Podwójne śledzenie PET/CT z użyciem 18F-AV-45 i 18F-AV-1451 w celu rozpoznania choroby Alzheimera

Podsumowanie

Protokół ten opisuje ustandaryzowaną procedurę obrazowania PET/CT z podwójnym śledzeniem przy użyciu ¹⁸F-AV-45 i ¹⁸F-AV-1451 u pacjentów z podejrzeniem choroby Alzheimera (AD). Obejmuje przygotowanie pacjenta, podawanie tracera, pozyskiwanie obrazów i kryteria interpretacji, a także reprezentatywne cechy obrazowe patologii amyloidu i tau.

Streszczenie

Choroba Alzheimera (AD) to postępująca choroba neurodegeneracyjna, charakteryzująca się podstępnym początkiem i stopniowym pogorszeniem. Klinicznie objawia się to pogorszeniem funkcji poznawczych i zmianami zachowania, a nie tylko uogólnioną demencją. Obecnie dokładność diagnostyczna AD pozostaje ograniczona z powodu niespecyficznych objawów klinicznych oraz niskiej swoistości konwencjonalnych badań, takich jak oceny neuropsychologiczne, elektroencefalografia (EEG), tomografia komputerowa (CT) oraz rezonans magnetyczny (MRI). Tomografia emisyjna pozytonów/tomografia komputerowa (PET/CT) dostarcza szczegółowych informacji strukturalnych i funkcjonalnych wraz z konkretnymi rozkładami cząsteczkowymi, co czyni ją coraz cenniejszą w diagnostyce i badaniach nad AD. Wykonaliśmy badania PET/CT za pomocą radiotracerów ¹⁸F-AV-45 (florbetapir) i ¹⁸F-AV-1451 (flortaucipir). Kluczowa różnica między tymi znacznikami polega na ich celach molekularnych: ¹⁸F-AV-45 wiąże się z β-amyloidem (Aβ), podczas gdy ¹⁸F-AV-1451 celuje konkretnie w białko tau. Niniejsze badanie rozwija protokół wspólnego stosowania obu markerów w diagnostyce AD, obejmując procedury przygotowania pacjenta, techniki pozyskiwania obrazów, standardy interpretacji oraz kliniczne znaczenie ich wspólnego zastosowania. Ten protokół z podwójnym śledzeniem zapewnia czułą, kompleksową i nieinwazyjną metodę wykrywania zarówno patologii amyloidu, jak i tau, poprawiając wczesną diagnozę, określanie stopnia choroby oraz badania nad postępem choroby.

Wprowadzenie

Choroba Alzheimera (AD) to choroba neurodegeneracyjna charakteryzująca się powolnym początkiem i postępującym pogorszeniem funkcji poznawczych. Klinicznie objawia się subiektywnym spadkiem funkcji poznawczych (SCD), łagodnym zaburzeniem poznawczym (MCI), deficytami pamięci, zaburzeniami wykonawczymi, afazją oraz zmianami behawioralnymi¹. Charakterystyczne cechy patologiczne AD to odkładanie się blaszek β-amyloidowych (Aβ) oraz tworzenie splątanien neurowłóknionych złożonych z hiperfosforylowanego białka tau. Te markery patologiczne są kluczowymi kryteriami diagnostycznymi AD i służą jako główne cele molekularne do badań obrazowych i biomarkerów. Częstość występowania AD gwałtownie wzrasta wraz z wiekiem. Na świecie dotkniętych jest ponad 50 milionów osób, a liczba przypadków demencji ma się potroić do 2050^roku. AD jest jedną z głównych przyczyn śmierci u osób starszych, stanowiąc ogromne obciążenie społeczno-ekonomiczne. Jednak wczesne wykrycie AD pozostaje globalnym wyzwaniem³. W związku z tym istnieje pilna potrzeba opracowania bardziej precyzyjnych strategii wczesnej diagnostyki.

Ocena funkcji poznawczych jest preferowaną metodą diagnozowania demencji z zaburzeniami choroby asygnologicznej, jednak niektóre skale nie mają konsensusu co do optymalnych wartości progowych i norm dostosowanych do edukacji. Tomografia komputerowa (CT) oraz rezonans magnetyczny (MRI) jako rutynowe metody neuroobrazowania mogą być stosowane do wykrywania zaniku mózgu lub innych zmian strukturalnych, które mogą przyczyniać się do zaburzeń poznawczych. Pomimo stosowania testów poznawczych, tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego, wczesna diagnoza pozostaje wyzwaniem, ponieważ obrazowanie strukturalne zazwyczaj wykrywa zmiany tylko w umiarkowanych do zaawansowanych stadiach i nie wykazuje specyficzności chorobowej⁴. Tomografia emisyjna pozytonowa/tomografia komputerowa (PET/CT), jako nieinwazyjna technika obrazowania molekularnego, umożliwia półilościową analizę metabolizmu mózgu i osadzania białek. Połączone zastosowanie znaczników PET amyloidowych i tau dostarcza uzupełniających informacji o patofizjologii chorób 5,6,7,8.

Nieprawidłowy metabolizm i odkładanie Aβ stanowią wydarzenie inicjujące i centralną siłę napędową patologicznego postępu AD. Pod wpływem czynników genetycznych (np. mutacji w genach APP lub PSEN1/2) lub czynników związanych z wiekiem, produkcja Aβ (szczególnie Aβ42) wzrasta i/lub jej wydzielanie maleje, co prowadzi do podwyższonych stężeń. Rozpuszczalne monomery Aβ początkowo agregują się w rozpuszczalne oligomery, które są powszechnie uznawane za główny rodzaj neurotoksyczny. Te oligomery Aβ dalej polimeryzują się do nierozpuszczalnych włókien i ostatecznie osadzają się pozakomórkowo w mięźmie mózgu, tworząc blaszki stróżne, co jest jedną z charakterystycznych cech patologicznych mózgów AD ^9,10. Osadzanie się i neurotoksyczne efekty Aβ inicjują późniejsze kaskady patologiczne, w szczególności hiperfosforylację białka Tau prowadzącą do neurofibrylarnych splątania, a także długotrwałe neurozapalenie, co łącznie prowadzi do rozległej utraty neuronów i zaniku mózgu¹¹. Tworzenie splątań neurofibrylarnych w wyniku hiperfosforylacji białka tau jest jednym z patologicznych cech^{AD 12}, z silnymi korelacjami przestrzenno-czasowymi z rozwojem neurodegeneracji i objawami klinicznymi. Białko tau, najliczniejsze białko związane z mikrotubulami w organizmie, jest szeroko rozproszone zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Jego patologiczne nagromadzenie silnie koreluje z nasileniem zaburzeń poznawczych, co czyni je obiecującym celem terapeutycznym dla pacjentów z AD.

Zgodnie z wytycznymi Europejskiej Agencji Leków (EMA), pomiary peptydów β-amyloidu (Aβ) oraz całkowitych poziomów białka tau w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) mogą wspierać diagnozę i monitorowanie terapeutyczne choroby Alzheimera (AD)^13,14. Chociaż ta metoda jest stosunkowo tania, punkcja lędźwiowa jest inwazyjna i może powodować dyskomfort lub powikłania. Biomarkery osocza^15,16, w tym stosunek Aβ42/40, całkowity tau oraz fosforylowany tau — stanowią nieinwazyjną i opłacalną alternatywę i są coraz częściej stosowane w badaniach przesiewowych. Jednak obrazowanie PET pozostaje niezbędne do wizualizacji przestrzennego rozkładu patologii amyloidu i tau in vivo, dostarczając szczegółowych informacji topograficznych^17,18, które uzupełniają biomarkery płynów i poprawiają diagnostykę różnicową oraz ocenę prognostyczną¹⁹.

Nieinwazyjne wykrywanie depozycji białek tau w określonych obszarach mózgu ma dużą wartość dla wczesnego przewidywania i diagnozowania chorób. Zastosowanie radiotracerów tau umożliwia wizualną lokalizację osadzania tau w mózgu, zapewniając terminowe i dokładne wsparcie dla diagnozy różnicowej i monitorowania chorób, a także dostarczając kluczowych dowodów do oceny eksperymentalnych interwencji klinicznych.

¹⁸F-AV-45 (florbetapir) wykazuje wysokie powinowactwo wiązania z białkiem Aβ²⁰. Jest szeroko wykorzystywany w badaniach klinicznych związanych z białkiem β-amyloid. ¹⁸Obrazowanie F-AV-45 PET umożliwia nieinwazyjną wizualizację odkładania Aβ w mózgu i w pewnym stopniu odzwierciedla kliniczny stan poznawczy pacjentów z chorobą Alzheimera. ¹⁸F-AV-1451 (flortaucipir) jest wykorzystywany do badania gęstości i rozmieszczenia zagregowanych neurofibrylarnych splątań Tau (NFT) w mózgu²¹. Jako molekularna sonda specyficzna dla tau do obrazowania PET, ma znaczący potencjał jako biomarker do skutecznego wykrywania spadku funkcji poznawczych i śledzenia postępu choroby u pacjentów z AD. Chociaż te znaczniki są dobrze ugruntowane indywidualnie, raporty łączące oba do jednoczesnej oceny amyloidu i tau pozostają ograniczone. Protokół ten wprowadza workflow obrazowania PET/CT z podwójnym traserem, zaprojektowany tak, aby zapewnić dokładniejszy i kompleksowy model diagnostyczny choroby Alzheimera.

Protokół

Badanie to zostało zatwierdzone przez Komitet Etyki Medycznej Pierwszego Szpitala Afiliowanego, Wydział Medyczny Uniwersytetu Zhejiang (Ref. IIT20210007C-R2). Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę przed udziałem, a badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską. Odczynniki i używany sprzęt są wymienione w Tabeli Materiałów.

1. Kwalifikacje ekspertów

1. Upewnij się, że lekarz oceniający ma specjalistyczne wykształcenie w neurologii lub psychiatrii oraz że co najmniej 50% jego praktyki klinicznej obejmuje ocenę i zarządzanie pacjentami z zaburzeniami poznawczymi lub demencją, w tym podejrzeniem AD.

2. Wybór pacjentów

1. Kryteria włączenia: Uwzględnić pacjentów spełniających jeden lub więcej z następujących warunków:
   1. Osoby zgłaszające subiektywne zaburzenia poznawcze, potwierdzone przez specjalistę od demencji.
   2. Pacjenci z zaburzeniami poznawczymi o niepewnej etiologii po kompleksowej ocenie.
   3. Pacjenci z łagodnym zaburzeniem poznawczym (MCI) spowodowanym AD, zdefiniowanym według kryteriów NIA-AA²², mogą skorzystać z obrazowania amyloidowego lub tau w celu poprawy pewności diagnostycznej.
   4. Pacjenci spełniający kryteria kliniczne AD, ale wykazujący cechy nietypowe lub mieszane.
   5. Osoby z demencją postępującą lub wczesną (początkiem przed 65. rokiem życia), wymagającą wyjaśnienia podtypu choroby.
   6. Pacjenci poddawani obrazowaniu w celu oceny nasilenia demencji.
2. Kryteria wykluczenia
   1. Wyklucz osoby z demencją naczyniową, ciężką depresją, urazem mózgu, chorobami psychicznymi lub innymi schorzeniami medycznymi mogącymi przyczyniać się do pogorszenia funkcji poznawczych.

3. Przygotowanie tracera i dawka promieniowania

1. Syntetyzować ¹⁸F-AV-45 i ¹⁸F-AV-1451 zgodnie z ustalonymi protokołami ^23,24. Upewnij się, że czystość radiochemiczna przekracza 95%.
2. Podaj dożylnie 370–400 MBq (10 ± 1 mCi) każdego traceka w kontrolowanej dawce 1–2 mL/s.
3. Przepłukaj linię dożylną solą fizjologiczną, aby zminimalizować pozostałą radioaktywność.
4. Zanotuj dokładną dawkę wstrzyknięcia, czas wstrzyknięcia i miejsce wstrzyknięcia.

4. Przygotowanie uczestników

1. Instrukcje przed egzaminem
   1. Dostarcz ulotkę informacyjną opisującą procedury badania i środki ostrożności.
   2. Instruuj uczestników, aby unikali alkoholu, kofeiny i intensywnej aktywności fizycznej przez 24 godziny przed badaniem.
   3. Utrzymuj stabilny stan fizjologiczny, aby zapewnić spójność obrazowania.
   4. Przed badaniem obrazowym zapewnij sobie normalną dietę i nawodnienie.
   5. Odstawić leki psychotropowe lub neuroaktywne (np. antydepresanty, przeciwpadaczki, środki uspokajujące) na 24–48 godzin przed badaniem.
   6. Upewnij się, że każdy uczestnik ma opiekuna i przynosi odpowiednie dokumenty medyczne oraz lekowe.
2. Procedury w dniu badania
   1. Sprawdź formularz zgłoszenia i identyfikację pacjenta.
   2. Uzyskaj podpisany formularz świadomej zgody przed rozpoczęciem działania śledzącego.
   3. Zapisuj wzrost, wagę, parametry życiowe oraz przyjmowane leki.
   4. Ustalić dostęp dożylny za pomocą cewnika 20–22 G.
   5. Przed wstrzyknięciem traceru zweryfikować informacje o pacjencie.

5. Procedury obrazowania PET/CT

1. ¹⁸Obrazowanie F-AV-45 PET/CT
   1. Wstrzyknąć ¹⁸F-AV-45 (370–400 MBq) dożylnie z częstotliwością 1–2 mL/s.
   2. Po wstrzyknięciu przepłucz linię solą fizjologiczną i uciśnij miejsce przez 5 minut, aby zapobiec wywlekaniu.
   3. Polec uczestnikowi odpocząć cicho w słabo oświetlonym pomieszczeniu (temperatura ~26 °C) przez 50–70 minut, unikając rozmowy, jedzenia i poruszania się.
   4. Poproś uczestnika o opróżnienie pęcherza przed wykonaniem skanowania.
2. Akwizycja obrazu PET/CT
   1. Pozycjonowanie
      1. Poproś uczestnika, aby leżał na plecach na stole PET/CT z orbitomeatalną bazą prostopadłą do stołu.
      2. Wyrównaj laser środkowy z linią środkową nosa.
      3. Używaj zagłówka lub piankowych podkładek, aby zminimalizować ruch.
      4. Jeśli pacjent nie jest w stanie pozostać nieruchomy, należy podać łagodną sedację zatwierdzoną przez neurologa.
   2. Pozyskiwanie Scout i CT
      1. Zrób niskodawkowe obrazy CT scout do weryfikacji pozycji.
      2. Wykonaj tomografię komputerową z użyciem 120 kV, 300 mA, grubości przekroju 3,0 mm, skoku 0,8 oraz aksykalnego pola widzenia 26 cm (od foramen magnum do wierzchołka).
   3. Akwizycja danych PET
      1. Pobierz statyczne dane PET przez 20 minut bezpośrednio po tomografii.
      2. Zachowaj bezruchu pacjenta przez cały czas pozyskiwania.
3. Rekonstrukcja obrazu
   1. Rekonstruuj dane PET za pomocą algorytmu OSEM + PSF + TOF z 6 iteracjami i 5 podzbiorami.
   2. Rozmiar macierzy: 440 × 440; Rozmiar wokselu: 2 × 2 × 3 mm³.
   3. Złóż obrazy PET i tomografii dla odniesienia anatomicznego.
   4. Dane z tomografii komputerowej używaj wyłącznie do korekcji tłumienia.
   5. Archiwizuj wszystkie surowe i zrekonstruowane zbiory danych.

6. ¹⁸obrazowanie F-AV-1451 PET/CT

1. Zaplanuj ¹⁸F-AV-1451 PET/CT w ciągu tygodnia po ¹⁸badaniach obrazowych F-AV-45 (minimalny odstęp 24 godzin).
2. Powtórz identyczne etapy przygotowania i obrazowania jak dla ¹⁸F-AV-45.
3. Stosuj okres pobierania 80–100 minut, czyli około 30 minut dłużej niż dla ¹⁸F-AV-45.
4. Wstrzyknięcie 370–400 MBq ¹⁸F-AV-1451 dożylnie z częstotliwością 1–2 mL/s, a następnie płukanie soli fizjologicznej.
5. Zachowaj te same parametry skanowania PET/CT, jak opisane wcześniej (krok 5).
6. Upewnij się, że wszystkie obrazy są zanonimizowane przed interpretacją.

7. Interpretacja i analiza obrazu

1. Sprawdź jakość obrazu pod kątem artefaktów ruchu i wyrównania.
2. Zaślepiaj wszystkie informacje o pacjencie przed przeglądem.
3. Przeprowadz niezależną interpretację przez dwóch lekarzy medycyny nuklearnej, za zgodą starszego recenzenta.
4. Analizuj obrazy wizualnie, używając spójnego skalowania w skali szarości.
5. Oceń sześć obszarów mózgu: czołowy, ciemieniowy, skroniowy, płaty potyliczne, tylną korę obręczową oraz móżdżek.
6. Upewnij się, że spełniają następujące kryteria interpretacji:
   1. Negatywne:
      1. Zapewnij minimalne lub nieobecne wchłanianie istoty szare, niżej niż w sąsiedniej istocie białej.
      2. Zadbaj o wyraźny kontrast między istotą szarą a białą z wyraźnie zarysowanymi granicami.
      3. Upewnij się, że szczelina międzykulista jest szeroka i nieregularna.
   2. Pozytywne:
      1. Upewnij się, że jeden lub więcej obszarów mózgu wykazuje pochłanianie istoty szarej równej lub większej niż istota biała.
      2. Zapewnij symetryczne pobieranie przez półkule, często obejmujące boczne płaty skroniowe, czołowe, tylne obręczy, przedkuneusowe i ciemieniowe.
      3. Upewnij się, że odkładanie Aβ w korze obejmuje głównie boczny płat skroniowy, płat czołowy, tylny zakręt obręczy, przedskórowiec i płat ciemieniowy, przy jednoczesnym oszczędzaniu lub minimalnym wpływie na korę czuciowo-ruchową i wzrokową.
         UWAGA: Szczelina międzykulista nie jest widoczna; jeśli jest widoczna, wygląda jako cienka, regularna linia. Analiza obrazów PET ¹⁸F-AV-1451 została przeprowadzona według następującej metodologii: Nieprawidłowe wychwytywanie tracerów tau zaobserwowano w dowolnym obszarze mózgu na trzech kolejnych przecięciach.

8. Podsumowanie czasu i przepływu pracy

1. Przygotowanie do egzaminu: Przeprowadz przygotowanie przed egzaminem 1–3 dni przed badaniem PET/CT. Upewnij się, że wszystkie kontrole kwalifikacyjne, procedury świadomej zgody oraz planowanie traserów zostaną ukończone w tym okresie.
2. Przygotowanie w dniu badania: Przygotowanie pacjenta 1–2 godziny przed wstrzyknięciem śladownika, w tym weryfikację na czczo, usunięcie metalowych przedmiotów oraz procedury pozycjonowania pacjenta.
3. ¹⁸Faza pobierania F-AV-45: Należy wytrzymać 50–70 minut po dożylnym zastrzyku ¹⁸F-AV-45 przed wykonaniem zdjęcia.
4. ¹⁸Faza pobierania F-AV-1451 – Pozwól na okres pobierania śladowców 80–100 minut po dożylnym wstrzyknięciu ¹⁸F-AV-1451 przed przejęciem obrazu.
5. Pozyskiwanie PET/CT: Pobieranie obrazów PET/CT przez około 20 minut na każdy śladownik, stosując standardowy protokół skanowania.

Wyniki

Typowe cechy obrazowe amyloidowego PET
Typowe cechy obrazowania PET negatywne dla amyloidu to "znak grzbietu" (zjawisko gradientowe powstałe w wyniku różnicy w pobieraniu między istotą szarą a białą, najbardziej widoczne w płatach skroniowo-potylicznych na obrazach osiowych), "podwójnie wypukły znak soczewki" (zjawisko w kształcie wrzeciona spowodowane rozdzieleniem wysoko pobieranej istoty białej w centrum semiovale przez sąsiadujące szarą istotę o niskim pochłanieniu, obserwowany na poziomie centru...

Dyskusja

Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą przyczyną demencji na całym świecie. Konwencjonalne metody diagnostyczne, w tym testy poznawcze, tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny, często nie wykazują specyficzności, szczególnie we wczesnych etapach postępu choroby. Obrazowanie PET/CT z podwójnym śladowcem zapewnia strategię obrazowania molekularnego, która umożliwia in vivo wizualizację kluczowych białek patologicznych AD — β-amyloidu i tau — co zwiększa dokładność w charakteryzacji i zaawansowaniu choroby....

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Izolacja audiowizualna (zatyczki do uszu, maska na oczy)	Kompania 3M	1100 zatyczek do uszu; Ogólna maska na oczy	Ogranicz bodźce sensoryczne podczas okresu odpoczynku.
Piankowe poduszki i paski zabezpieczające	Qfix	RT-4542	Zminimalizuj ruch głowy i kończyn.
Zagłówek	Radioterapia CIVCO	MTAP100	Unieruchomienie głowy podczas badania.
Oprogramowanie do analizy obrazów	Beijing MedEx	MEMRS-NM-C	Analiza półilościowa i oceny oparte na VOI.
Stacja robocza rekonstrukcji obrazu	Siemens Healthineers	syngo.via	Rekonstrukcja PET/CT i fuzja obrazów.
Zestaw przedłużający IV / 3-drożny zaworek odcinający	BD	20045	Przygotuj linię do zastrzyków i wykonaj płukanie soli fizjologicznej.
Obwodowy cewnik dożylny (20 i zagadka; 22G)	BD	Insyte Autoguard 20G	Ustalić dostęp żylny obwodowy.
Skaner PET/CT	Siemens Healthineers, Niemcy	Biograph Vision	Pozyskiwanie obrazów PET i CT.
Strzykawki sterylne (5 mL / 10 mL)	BD	Ref. 309604	Zastrzyk radiotracera.
Termometr/higrometr	Testo	608-H1	Utrzymuj temperaturę pokojową (~26 stopni; C) podczas przyswajania.