mapowania sieci korowej w czasie rzeczywistym
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.