Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-monarna wspomagana płukaniem oskrzelowo-pęchełkowym: opis przypadku

Podsumowanie

Protokół ten określa stopniowy proces diagnostyczny dla młodych, nietypowych pacjentów z alergiczną aspergilozą oskrzelowo-monową (ABPA), którzy nie reagują na terapię antybakteryjną. Obejmuje bronchoskopię, analizę płynu płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BALF) oraz celowane sekwencjonowanie nowej generacji (tNGS) w celu wykrywania odczytów sekwencji Aspergillus fumigatus , z świadomą zgodą i etyczną akceptacją.

Streszczenie

Protokół ten ustanawia jasny główny cel: opracowanie uporządkowanego, praktycznego procesu diagnostycznego, który umożliwia dokładne różnicowanie alergicznej aspergilozy oskrzelowo-monowej (ABPA) od innych przewlekłych chorób układu oddechowego o podobnych objawach u młodych pacjentów z opornymi objawami oddechowymi. W tej populacji ABPA jest często błędnie diagnozowana z powodu nieklasycznych cech klinicznych, co prowadzi do możliwych do uniknięcia opóźnień w leczeniu celowanym oraz utrzymującej się niepewności diagnostycznej w rutynowej praktyce klinicznej. Workflow diagnostyczny został zaprojektowany jako zintegrowane, wieloetapowe podejście, obejmujące kompleksową ocenę kliniczną, tomografię komputerową o wysokiej rozdzielczości (HRCT), bronchoskopię oraz analizę płynu płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BALF), w tym test galaktomanonanowy, wraz z ukierunkowanym sekwencjonowaniem nowej generacji (tNGS) w celu wykrywania Aspergillus fumigatus Sekwencja czyta. Te komponenty pełnią funkcję narzędzi pomocniczych w ramach holistycznego ramy, prowadząc klinicystów przez sekwencyjną ocenę nietypowych przypadków ABPA. Aby wykazać zastosowanie kliniczne, workflow został wdrożony u 22-letniego mężczyzny z 10-letnią historią nawracającego kaszlu i produkcji plwociny, który początkowo został błędnie zdiagnozowany jako zakaźny oskrzelowy i nie reagował na terapię antybakteryjną. Zastosowanie tego przepływu umożliwiło integrację seryjnych wyników HRCT, testów BALF, wyników tNGS dla odczytów sekwencji Aspergillus fumigatus oraz danych serologicznych bazowych, co ostatecznie doprowadziło do ostatecznej diagnozy ABPA. Protokół ten podkreśla, że wielomodalna strategia diagnostyczna może zwiększyć pewność diagnostyczną u młodych pacjentów z opornymi objawami układu oddechowego i podwyższonym poziomem IgE w surowici, zmniejszając niejasności diagnostyczne i ułatwiając terminowe rozpoczęcie ukierunkowanej terapii przeciwzapalnej i przeciwgrzybiczej w celu poprawy wyników klinicznych.

Wprowadzenie

Głównym celem tego opisu przypadku jest zilustrowanie uporządkowanego procesu diagnostycznego identyfikacji ABPA u młodych pacjentów z nietypowymi objawami klinicznymi i historią błędnej diagnozy.

ABPA to alergiczna choroba płuc wywołana przez Aspergillus spp., szczególnie Aspergillus fumigatus. Jego kliniczne przejawy są złożone i niejednorodne, charakteryzują się głównie epizodami astmatycznymi, nawracającymi cieniami infiltracyjnymi na obrazowaniu płuc oraz oskrzelami. W 1952 roku brytyjski uczony Hinson po raz pierwszy opisał ten stan¹. Jako choroba postępująca, ABPA charakteryzuje się złożonymi cechami klinicznymi i skomplikowanymi kryteriami diagnostycznymi, często błędnie diagnozowana jako oskrzelka z infekcją lub astma^{prosta 2,3}. Kryteria diagnostyczne ABPA zostały określone w wytycznych Międzynarodowego Towarzystwa Mykologii Ludzi i Zwierząt (ISHAM) oraz w Chińskim Konsensusie Ekspertów ^4,5 z 2022 roku. Należą do nich główne cechy (podwyższone całkowite IgE w surowicy, pozytywność IgE specyficzna dla Aspergillusa oraz nieprawidłowości radiologiczne) oraz drobne cechy (obwodowa eozynofilia i pozytywna IgG specyficzna dla Aspergillusa), które wszystkie muszą zostać ocenione, aby rozpoznać ^4,5.

Ten przypadek jest godny uwagi ze względu na to, że porusza krytyczną lukę w praktyce klinicznej: diagnozę ABPA u młodych pacjentów z nieklasycznymi objawami. W przeciwieństwie do większości zgłaszanych przypadków u pacjentów w średnim lub starszym wieku z udokumentowaną astmą, ten 22-letni mężczyzna nie miał wcześniejszej diagnozy astmy, jedynie łagodne objawy oddechowe przy przyjęciu oraz od dawna błędnie diagnozowaną "zakaźną oskrzelową oskrzelę". Przypadek ten podkreśla kluczowy punkt kliniczny: gdy konwencjonalna terapia antybakteryjna zawodzi, a stężenie IgE w surowicy jest wyraźnie podwyższone (>10 razy powyżej górnej granicy normy), Eskalacja diagnostyczna z minimalnie inwazyjnymi próbkami i zaawansowanymi badaniami molekularnymi staje się niezbędna. Ten scenariusz jest powszechny, lecz niedostatecznie raportowany, co sprawia, że opisany tutaj uporządkowany przepływ pracy jest bardzo instruktażowy dla klinicystów.

Istniejące ścieżki diagnostyczne ABPA priorytetowo traktują testy surowicowe i radiologię; Jednak te podejścia mają swoje ograniczenia. Galaktomanan w surowicy jest fałszywie ujemny w 30%–50% nieinwazyjnych przypadków ABPA⁶, a wyniki HRCT pokrywają się z wynikami w przypadku oskrzeli oskrzelowej, zapalenia płuc i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc⁷. Analiza BALF umożliwia wykrywanie lokalnych biomarkerów grzybów, natomiast tNGS umożliwia czułą identyfikację odczytów sekwencji Aspergillus fumigatus. Jednak narzędzia te pozostają niedostatecznie wykorzystywane z powodu obaw dotyczących inwazji, kosztów oraz braku standaryzowanej integracji z procesami diagnostycznymi. Ten przypadek kontekstualizuje ich rolę w ramach krokowego podejścia zgodnego z pojawiającymi się multimodalnymi podejściami diagnostycznymi ^4,5.

To podejście diagnostyczne ma zastosowanie do pacjentów z przewlekłymi lub nawracającymi objawami układu oddechowego trwającymi co najmniej 3 miesiące, niereagującymi na terapię antybakteryjną, z HRCT dowodami na oskrzelki lub konsolidację oraz podwyższonym stężeniem surowicy IgE (>500 IU/mL) lub eozynofilią (>500 komórek/μL). Należy zachować ostrożność u pacjentów z przeciwwskazaniami do bronchoskopii lub niskim prawdopodobieństwem wykonania testu przedtestowego.

Poprzez integrację danych klinicznych, radiologicznych i laboratoryjnych, ten przypadek zapewnia praktyczny sposób diagnostyki ABPA u młodych, atypowych pacjentów oraz podkreśla uzupełniającą rolę biomarkerów BALF i tNGS (55 odczytów sekwencji Aspergillus fumigatus; próg wykrywalności: ≥10 odczytów)^8,9,10).

Prezentacja przypadku:
Podczas oceny klinicznej kompleksowo rozważano różnice diagnoz — w tym zakaźne oskrzelki oskrzelowe, przewlekłe zapalenie płuc oraz zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) — i wykluczono.

Przyjęty został 22-letni mężczyzna z 10-letnią historią nawracającego kaszlu i wykrychlania, które nasilały się w ciągu 2 dni. Nie odnotowano rodzinnej historii gruźlicy ani astmy. Pacjent miał dwuletnią historię palenia (20 papierosów dziennie). Pacjent zgłosił lekkie uczucie ucisku w klatce piersiowej oraz ból związany z kaszlem. Saturacja tlenem wynosiła 93%, gdy pacjent był wdychany tlenem w tempie 5 L/min. Auskultacja wykazała lekkie wilgotne wyrostki w górnym prawym płucu bez świszczącego oddechu. Dźwięki oddechu były osłabione, a pacjent wykazywał duszność wydechową.

Wstępne badania laboratoryjne wykazały łączny poziom IgE na poziomie 1400 IU/mL (górna granica normalna: 100,0 IU/mL). Testy immunologiczne Aspergillus w surowicy połączone z wykrywaniem D-glukanu grzybowego wykazały 1-3-β-D-glukan przy 25,1 pg/mL oraz Aspergillus galaktomannan przy 0,016 S/CO. HRCT potwierdziło zapalenie górnych płatów z częściową konsolidacją i oskrzelami w obu płucach (Rysunek 1).

Pacjent początkowo zdiagnozowano zakażenie płuc i leczono piperacyliną–tazobaktamem oraz ambroksolem. Po tygodniu HRCT wykazało utrzymujące się zapalenie z częściowym zagęszczeniem obu płatów górnych, postępem w lewym płatie górnym, impakcją śluzu w prawym płatie górnym oraz obustronną oskrzelową oskrzelową oskrzeli (Rysunek 2).

Po bronchoskopii zaobserwowano ropne korki śluzowe oraz zasysano brązowe śluzowe korki plwociny. Cytologia BALF wykazała poziom galaktomananu 3,344 S/CO. TNGS wykrył 55 odczytów sekwencji Aspergillus fumigatus , podczas gdy rutynowa hodowla mikroorganizmów była negatywna.

Diagnoza, ocena i plan:
U pacjenta zdiagnozowano ABPA i otrzymał metyloprednizolon (40 mg/dzień) w połączeniu z vorikonazolem (200 mg co 12 godzin). Po 10 dniach objawy się poprawiły i terapia została przeniesiona na leczenie doustne.

Kontrolne badanie HRCT wykazało zmniejszenie stanu zapalnego płuc, ustąpienie zatyczek śluzowych oraz utrzymującą się rozruch oskrzeli w prawym płucu (Rysunek 3). Pacjent został wypisany na doustne kortykosteroidy i flukonazol (200 mg co 12 godzin).

Po kontrolach ponad 6 miesięcy po diagnozie stan pacjenta utrzymywał poprawę, a zmiany płucne ustępowały jeszcze bardziej niż w stosunku do stanu wyjściowego.

Protokół

Badanie to zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Szpitala Minhang, Uniwersytet Fudan (Nr Zatwierdzenia: 2025-018-01K). Pisemna świadoma zgoda została uzyskana od pacjenta przed wszystkimi procedurami klinicznymi, zgodnie z zasadami etycznymi Deklaracji Helsińskiej. Wszystkie dane pacjentów zostały zanonimizowane, a w raporcie nie ujawniono żadnych identyfikowalnych danych osobowych. Odczynniki i używany sprzęt są wymienione w Tabeli Materiałów.

1. Ocena przedterapiowa i empiryczne rozpoczęcie terapii

1. Przeprowadzono szczegółową historię kliniczną i ocenę objawów. Przeprowadzono następujące badania laboratoryjne na bazie: pełną morfologię, analizę gazów tętnic, panel patogenów dróg oddechowych (w tym SARS-CoV-2 i EBV), serologię Aspergillus oraz badanie grzybicze (1,3)-β-D-glukan.
2. Wykonano tomografię komputerową klatki piersiowej (TK) w celu oceny zmian zapalnych płuc oraz nieprawidłowości strukturalnych na podstawie nieprawidłowych wyników badań krwi obwodowej sugerujących infekcję.
3. Wykonano test rozszerzania oskrzeli w celu wykrycia astmy ukrytej w obecności kaszlu, wykrychania i świszczącego oddechu. Przeprowadzono hodowlę plwociny z testami wrażliwości na leki oraz barwieniem kwasotrwałych pałeczek w celu identyfikacji patogennych mikroorganizmów i wykluczenia gruźlicy płucnej.
4. Rozpoczęto leczenie empiryczne na podstawie zintegrowanych wyników biochemicznych i tomografii komputerowej klatki piersiowej sugerujących infekcję płuc, w tym terapii tlenem, dożylnego podawania piperacyliny–tazobaktamu w leczeniu przeciwinfekcyjnym oraz ambroksolu do wypltylania i mukolizy.

2. Ocena skuteczności terapii antybakteryjnej i eskalacja diagnostyczna

1. Wykonano kontrolne tomografię komputerową klatki piersiowej w celu oceny skuteczności leczenia i postępu choroby w przypadku braku poprawy klinicznej po terapii antybakteryjnej.
2. Bronchoskopia była wykonywana w celu usunięcia śluzowego koreka w przypadkach z radiologicznymi dowodami postępu choroby i powstawania śluzowego. BALF został zebrany i przekazany do analizy cytologicznej, rutynowej hodowli mikroorganizmów oraz testów przeciwciał specyficznych dla Aspergillus fumigatus.
3. Rozpoczęto ukierunkowaną terapię przeciwalergiczną i przeciwgrzybiczą na podstawie pozytywnych wyników testów specyficznych dla przeciwciał Aspergillus fumigatus, w tym dożylnego metyloprednizolonu (40 mg raz dziennie) oraz dożylnego vorikonazolu (200 mg co 12 godzin).

3. Ocena odpowiedzi na terapię ukierunkowaną i dostosowanie schematu

1. Wykonano trzecie tomografię komputerowe klatki piersiowej oraz kompleksowy panel badań biochemicznych, aby ocenić odpowiedź terapeutyczną na ukierunkowaną terapię przeciwalergiczną i przeciwgrzybiczą.
2. U pacjentów wykazujących znaczącą poprawę kliniczną i radiologiczną terapia została przeniesiona do doustnego schematu podtrzymującego doustny vorikonazol (200 mg co 12 godzin przez 4 miesiące) oraz doustny prednizon (35 mg raz dziennie, stopniowo zmniejszany do 15 mg raz dziennie po 2 tygodniach, a następnie dalej zmniejszany do 5 mg raz dziennie przez kolejne 2 tygodnie przed stopniowym odstawieniem dawki).

4. Długoterminowe monitorowanie terapii podtrzymującej i monitorowanie biomarkerów

1. Wykonano powtarzalne tomografie komputerowe klatki piersiowej w celu oceny ustąpienia zmian zapalnych płuc oraz zmian strukturalnych.
2. Ponownie oceniono całkowite poziomy IgE w surowicy oraz liczbę eozynofilów we krwi obwodowej, aby monitorować poprawę laboratoryjnych markerów laboratoryjnych związanych z ABPA.

Wyniki

Przebieg kliniczny pacjenta wykazał znaczną poprawę po zastosowaniu celowanej terapii ABPA, co potwierdziły systematyczne zmiany w biomarkerach diagnostycznych, obrazowaniu radiologicznym oraz objawach klinicznych.

Pacjentowi włączono metyloprednizolon (40 mg/dobę) oraz worykonazol (200 mg co 12 h). W ciągu 10 dni zaobserwowano znaczną poprawę w zakresie kaszlu, odkrztuszania i duszności. Kontrolne badania HRCT (Rycina 3>) wykazały ustąpienie czopów śluzowych, red...

Dyskusja

W Chinach oskrzelki to powszechna przewlekła choroba układu oddechowego o stosunkowo wysokiej częstości. Wśród osób w wieku 40 lat lub starszych pozakaźna oskrzelowa jest częstsza⁷. Chociaż alergiczna aspergiloza oskrzelowo-moniska (ABPA) nie jest rzadkością w praktyce klinicznej, błędne diagnozy i nieudane diagnozy są częste z powodu niespecyficznych opisów objawów, niespójnych kryteriów diagnostycznych oraz innych czynników przyczyniających się do tego⁸. Wczesna i dokładn...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Zestaw IgE specyficzny dla Aspergillusa	Thermo Fisher Scientific, USA	ELISA Aspergillus sIgE Kit	Enzymatyczny test immunosorbentny wykrywający specyficzne dla Aspergillusa IgE; granica: >0,35 kUA/L; Wynik pacjenta: 2,8 kUA/L
Zestaw do testowania Aspergillus Galactomannan	Bio-Rad Laboratories, USA	Platelia Aspergillus Ag EIA	Enzymatyczny immunotest (EIA) wykrywający Aspergillus galactomannan; wynik surowicy: 0,016 ODI, wynik BALF: 3,344 ODI; Granica meczu: >0,5 ODI
Zestaw IgG specyficzny dla Aspergillus fumigatusa	Thermo Fisher Scientific, USA	ELISA Aspergillus fumigatus IgG Kit	Enzymatyczny test immunosorbentny wykrywający specyficzne dla Aspergillus fumigatus IgG; próg: >1,0 AU/mL; Wynik pacjenta: 1,6 AU/mL
Zestaw do zatrzymywania pałeczek kwasotrwałych	Solarbio, Chiny	AS-1010	Diagnostyczne odczynniki/testy
Ambroxol	Boehringer Ingelheim International GmbH, Chiny	ABX-30	Leki terapeutyczne
Automatyczny analizator biochemiczny	Roche Diagnostics, Szwajcaria	COBAS 8000	Testy na IgE/eozynofile w surowicy
Zestaw do zbiórki BAL	Medtronic plc, Chiny	49445	Materiały do zbierania próbek
Pojemnik na zbiórkę BALF	Corning, USA	352070	Materiały do zbierania próbek
Bronchoskop	Olympus Corporation, Japonia	BF-1TQ290	Pobieranie próbek dolnych dróg oddechowych
Tomografia klatki piersiowej	Siemens, GER	Siła definicji somatomowej	Skaner tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) stosowany w leczeniu płuc
Odczynniki do testowania wrażliwości na leki	BD, USA	BD BBL Sensi-Disc	Diagnostyczne odczynniki/testy
System elektronicznej dokumentacji medycznej	Cerner Corporation, USA	Milenium	Zarządzanie danymi pacjentów
Zestaw do testowania grzybów (1,3)-β-D-Glukan	Stowarzyszenie Cape Cod, Chiny	Fungitell	Ilościowy test chromogeniczny wykrywania grzybów (1,3)-β-D-glukan; Normalny zakres: < 20 pg/mL; Wynik pacjenta: 25,1 pg/mL
Elastyczny bronchoskop	Olympus, Japonia	BF-1T260	Bronchoskop z kanałem roboczym o średnicy 2,8 mm; wykorzystywane do inspekcji dróg oddechowych i pobierania BALF z prawego tylnego segmentu górnego płata
Flukonazol	Pfizer Inc, USA	FLC-200	Leki terapeutyczne
Analizator hematologiczny	Sysmex	XN-9000	Automatyczny analizator hematologiczny używany do liczenia eozynofilów we krwi obwodowej; Wynik przed leczeniem pacjenta: 850 komórek/μ L
Oprogramowanie do analizy obrazów HRCT	Siemens Healthineers, Niemcy	syngo.via	Ilościowa identyfikacja zmian płucnych
Metyloprednizolon	Pfizer Inc, USA	MP-40	Leki terapeutyczne
Inkubator kultury mikroorganizmów	Thermo Fisher Scientific, USA	3110	Kultura mikroorganizmów BALF
Piperacillin– Tazobaktam	Pfizer Inc, USA	TZP-4.5	Leki terapeutyczne
Prednizon	Pfizer Inc, USA	PDN-5	Leki terapeutyczne
Panel patogenów oddechowych (SARS-CoV-2, EBV)	BGI Genomics, Chiny	2019-nCoV/EBV-001	Diagnostyczne odczynniki/testy
Komplet do testów IgE w serumie	Beckman Coulter, Chiny	Zestaw Immage 800 IgE	Ilościowy zestaw ELISA do pomiaru całkowitego IgE w surowicy; normalna górna granica: 100 IU/mL; używany do wykrywania podwyższonego IgE (1400 IU/mL) u pacjenta
Medium kultury plwociny	Thermo Fisher Scientific, USA	TSA-100	Diagnostyczne odczynniki/testy
Sól fizjologiczna sterylna do płukania	Baxter, Chiny	0,9% NaCl-500mL	Materiały do zbierania próbek
Platforma Targeted Next-Generation Sequencing (tNGS)	BGI Genomics, Chiny	MGISEQ-2000	Metagenomiczna platforma sekwencjonowania do analizy DNA BALF; próg wykrywalności: ≥ Odczyty 10 sekwencji; zidentyfikowano 55 sekwencji Aspergillus fumigatus
Zestaw do przygotowań do biblioteki tNGS	Illumina, USA	Zestaw do Przygotowania Biblioteki DNA MGIEasy	Zestaw do przygotowań bibliotecznych do sekwencjonowania DNA mikrobiologicznego; Wykorzystywane do przetwarzania próbek BALF przed tNGS
Oprogramowanie do analizy danych tNGS	Illumina, USA	BaseSpace	Dopasowanie/identyfikacja odczytu sekwencji
Platforma sekwencjonowania tNGS	Illumina, USA	NextSeq 550	Platforma sekwencjonowania tNGS
Vorikonazol	Pfizer Inc, USA	VRC-200	Leki terapeutyczne