Artykuł badawczy
Korzystając z danych NHANES 1999–2006, oceniamy, jak złożony wskaźnik zapalno-metabolicznego (CTI) odnosi się do endometriozy, określamy próg ryzyka wokół CTI 8,53, porównujemy CTI z innymi wskaźnikami zapalnymi oraz dostarczamy powtarzalny, ważony przez ankiety protokół z wewnętrzną weryfikacją stratyfikacji ryzyka na poziomie populacji.
Endometrioza to powszechne zaburzenie ginekologiczne związane z przewlekłym, łagodnym zapaleniem, jednak diagnoza często jest opóźniana, ponieważ objawy są niespecyficzne, a ostateczne potwierdzenie zazwyczaj zależy od zabiegów inwazyjnych. Indeksy złożone, które wspólnie rejestrują zaburzenia zapalne i metaboliczne, mogą poprawić stratyfikację ryzyka na poziomie populacji i wspierać wcześniejszą ocenę kliniczną. Korzystając z danych przekrojowych od 1 805 kobiet w wieku 20–54 lat w NHANES 1999–2006 (146 samozgłoszonych endometriozy; 1 659 grup kontrolnych), zbadaliśmy powiązania ważone ankietą między indeksem kompozytowym białka–trójgliceryd–glukoza C-reaktywnym a ryzykiem endometriozy. Do oszacowania ilorazów szans i 95% przedziałów ufności dla indeksu modelowanego jako ciągła ekspozycja i kwartyle zastosowano ważoną przez ankietę wielowymiarową regresję logistyczną. Do oceny wzorców nieliniowych i identyfikacji potencjalnych efektów progowych zastosowano ograniczone spline sześcienne oraz regresję kawałkową. Aby ustalić wartość dodatkową indeksu złożonego, porównaliśmy jego wydajność z ustalonymi wskaźnikami zapalnymi oraz markerami składowymi, w tym białkiem C-reaktywnym oraz indeksem trójgliceryd-glukozy, stosując analizy charakterystyki operacyjnej odbiorcy. Ten workflow zapewnia powtarzalne, ważone przez ankiety ramy analityczne do oceny złożonych wskaźników zapalenia i metabolizmu oraz ich progowego zachowania w odniesieniu do ryzyka endometriozy.
Endometrioza to przewlekłe, związane ze zapaleniem schorzenie ginekologiczne, które dotyka szacunkowo 5%–10% kobiet w wiekurozrodczym 1 roku. Diagnoza tradycyjnie zależy od potwierdzenia laparoskopowego i histologicznego, które choć definitywne, jest inwazyjne i kosztowne, często poprzedzone wieloletnimi niespecyficznymi objawami i powtarzanymi konsultacjami2. Dowody epidemiologiczne sugerują, że odstęp od pojawienia się objawów do diagnozy zwykle trwa kilka lat i wwielu przypadkach może wydać się niemal do dekady. Te opóźnienia diagnostyczne mogą nasilać ból, obniżać jakość życia i zwiększać ryzyko niepłodności, podkreślając potrzebę stosowania mniej inwazyjnych metod, które mogą wspierać wcześniejszą stratyfikację ryzyka i wywoływać terminową ocenę kliniczną4.
Stan zapalny i zaburzenia metaboliczne są powiązane z rozwojem i postępem endometriozy. Białko C-reaktywne (CRP) odzwierciedla układowe zapalenie o niskim stopniu zapalenia, podczas gdy indeksy trójgliceryd-glukoza (TyG) rejestrują insulinooporność i stres metaboliczny. Indeks kompozytowy białko-trójgliceryd-glukoza (CTI) integruje te osie zapalne i metaboliczne w jedną metrykę i może zatem reprezentować systemowe środowisko zapalno-metaboliczne bardziej kompleksowo niż pojedynczy parametr5. Wcześniejsze badania łączyły CTI z zaburzeniami kardiometabolicznymi, wynikami leczenia nowotworów oraz zdrowiem psychospołecznym, podkreślając jego potencjał jako wielosystemowego wskaźnika ryzyka6. Niedawne badanie oparte na NHANES również wykazało związek między CTI a endometriozą, wskazując, że CTI może mieć znaczenie w kontekście ginekologicznym7.
Pomimo tych pojawiających się dowodów, kilka luk ogranicza interpretację i powtarzalność. Istniejące prace nie zapewniły przejrzystego, stopniowo zorganizowanego przepływu pracy, który zaczynałby się od surowych zmiennych NHANES i wyraźnie dokumentował, jak obliczane jest CTI, kodowane są kowarianity oraz jak cechy projektowania ankiet są włączane do regresji ważonej. Co więcej, wcześniejsze analizy nie wyjaśniały, czy CTI dostarcza informacji inkrementalnych wykraczających poza swoje markery składowe (CRP i TyG), ani nie charakteryzowały systematycznie nieliniowych wzorców dawka–odpowiedź i zachowań progowych za pomocą powtarzalnych wyborów modelowania. Wreszcie, stabilność powiązań związanych z CTI w niezależnych cyklach NHANES nie została jednoznacznie oceniona, co pozostawia niepewność co do odporności między próbami niepokrywającymi się.
W związku z tym niniejsze badanie wykorzystuje duży, reprezentatywny zbiór danych na poziomie krajowym do oceny, czy CTI jest niezależnie powiązane z ryzykiem endometriozy, do charakteryzowania dawka–odpowiedź i potencjalnych efektów progowych oraz do porównania dyskryminacyjnych wyników między CTI, konwencjonalnymi wskaźnikami zapalnymi i markerami komponentowymi CTI. Poprzez wyraźne dokumentowanie kompleksowego workflow analitycznego i przeprowadzanie wewnętrznej walidacji za pomocą niepokrywających się cykli NHANES, praca ta ma na celu zapewnienie powtarzalnego protokołu oraz wyjaśnienie najbardziej uzasadnionej roli CTI jako funkcji stratyfikacji ryzyka w strategiach oceny epidemiologicznej i wielobiomarkerowej, a nie jako samodzielnego testu diagnostycznego.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Protokół NHANES został zatwierdzony przez Radę ds. Etyki Etyki Badań Narodowego Centrum Statystyki Zdrowia (NCHS), a wszyscy uczestnicy uzyskali pisemną świadomą zgodę. Praca ta była analizą drugorzędną danych z użytku publicznego bez identyfikacji; dlatego nie było wymagane dodatkowe instytucjonalne zatwierdzenie etyczne. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczny manuskrypt.
1. Projekt badania i źródło danych
Badanie to zostało przeprowadzone jako analiza wtórna NHANES, serii przekrojowych, reprezentatywnych na poziomie krajowym ankiet prowadzonych przez amerykańskie Centra Kontroli i Prewencji Chorób i nadzorowanych przez Radę ds. Etyki Badań NCHS. Publiczne zbiory danych NHANES zostały w pełni zdeidentyfikowane i udostępnione do analizy wtórnej. Wykorzystano dane z cykli 1999–2000, 2001–2002, 2003–2004 oraz 2005–2006.
Dla każdego cyklu pobrano publiczne pliki komponentów NHANES, w tym (i) pliki demograficzne zawierające identyfikator uczestnika (SEQN) i zmienne projektowe badania, (ii) pliki kwestionariuszy zdrowia reprodukcyjnego zawierające samoraport o endometriozie oraz (iii) pliki laboratoryjne wymagane do obliczenia indeksu złożonego (białko C-reaktywne, trójglicerydy i glukoza na czczo). Dodatkowo podczas analizy tych indeksów uzyskano pliki badań/antropometryczne (np. wskaźnik masy ciała) oraz pomiary laboratoryjne wymagane dla indeksów porównawczych (np. neutrofile, limfocyty, płytki krwi). W każdym dwuletnim cyklu pliki komponentów były łączone za pomocą SEQN, a połączony zbiór danych sprawdzano, aby zapewnić jeden rekord na SEQN. Następnie dołączono zbiory danych na poziomie cyklicznym, aby stworzyć połączony plik analityczny z lat 1999–2006.
Próba analityczna była ograniczona do kobiet w wieku 20–54 lat. Uczestniczki były wykluczone, jeśli brakowało statusu endometriozy, brakowało jakichkolwiek składników indeksu złożonego (białko C-reaktywne, trójglicerydy lub glukoza na czczo) lub jeśli w przypadku strategii pełnej sprawy brakowało istotnych kowarianów wymaganych dla w pełni skorygowanego modelu. Zachowano złożone zmienne projektowe ankiety (warstwy i jednostki pierwotnego próbkowania), a także wagi podpróbek laboratoryjnych na czczo wymagane do analiz uwzględniających miary na czczo. Gdy łączono wiele cykli NHANES, według wytycznych analitycznych NHANES utworzono wagi wielocyklowe, dzieląc wagę podpróby 2 lat przez liczbę cykli łączonych, a we wszystkich analizach zastosowano wartości wagi, warstw i PSU. Kroki dotyczące włączenia i wykluczenia uczestników zostały udokumentowane na diagramie przepływowym (Rysunek 1).
2. Definicja endometriozy
Status endometriozy definiowano za pomocą pytania z kwestionariusza zdrowia reprodukcyjnego: "Czy lekarz lub inny pracownik zdrowia kiedykolwiek powiedział Ci, że masz endometriozę?" Uczestniczki, które odpowiedziały "Tak", były klasyfikowane jako osoby z endometriozą, a te, które odpowiedziały "Nie", jako grupy kontrolne. Ponieważ definicja ta opierała się na samoocenach, a nie na potwierdzeniu laparoskopowym czy histologicznym, potencjalna błędna klasyfikacja została potraktowana jako ograniczenie badania.
3. Definicja indeksu złożonego (CTI)
Indeks kompozytowy białko-trójgliceryd-glukoza C-reaktywny został operacjonalizowany, aby wspólnie odzwierciedlać stany zapalne i zaburzenia metaboliczne. Laboratoryjne pomiary białka C-reaktywnego (mg/L), trójglicerydów (mg/dL) oraz glukozy na czczo w osocze (mg/dL) zostały wyekstrahowane z dokumentacji laboratoryjnej NHANES. Indeks trójglicerydów–glukozy został obliczony jako naturalny logarytm [trójglicerydów × glukozy na czczo w osoczu/2]. CTI obliczono według następującego wzoru: CTI = 0,412 × ln(CRP) + TyG. Wyższe wartości CTI wskazują na wyższy łączny ciężar niskiego stopnia zapalenia i insulinooporności8.
Jeśli jakiekolwiek wartości białek C-reaktywnych wymagały obsługi przed transformacją logarytmu (np. wartości na lub poniżej limitu wykrywania), stosowano jedną z góry określoną regułę konsekwentnie we wszystkich cyklach i dokumentowano ją w celu wspierania replikowalności (na przykład zastępowanie wartości niedodatnich najmniejszą dodatnią mierzalną wartością obserwowaną przed transformacją logarytmu). Punkty cięcia kwartyla były wyznaczane na podstawie rozkładu ważonego w pełnej próbie analitycznej i stosowane konsekwentnie we wszystkich analizach kategorycznych, przy czym Kwartyl 1 był używany jako kategoria odniesienia.
4. Kowaryjne
Kowarianity zostały wcześniej określone w celu ograniczenia zakłóceń na podstawie rozumowania epidemiologicznego i wcześniejszej literatury. Zmienne demograficzne obejmowały wiek, rasę/pochodzenie etniczne, poziom wykształcenia oraz stan cywilny. Zmienne stylu życia obejmowały historię palenia (≥100 papierosów w życiu vs. <100) oraz spożycie alkoholu (≥12 drinków/rok vs. <12). Historia współistniejących zachorowań obejmowała samozgłaszane nadciśnienie, cukrzycę, udar, chorobę wieńcową serca oraz nowotwory. Zmienne antropometryczne i laboratoryjne obejmowały wskaźnik masy ciała, hemoglobinę, liczbę neutrofyli, limfocyty oraz liczbę płytek krwi; Te miary wspierały również obliczanie wskaźników zapalnych porównywalnych, gdzie to możliwe (np. stosunek neutrofilów do limfocytów, stosunek płytek krwi do limfocytów, ogólnoustrojowy wskaźnik zapalenia immunologicznego, wskaźnik ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej). Zmienne rozrodcze (np. gravidity i parity) zostały uwzględnione, gdy były dostępne w wybranych cyklach i kodowane zgodnie z dokumentacją NHANES. Kategoryczne kowarianty były przekształcane w zmienne wskaźnikowe przed wejściem do modelu.
Ponieważ białko C-reaktywne było składnikiem indeksu złożonego, nie było ono wpisywane jako niezależny kowariant w modelach regresji wielowymiarowej, aby uniknąć nadmiernej adaptacji i kolinearyczności. Zamiast tego w analizach dyskryminacyjnych oceniono białko C-reaktywne oraz indeks trójgliceryd-glukozy jako markery porównawcze.
5. Analiza statystyczna
Wszystkie analizy uwzględniały złożony projekt badań NHANES, aby generować reprezentatywne szacunki na poziomie krajowym. Projekt badania został określony poprzez powiązanie wagi podpróby, strat i zmiennych PSU z analitycznym zbiorem danych. Zmienne ciągłe podsumowano jako średnie ważone z odchyleniami standardowymi, a zmienne kategoryczne jako ważone liczby i procenty. Charakterystyki bazowe porównano między przypadkami a kontrolami za pomocą procedur ważonych ankietą odpowiednich dla NHANES, a charakterystyki bazowe podsumowano w Tabeli 1.
Powiązania między indeksem złożonym a endometriozą oceniono za pomocą regresji logistycznej ważonej przez ankietę. Zastosowano trzy modele sekwencyjne, aby wykazać dostosowanie się: model nieskorygowany, model dostosowany pod względem wieku i rasy/pochodzenia etnicznego oraz w pełni skorygowany model uwzględniający czynniki demograficzne, zmienne stylu życia, historię współwystępów, antropometryczne/laboratoryjne współzmienne oraz zmienne historii rozrodu. Indeks złożony był analizowany zarówno ciągłie (na wzrost o 1 jednostkę), jak i kategorycznie (kwartyle, z punktem odniesienia kwartyl 1), a szacunki regresji podsumowano w Tabeli 2. Liniowy trend w kwartylach testowano poprzez przypisanie każdemu kwartylowi jego ważonej wartości mediany i ciągłe modelowanie tego wyrazu.
Nieliniowe relacje dawka–odpowiedź oceniano za pomocą ograniczonych sześciennych spline'ów ważonych ankietą z wcześniej określonym położeniem węzłów, a krzywe spline przedstawiono na Rysunku 2. Efekty progowe oceniono za pomocą segmentowanej regresji logistycznej ważonej przez ankietę, porównując dopasowanie modelu między specyfikacjami segmentowanymi a pojedynczymi, a szacowane parametry punktu zwrotnego i nachylenia po obu stronach punktu zwrotnego zostały przedstawione w Tabeli 3.
Analizy podgrupowe zostały przeprowadzone w celu zbadania modyfikacji efektów według wcześniej określonych czynników (np. grupy wiekowej, rasy/pochodzenia etnicznego, poziomu wykształcenia, stanu cywilnego oraz wybranych czynników stylu życia). Interakcja została przetestowana poprzez uwzględnienie składników międzyproduktowych między ciągłym indeksem złożonym a wskaźnikami podgrup w ramach ważonych przez badania, a powiązania podgrup podsumowano na Rysunku 3.
Dyskryminacyjne wyniki oceniano za pomocą analiz charakterystyk operacyjnych odbiorców opartych na prawdopodobieństwach przewidzianych przez model, pochodzących z modeli logistycznych ważonych przez ankiety. Obszar pod krzywą oszacowane zostały dla indeksu złożonego, powszechnie stosowanych wskaźników zapalnych oraz markerów składowych, a podsumowania AUC przedstawiono w Tabeli Uzupełniającej 1; rozszerzone porównanie ROC zostało przedstawione w Rysunku Uzupełniającym 1.
Brakujące dane zostały obsłużone za pomocą analizy kompletnego przypadku po wykluczeniu uczestników z brakującym statusem endometriozy, brakującymi komponentami indeksu złożonego lub nieistotnymi istotnymi kowarianami wymaganymi dla w pełni dostosowanym modelem. Podczas oceny odporności stosowano wielokrotne imputacje dla kowarianów z brakiem w uprecyzowanym modelu imputacji, a imputowane oszacowania porównywano z pełnymi przypadkami.
Analizy przeprowadzano przy użyciu R (wersja 4.4.1) oraz dodatkowego oprogramowania statystycznego wymienionego w Tabeli Materiałów. Rejestrowano kluczowe pakiety używane do wnioskowania ankietowego, modelowania spline, regresji segmentowanej oraz szacowania ROC, a informacje o sesji (szczegóły systemu operacyjnego i sesji R) zostały zachowane w celu wsparcia replikacji.
6. Punkt końcowy procedury i wyjścia
Analityczny przepływ pracy uznano za kompletny po stworzeniu zharmonizowanego wielocyklowego zbioru danych z wcześniej określonymi kryteriami włączenia/wykluczenia (Rysunek 1), wygenerowano indeks złożony i kowarianity zgodnie z udokumentowanymi regułami, a regresja ważona ankietą, ocena nieliniowości/progu, podgrupy oraz analiza dyskryminacji została wykonana według tej samej specyfikacji projektu badania. Główne wyniki tego przepływu pracy zostały zorganizowane jako podsumowanie bazowe (Tabela 1), szacunki regresji dla modeli korekt sekwencyjnych (Tabela 2), parametry modelu progowego (Tabela 3), wizualizację spline (Rysunek 2), wizualizację podsumowań podgrup (Rysunek 3) oraz podsumowania dyskryminacji (Tabela Uzupełniająca 1 i Rysunek Uzupełniający 1).
7. Wewnętrzna niezależna walidacja
Wewnętrzna niezależna walidacja przeprowadzono poprzez podział połączonego zbioru danych na kohortę derywacyjną oraz kohortę walidacyjną nienakładającą się na podstawie cykli NHANES. Uczestnicy z cykli 1999–2000 i 2001–2002 zostali przypisani do kohorty derywacyjnej, a uczestnicy z cykli 2003–2004 oraz 2005–2006 do kohorty walidacyjnej. Te same kryteria włączenia/wykluczenia, obliczenia indeksu złożonego, reguły kodowania kowarianckiego oraz strategia ważenia ankiet były stosowane niezależnie w każdej kohorcie.
W kohorcie wyprowadzającej dostosowano modele regresji logistycznej ważone według ankiet, korzystając z w pełni dostosowanej specyfikacji. Procedury oceny nieliniowości i progowej stosowane w głównej analizie zastosowano w kohorcie wyprowadzania, a rozróżnienie oceniano metodami ROC/AUC opartymi na prawdopodobieństwach przewidzianych przez model. Ta sama strategia modelowania była następnie powtarzana w kohorcie walidacyjnej bez zmiany definicji zmiennych, reguł kodowania czy specyfikacji wagowania. Szacunki wyprowadzania względem walidacji podsumowano jako porównanie szacunków asocjacji skojarzeń kohorta do kohorty (rysunek 4) oraz jako krzywe ROC pochodzenia względem walidacji (rysunek 5), z odpowiadającymi im podsumowaniami liczbowymi w Tabeli 4.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Charakterystyka bazowa
W analizie uwzględniono łącznie 1 805 kobiet, z których 146 (8,1%) zgłosiło diagnozę endometriozy, a 1 659 (91,9%) nie. Kobiety bez endometriozy były grupą kontrolną. Charakterystyki bazowe są podsumowane w Tabeli 1. Kobiety z endometriozą były starsze niż grupa kontrolna (40,7 ± 8,3 vs. 36,8 ± 9,6 roku, P < 0,001). Rozkład rasy/pochodzenia etnicznego różnił się między grupami: 70,5% kobiet z endometriozą to osoby nie-latynoskie białe, w...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Badanie to wykazuje, że indeks białka C-reaktywnego–trójglicerydowego–glukozy (CTI), złożony wskaźnik stanu zapalnego i metabolicznego, jest niezależnie i pozytywnie powiązany z prawdopodobieństwem endometriozy w reprezentatywnej na poziomie krajowym próbie kobiet (Tabela 2). Ta interpretacja jest zgodna z wcześniejszymi dowodami wskazującymi na stres oksydacyjny, aktywację immunologiczną oraz zaburzenia metaboliczne w rozwoju i postępie endometriozy9. Integrując informacje o nisk...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Autorzy deklarują, że nie mają konkurujących ze sobą interesów finansowych. Narzędzia sztucznej inteligencji (w tym duże modele językowe) były wykorzystywane wyłącznie do dopracowywania i poprawy jasności języka. Wszystkie analizy, decyzje dotyczące projektu badania, interpretacje oraz ostateczne sformułowania zostały przygotowane i zweryfikowane przez autorów, którzy biorą pełną odpowiedzialność za dokładność i integralność manuskryptu.
Badanie to zostało wsparte przez Jiangsu Vocational College of Medicine School – Lokalny Projekt Innowacji Współpracy (grant nr 202491016).
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE
Poproś o pozwolenie