Konstrukcja i walidacja nomogramu w celu identyfikacji niedrożności śluzu u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc

Summary

Celem tego badania było zidentyfikowanie niezależnych klinicznych predyktorów wykrywanych przez tomografię komputerową (CT) małych zatkanek dróg oddechowych u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) oraz skonstruowanie i walidację nomogramu do indywidualnego przewidywania ryzyka.

Abstract

Uciążenie śluzu w małych drogach oddechowych w tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT) jest klinicznie istotnym wynikiem w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP), związanej z przyspieszonym spadkiem funkcji płuc, zwiększoną częstotliwością ostrych zaostrzeń oraz większą podatnością na infekcje dróg oddechowych. Jednak obecnie brakuje zweryfikowanego narzędzia predykcyjnego do identyfikacji pacjentów z ryzykiem wystąpienia zatyczek śluzowych wykrywanych przez tomografię. Celem tego badania było opracowanie i potwierdzenie nomogramu przewidującego niedrożność śluzu dróg oddechowych u pacjentów z POChP. Retrospektywnie zarejestrowaliśmy 212 pacjentów z POChP z Drugiego Szpitala Ludowego w Shenzhen (styczeń 2021–czerwiec 2022), z czego 47 miało potwierdzone tomografią śluzowe korki śluzowe (grupa śluzowa, MP), a 165 nie (grupa nieśluzowa, NMP). Do identyfikacji kandydatów na predyktory zastosowano analizy jednowymiarowych i charakterystyki operacyjnej odbiorcy (ROC). Przeprowadzono wielowymiarową regresję logistyczną, aby skonstruować ostateczny model predykcyjny, który następnie przekształcono w nomogram. Wewnętrzna walidacja przeprowadzono za pomocą próbkowania bootstrap (1000 iteracji). Oskrzelkiektazy, przewlekłe zapalenie zatok nosa (CRS), wskaźnik masy ciała (BMI), wymuszony przepływ wydechowy przy 25–75% przewidywanego (FEF25–75%pred), stosunek objętości do całkowitej pojemności płuc (RV/TLC) oraz 25-hydroksywitamina D w surowicy [25(OH)D] zostały zidentyfikowane jako niezależne czynniki ryzyka dla CT śluzowych korków. Nomogram wykazał doskonałą wartość predykcyjną z AUC 0,9611. Krzywe kalibracyjne i analizy krzywej decyzyjnej wykazały dobrą użyteczność kliniczną. Wewnętrzna walidacja bootstrap dodatkowo wspierała stabilność predykcyjną modelu. Ten nomogram stanowi praktyczne, indywidualne narzędzie ułatwiające wczesną identyfikację i spersonalizowane leczenie pacjentów z POChP zagrożonych niedrożnością śluzu w małych drogach oddechowych.

Introduction

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) charakteryzuje się utrzymującym się i w dużej mierze nieodwracalnym ograniczeniem przepływu powietrza. Światowa Organizacja Zdrowia informuje, że do 2030 roku przewiduje się, że stanie się trzecią najczęstszą przyczyną zgonów na^świecie. Choroba rozpoczyna się głównie w wąskich drogach oddechowych (o średnicy wewnętrznej mniejszej niż 2 mm), które stanowią podstawowe miejsce patologii POChP. Zmiany strukturalne i zapalne w tych obszarach często poprzedzają pojawienie się objawów klinicznych o kilka lat, ale znacząco przyczyniają się do niedrożności przepływu powietrza. Patologiczne cechy charakterystyczne małych dróg oddechowych w POChP obejmują infiltrację komórek zapalnych, ^2,3,4, zaburzenie mechanizmów obronnych nabłonka ^5,6, przebudowę dróg oddechowych i włóknienie ^7,8,9 oraz tworzenie śluzowych korków (MP)^10,11.

Zatyczki śluzowe dróg oddechowych w POChP stanowią patologiczne nagromadzenie śluzu w lumencie dróg oddechowych, co skutkuje ograniczeniem przepływu powietrza¹². Tworzenie śluzu wiąże się z środowiskiem prozapalnym, charakteryzującym się podwyższoną liczbą eozynofilów oraz wzrostem ekspresji genu cytokiny typu 2¹³. Nadmierna ilość śluzu wewnątrzświatła upośledza dyfuzję tlenu i powoduje niedotlenienie komórek nabłonka dróg oddechowych, tworząc warunki sprzyjające utrzymującej się kolonizacji bakteryjnej i nawracającym infekcjom dolnych dróg oddechowych¹⁴. Te infekcje nasilają przebieg choroby i zwiększają ryzyko śmiertelności¹⁵. Podwyższone wydzielanie dróg oddechowych zostało dodatkowo zidentyfikowane jako czynnik prekursorujący ostrych zaostrzeń w^POChP-16. Podkreśla to kluczową potrzebę wczesnego wykrywania i mechanistycznego zrozumienia czynników przyczyniających się do zatkania śluzu u pacjentów z POChP.

Z powstawaniem śluzu dróg oddechowych w przewlekłych chorobach dróg oddechowych powiązano szereg czynników ryzyka, w tym infekcje wirusowe^17,18, kolonizację przez Pseudomonas aeruginosa^19,20 nawracających epizodów ostrych zaostrzeń, zaburzenia funkcji płuc mierzone przez objętość wymuszonego wydechu w ciągu 1 sekundy (FEV1)²¹, historię palenia²², podwyższony poziom nadoksydazy eozynofilowej²³, stężenia białka błonki 5B (MUC5B) wewnątrzoskrzelowej oraz poziomy 25-hydroksywitaminy D (25(OH)D), a także infekcje związane z mycoplasmami i Aspergillus. Gatunki 24,25,26. Niemniej jednak specyficzny profil ryzyka rozwoju śluzowego koreka u pacjentów z POChP pozostaje niedo do końca scharakteryzowany, a prognostyczna użyteczność poszczególnych czynników ryzyka w izolacji jest ograniczona.

Podejście wieloczynnikowe, integrujące kilka predyktorów, może prowadzić do bardziej klinicznie istotnej stratyfikacji ryzyka. Nomografie są szeroko stosowane w specjalizacjach medycznych, w tym onkologii, kardiologii i pulmonologii, aby ułatwić przewidywanie przeżycia, stratyfikację ryzyka oraz podejmowanie decyzji terapeutycznych²⁷. Zapewniają one zniuansowany, interpretowalny sposób na uchwycenie złożonych interakcji między różnymi zmiennymi klinicznymi. Pomimo szerokiego zastosowania, nie istnieje zwalidowany nomogram do przewidywania zatyczek śluzowych wykrywanych przez tomografię komputerową u pacjentów z POChP. Niniejsze badanie wypełnia tę lukę, identyfikując niezależne czynniki ryzyka powstawania śluzu w POChP oraz opracowując zwalidowany nomogram predykcyjny, umożliwiający indywidualną ocenę ryzyka. Takie narzędzie mogłoby być łatwo zintegrowane z rutynowym procesem leczenia POChP, szczególnie w ośrodkach z dostępem do obrazowania HRCT i spirometrii, aby wspierać wczesne interwencje ukierunkowane i zmniejszać obciążenie zaostrzeń u pacjentów zagrożonych.

Protocol

Niniejsze badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Drugiego Szpitala Ludowego w Shenzhen (Protokół nr 20193357024). Przed rejestracją uzyskano świadomą zgodę wszystkich uczestników lub ich przedstawicieli prawnych.

Populacja i metodologia badania

Badanie to zostało zaprojektowane jako jednocentrowe, retrospektywne badanie kohortowe. Przeanalizowano dokumentację medyczną pacjentów z pierwotną diagnozą POChP w Dziale Medycyny Oddychowej, Drugiego Szpitala Ludowego w Shenzhen, od stycznia 2021 do czerwca 2022 roku. Wszyscy dorośli pacjenci (≥18 lat) z pierwotną diagnozą POChP byli początkowo badani przesiewowo, korzystając z kodowania ICD-10 oraz przeglądu kart z systemu elektronicznej dokumentacji medycznej (EMR) szpitala.

Kryteria włączenia

(1) Potwierdzoną diagnozę POChP zgodnie z wytycznymi Global Initiative for chronic obturating lung disease (GOLD); (2) Dostępność tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT) klatki piersiowej wykonanej w ciągu tygodnia od hospitalizacji; (3) Dostępność kompletnej spirometrii i danych laboratoryjnych; oraz (4) co najmniej rok danych obserwacyjnych dotyczących monitorowania ostrych zaostrzeń.

Kryteria wykluczenia

(1) Aktywne infekcje płuc (np. zapalenie płuc lub gruźlica) w momencie wykonywania obrazowania HRCT; (2) Współistniejąca nowotwor płuc; (3) Wcześniejsza operacja klatki piersiowej mogąca mieć wpływ na anatomię dróg oddechowych; oraz (4) brakujące krytyczne dane kliniczne lub obrazowanie nieewalacyjne z powodu artefaktów ruchowych. Po zastosowaniu tych kryteriów włączono końcową kohortę 212 pacjentów, w tym 47 pacjentów z grupy z dodatnim śluzem (MP) oraz 165 pacjentów z grupy bez śluzu (NMP). Reprezentatywne obrazy HRCT są zilustrowane na Rysunku 1. Pacjenci z grupy NMP (n = 165) pełnili funkcję kontroli wewnętrznej, umożliwiając statystyczne porównanie cech klinicznych, wskaźników funkcji płuc oraz biomarkerów laboratoryjnych między grupami. Wszystkie analizy przeprowadzono na tej wewnętrznie kontrolowanej kohorcie, aby wspierać rozwój modelu opartego na hipotezach.

Zbieranie danych

Ekstrakcja danych przebiegała według uporządkowanego, sekwencyjnego protokołu. Zebrane zmienne demograficzne obejmowały wiek, płeć, wskaźnik masy ciała (BMI) oraz status palenia. Zmienne wybiegu klinicznego obejmowały czas trwania POChP, częstotliwość ostrych zaostrzeń oraz choroby współistniejące. Pobrano parametry spirometrii, w tym FEV1%, FEV1 do wymuszonej pojemności życiowej (FVC), zdolności życiowej (VC), wymuszonego przepływu wydechowego (FEF25–75%pred), objętości resztkowej (RV), całkowitej pojemności płuc (TLC) oraz stosunku RV/TLC. Indeksy laboratoryjne obejmowały w surowicy całkowitą immunoglobulinę E (IgE), 25-hydroksywitaminę D(25(OH)D), wapń w surowicy (Ca²⁺), fosfor, antygen węglowodanów (CA199) oraz frakcjonalny wydychany tlenek azotu (FeNO) oraz przewodzący tlenek azotu w drogach oddechowych (CaNO). Przesiewowe badania współwystępujące obejmowały zapalenie zatok, astmę, oskrzelki, kolonizację grzybów i bakteryjnych oraz choroby sercowo-naczyniowe i metaboliczne (HA). Wszystkie dane zostały pobrane z systemu elektronicznej dokumentacji medycznej (EMR) szpitala. Zdjęcia HRCT były dostępne z archiwum systemu archiwizacji i komunikacji zdjęć szpitala (PACS). Szczegóły dotyczące oprogramowania i sprzętu używanego w tym badaniu znajdują się w Tabeli Materiałów. Nie użyto żadnych fizycznych odczynników ani materiałów laboratoryjnych; Wszystkie analizy przeprowadzono na podstawie istniejących danych klinicznych i radiologicznych. Wszystkie dane pacjentów zostały przeanalizowane przez dwóch niezależnych badaczy. Brakujące dane były obsługiwane za pomocą metody imputacji nieparametrycznej 'missForest' zaimplementowanej w R, aby zminimalizować zniekształcenia w analizach wielowariantnych.

Kryteria diagnostyczne HRCT dla śluzowych korków

Wszyscy pacjenci przeszli HRCT z wykorzystaniem standaryzowanych instytucjonalnych protokołów obrazowania. Zatyczki śluzowe zostały zdefiniowane radiologicznie na aksialnych przecinkach tomografii komputerowej, identyfikowanej jako rurkowe lub rozgałęzione struktury tkanek miękkich zajmujące lumen dróg oddechowych, widoczne na co najmniej dwóch sąsiadujących przecinkach osiowych, zgodnie z opublikowanymi kryteriami diagnostycznymi. Jedynie przypadki z wyraźnie wyznaczonymi, segmentalnymi lub podsegmentalnymi nieprzezroczystościami dróg oddechowych z osłabieniem tkanek miękkich podobnymi do tkanek miękkich, które nie można przypisać wyłącznie artefaktom lub oskrzelom oskrzeli, były oznaczone jako dodatnie. Obrazowanie HRCT wykonano za pomocą tomografa komputerowego Siemens SOMATOM Definition AS (128-slice) z następującymi parametrami akwizycji: grubość plastra 1,0 mm, interwał rekonstrukcji 0,75 mm oraz użycie jądra B70f o wysokiej rozdzielczości. Obrazy były przeglądane w standardowych ustawieniach okien płucnych (szerokość okna: 1600 jednostek Hounsfield [HU]; Poziom okna: 600 HU. Dwóch certyfikowanych radiologów klatki piersiowej z ponad 8-letnim doświadczeniem niezależnie przejrzało wszystkie badania. Przypadki z rozbieżnościami interpretacyjnymi rozstrzygano poprzez dyskusję konsensusową. Kryteria diagnostyczne stosowano jednolitie we wszystkich przypadkach, aby zapewnić spójność klasyfikacji.

Konstrukcja, ocena i walidacja nomogramów

Opracowano nomogram do przewidywania zatyczek śluzowych wykrywanych przez tomografię komputerową u pacjentów z POChP na podstawie wyników wielowymiarowej regresji logistycznej. Ostateczny model uwzględniał następujące niezależne predyktory: oskrzelki, przewlekłe zapalenie zatok nosa (CRS), ostre zaostrzenia (AE), BMI, FEF25–75%pred, stosunek RV/TLC oraz poziomy stężenia 25(OH)D w surowicy. Każdemu predyktorowi przypisywana jest ocena na skali punktowej poziomej; Poszczególne wyniki są sumowane, aby uzyskać łączny wynik, który odpowiada przewidywanemu prawdopodobieństwu obecności śluzu na skali prawdopodobieństwa wyjściowego. Nomogram został poddany wewnętrznej walidacji poprzez bootstrap resampling (1000 iteracji) w celu oceny dokładności predykcyjnej i dyskryminacji za pomocą krzywych kalibracyjnych (AUC i ROC).

Analizy statystyczne

Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono w wersji R 4.1.2 oraz IBM SPSS Statistics w 25.0. Dane kategoryczne wyrażano jako częstotliwości i procenty; porównania między grupami przeprowadzono za pomocą testu chi-kwadrat lub testu dokładnego Fishera, w zależności od stosowności. Dane ciągłe o rozkładzie normalnym zostały wyrażone jako średnie ± odchyleniu standardowym (SD) i porównane za pomocą testu t w niezależnych próbkach; dane ciągłe rozkładu nienormalnego wyrażono jako medianę (zakres interkwartylowy (IQR)) i porównano za pomocą testu Mann-Whitney U. Zmienne z P < 0,1 w jednowymiarowej analizie regresji logistycznej zostały uwzględnione w modelu, zgodnie ze standardową praktyką w rozwoju modeli predykcyjnych. Używane pakiety R to "rms", "mstate", "data.table", "pROC", "rmada", "rio", "boot" oraz "missForest". Konstrukcja nomogramu została zrealizowana przy użyciu funkcji lrm i nomogramu z pakietu rms. Krzywe ROC i wartości AUC były obliczane przy użyciu funkcji ROC i auc z pakietu pROC. Krzywe kalibracyjne były generowane za pomocą funkcji kalibracji w RMS. Analiza krzywej decyzyjnej (DCA) była wykonywana przy użyciu funkcji krzywej decyzyjnej z pakietu RMDA. Imputacja brakujących danych została przeprowadzona za pomocą funkcji missForest. Weryfikacja wewnętrzna bootstrap (1000 iteracji) była przeprowadzana przy użyciu pakietu boot. Na początku analizy zastosowano stały losowy seed (set.seed[240708], aby zapewnić powtarzalność. Wartość P < 0,05 została uznana za statystycznie istotną. Wzór modelu regresji logistycznej przedstawiał się następująco:

glm (mucus_status ~ oskrzela + CRS + BMI + FEF25_75 + RV_TLC + VitD, rodzina = "dwumianowa")

Results

Charakterystyka bazowa

Badanie obejmowało grupę 212 pacjentów z POChP, podzielonych na dwie grupy: 47 z korkami śluzowymi (MP) i 165 bez korków śluzowych (NMP). Występowanie śluzowych korków w tej populacji POChP wynosiło 28,33%. Analiza statystyczna, szczegółowo opisana w Tabeli 1, wykazała istotne różnice między grupami MP i NMP w kilku kluczowych wskaźnikach. Obejmowały one wskaźnik masy ciała (BMI), częstość ostrych zaostrzeń (AE), częstość występowania oskrzeli i przewlekłego zapalenia zatok nosa, wymuszony przepływ wydechowy na poziomie 25–75% objętości płuc (FEF25–75%), stosunek objętości resztkowej do całkowitej pojemności płuc (RV/TLC) oraz poziomy w surowicy antygenu węglowodanowego 199 (CA199) i 25-hydroksywitaminy D (25(OH)D), każdy z nich wykazuje wartość P mniejszą niż 0,05. Pacjenci z POChP w grupie MP mieli istotnie wyższy poziom niedojrzewania, połączoną oskrzelową rozdrzemię, zapalenie zatok, infekcję grzybiczą oraz indeks CA199 niż grupa NMP (P < 0,05), a także istotnie niższe BMI, FEF 25–75% pred% oraz RV/TLC niż grupa NMP (P < 0,05). Tabela 1 przedstawia bazowe cechy demograficzne i kliniczne kohort POChP, oferując szczegółowy, ilościowy przegląd populacji badanej. Ta tabela jest kluczowa dla podkreślenia różnic klinicznych i fizjologicznych między grupami MP i NMP wśród pacjentów z POChP, tworząc tym samym fundamenty pod dalszą analizę i interpretację kliniczną.

Jednowymiarowa analiza regresji logistycznej

Aby zidentyfikować potencjalne predyktory powstawania śluzowych korków, najpierw przeprowadziliśmy jednowymiarowe analizy regresji logistycznej dla opisanych powyżej zmiennych klinicznych i radiologicznych. Kilka czynników wykazało powiązania z obecnością śluzu przy progu P < 0,1 i dlatego zostały wybrane do dalszej oceny. To kryterium inkluzywne pomogło zapewnić, że istotne zmienne nie zostały wykluczone przedwcześnie. Te kandydujące predyktory zostały następnie poddane analizie ROC oraz wielowymiarowej regresji logistycznej, aby opracować ostateczny model predykcyjny.

Analiza ROC i optymalne wartości odcięcia

W tym badaniu impakcja śluzowata została zdefiniowana jako zmienna zależna. Wybraliśmy osiem zmiennych wykazujących statystycznie istotne różnice między grupami MP (impakcja śluzowa dodatnia) a NMP (ujemna impakcja śluzowata negatywna) do analizy krzywej charakterystycznej pracy odbiorcy (ROC). Wyniki tej analizy są metodycznie przedstawione w Tabeli 2. Ponadto, dzięki analizie krzywej ROC, określono optymalne wartości progu dla tych zmiennych, a wyniki zostały dokładnie udokumentowane w Tabeli 3. W tym badaniu optymalne punkty progowe dla zmiennych zostały określone za pomocą maksymalnego indeksu Youdena, jak opisano w tabeli. Status dodatniego śluzu został zdefiniowany na podstawie kryteriów HRCT: obecności gęstości tkanek miękkich w lumenie oskrzeli zajmującej co najmniej 50% średnicy dróg oddechowych, obecności na co najmniej dwóch kolejnych przecięciach osiowych i zgodnej ze śluzem, a nie artefaktem czy płynem. Wartości progowe dla zmiennych ciągłych (np. FEF25–75, RV/TLC, witamina D) zostały określone za pomocą analizy krzywej ROC. Próg optymalny dla każdego z nich został określony za pomocą indeksu Youdena (czułość + specyficzność – 1), który identyfikuje próg maksymalizujący jednocześnie czułość i swoistość. To identyfikuje wartość, która maksymalizuje czułość i swoistość. Progi te zostały użyte do przekształcenia zmiennych w kategorie binarne dla wielowymiarowej regresji logistycznej.

Wielowymiarowa analiza regresji logistycznej MP

Przeprowadzono zaawansowaną krokową analizę regresji logistycznej, z obecnością zatyczek śluzowych jako zmienną zależną. Analiza wykorzystała dychotomizowane predyktory do identyfikacji niezależnych czynników ryzyka. Wyniki te zostały rozwinięcie w Tabeli 4. Korzystając ze zmiennych istotnych w analizie univariacyjnej, wielowymiarowy model regresji logistycznej wykazał statystycznie istotne wyniki. Analiza zidentyfikowała kilka niezależnych czynników ryzyka wykrywania śluzowych korków wykrywanych przez tomografię u pacjentów z POChP. Należały do nich oskrzele o stosunku szans (OR) i 95% przedziale ufności (CI) wynoszącym 13,699 (4,256, 44,1); przewlekłe zapalenie zatok nosatok, z CI OR 95% wynoszącym 7,291 (1,867, 28,467); wskaźnik masy ciała, z CI OR 95% 0,17 (0,053, 0,547); Wymuszony przepływ wydechowy na poziomie 25–75% przewidywanej objętości płucnej (FEF25–75% pred), z CI OR 95% 0,091 (0,027, 0,307); stosunku objętości resztkowej do całkowitej pojemności płuc (RV/TLC), z CI OR 95% wynoszącym 0,144 (0,038, 0,541); oraz poziomy 25-hydroksywitaminy D (25(OH)D) w surowicy, z CI OR 95% 0,042 (0,011, 0,151) (P < 0,05). Wyniki te zostały przedstawione w Tabeli 5.

Ocena nomogramu

Nomogram skonstruowany w tym badaniu jest wizualnym tłumaczeniem wielowariantowego modelu regresji logistycznej i służy jako indywidualne, interpretowalne narzędzie do szacowania ryzyka. Każdemu predyktorowi w modelu przypisana jest wartość punktowa na osi poziomej; Te punkty sumuje się, aby uzyskać łączny wynik, który odpowiada skali prawdopodobieństwa wskazującej ryzyko obecności śluzu śluzowego. Ten graficzny interfejs pozwala klinicystom oszacować ryzyko specyficzne dla pacjenta, korzystając z rutynowo dostępnych danych klinicznych i obrazowych. Podejście to opiera się na wcześniej zweryfikowanych ramach, takich jak proponowany nomogram o zatorowości płucnej. Rysunek 1 przedstawia modelowanie kolumnowego diagramu liniowego, a Rysunek 2 przedstawia diagram kolumna-linia, który został stworzony w celu wizualizacji względnego wpływu cech predykcyjnych w modelu nomogramu. Kolumny reprezentują indywidualne czynniki ryzyka (np. oskrzele, CRS, BMI), natomiast wysokość linii wskazuje ich wkład w przewidywane prawdopodobieństwo obecności śluzu w zatyczce. Diagram ułatwia interpretację wag i interakcji cech. Wszystkie wartości zostały wygenerowane na podstawie wielowymiarowej regresji logistycznej. Nie stosuje się pasków błędu ani skali; wyniki walidacji, zilustrowane na Rysunku 3, wykazują istotną zgodność między przewidywaną a faktyczną występowaniem zatyczek śluzowych u pacjentów z POChP. AUC na Rysunku 4 potwierdza dokładność modelu. Wzór pokazany przez krzywe kalibracyjne na Rysunku 5 wyraźnie podkreśla wiarygodną wartość predykcyjną nomogramu w warunkach klinicznych, podczas gdy Rysunek 6 podkreśla dokładność wiarygodności modelu poprzez wykres wrażliwości.

DOSTĘPNOŚĆ DANYCH:

Wszystkie istotne surowe dane wspierające wyniki tego badania zostały przedstawione w Tabeli Uzupełniającej.

Rysunek 1: Reprezentatywny obraz HRCT pacjenta z POChP, z grupy śluzowej zatyczki dodatniej (MP), pokazujący status małych korków śluzowych dróg oddechowych. Żółte strzałki wskazują rurkowate struktury tłumienia tkanek miękkich, zajmujące małe lumeny dróg oddechowych na sąsiadujących przecinkach osiowych, co odpowiada powstawaniu korka śluzowego. Obraz został wykonany za pomocą tomografa komputerowego Siemens SOMATOM Definition AS (128-slice) z ustawieniami okna płucnego (szerokość: 1 600 HU; poziom: −600 HU). Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

Rysunek 2: Nomogram do przewidywania małych zatyczek śluzowych dróg oddechowych wykrywanych przez tomografię u pacjentów z POChP. Każdy predyktor jest reprezentowany na osi poziomej z przypisaną wartością punktową. Poszczególne wyniki są sumowane, aby uzyskać łączny wynik, który odpowiada przewidywanemu prawdopodobieństwu obecności śluzu na skali wyjściowej. Do predyktorów należały: oskrzelowa oskrzelka, przewlekłe zapalenie nosa (CRS), wskaźnik masy ciała (BMI), FEF 25–75%pred, stosunek RV/TLC oraz poziomy stężenia 25(OH)D w surowicy. Wszystkie wartości zostały wyprowadzone z modelu regresji logistycznej wielowymiarowej. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

Rysunek 3: Krzywa charakterystyki pracy odbiornika (ROC) nomogramu. Czerwona krzywa pokazuje dyskryminujące wyniki modelu w rozróżnianiu pacjentów z dodatnim śluzem od pacjentów z POChP z ujemnym śluzem plugowym. Oś x reprezentuje wskaźnik fałszywie pozytywnych wyników (1 − specyficzność), a oś y oznacza prawdziwą częstość pozytywnych wyników (czułość). Ukośna linia odniesienia reprezentuje klasyfikator niedyskryminujący. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

Rysunek 4: Krzywa kalibracyjna do wewnętrznej walidacji nomogramu. Oś x reprezentuje prawdopodobieństwo przewidziane przez nomogram, a oś y to obserwowane (rzeczywiste) prawdopodobieństwo obecności śluzu śluzowego. Wyświetlane są trzy krzywe: pozorna (przerywana), korygowana o stronniczość (ciało) oraz idealna (przerywana). Walidacja wewnętrzna bootstrap została przeprowadzona z B = 1000 powtórzeń (n = 212); średni błąd bezwzględny = 0,035, co wskazuje na silną zgodność między prawdopodobieństwami przewidywanymi a obserwowanymi. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

Rysunek 5: Analiza krzywej decyzyjnej (DCA) do nomogramu. Netto korzyść kliniczna (oś y) jest wykresowana względem zakresu prawdopodobieństw progu wysokiego ryzyka (oś x) dla trzech strategii: nomogramu (czerwony), leczenia wszystkich (niebieskich) i niezalecanych (czarnych). Nomogram wykazuje lepszą korzyść netto w porównaniu ze strategiami domyślnymi w zakresie klinicznie istotnych progów. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

Rysunek 6: Krzywa charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) walidowanego przez bootstrap nomogramu. krzywa oznacza średnią krzywą ROC, a czerwone paski błędu wskazują zmienność w ciągu 1000 iteracji próbkowania bootstrap. Obszar pod krzywą (AUC = 0,9611; 95% CI: 0,9382–0,984) potwierdza wysoką dyskryminującą wydajność i stabilność predykcyjną nomogramu. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

Zmienna	MP (n = 47)	NMP (n = 165)	Wartość p
Wiek (lata)	68 (65–78)	69 (64–74)	0.39
Mężczyźni (%)	39 (82.98%)	139 (84.24%)	1
Kobiety (%)	8 (17.02%)	26 (15.76%)	—
BMI (kg/m²)	20.76 (19.55–23.10)	23.03 (21.90–24.51)	<0.001
Czas trwania choroby (miesiące)	10 (5–20)	10 (5–13)	0.06
Palenie (lata paczki)	30 (0–40)	20 (0–40)	0.35
AE ≥2/rok (%)	17 (36.17%)	19 (11.52%)	<0.001
Niewydolność oddechowa (%)	8 (17.02%)	25 (15.15%)	0.82
Oskrzela (%)	33 (70.21%)	38 (23.03%)	<0.001
Przewlekłe zapalenie zatok nosa (%)	18 (38.30%)	24 (14.55%)	<0.001
Infekcja grzybicza (%)	5 (10.64%)	5 (3.03%)	0.05
FEF 25–75%	12.00 (9.40–18.71)	19.00 (13.27–29.30)	<0.001
RV/TLC (%)	45.51 (42.85–49.25)	48.68 (43.32–54.51)	0.02
CA199	26.82 (17.65–49.94)	13.86 (10.60–20.61)	<0.001
25(OH)D (ng/mL)	21.05 (18.49–23.40)	25.32 (23.66–27.74)	<0.001

Tabela 1: Podstawowe cechy kliniczne i demograficzne kohorty badanej. Porównanie między grupami śluzu z wtyczką dodatnią (MP) a ujemną (NMP). Dane prezentowane są jako n (%), średnia ± SD lub mediana (IQR), w zależności od stosowności. Skróty: BMI, wskaźnik masy ciała; AE, ostre zaostrzenia; FEV1%, przewidywany objętość wyparcia w 1 sekundę; FEV1/FVC, stosunek FEV1 do wymuszonej pojemności życiowej; FEF 25–75% pred, wymuszony przepływ wydechowy na poziomie 25–75% przewidywany. Skróty; RV = objętość resztkowa; TLC = całkowita pojemność płuc; RV/TLC = stosunek objętości resztkowej do całkowitej pojemności płuc; IgE = immunoglobulina E; 25(OH)D = 25-hydroksywitamina D; CA199 = antygen węglowodanowy 199; FeNO = ułamkowo wydychany tlenek azotu; CaNO = przewodzenie tlenku azotu w drogach oddechowych.

Zmienna	AUC	95% CI	Wartość p
25(OH)D	0.826	0.755–0.896	<0.001
BMI	0.737	0.652–0.821	<0.001
CA199	0.757	0.670–0.843	<0.001
Oskrzelki	0.736	0.651–0.820	<0.001
FEF 25–75%	0.716	0.632–0.800	<0.001
RV/TLC	0.616	0.535–0.697	0.015
AE	0.623	0.526–0.721	0.01
Przewlekłe zapalenie zatok nosa	0.619	0.522–0.716	0.013

Tabela 2: Wyniki analizy ROC dla kandydatów na zmienne predykcyjne. Wartości powierzchni pod krzywą (AUC) przedstawiono dla ośmiu zmiennych, które wykazują statystycznie istotne różnice między grupami MP i NMP, wraz z 95% przedziałami ufności, czułością i swoistością.

Zmienna	Cutoff	Czułość	Specyficzność	Indeks Youdena
BMI	21.11	0.842	0.617	0.459
25(OH)D	23.06	0.806	0.745	0.551
RV/TLC	49.82	0.473	0.787	0.26
FEF 25–75%	15.35	0.679	0.702	0.381
CA199	17.08	0.809	0.685	0.494
Oskrzelki	0.5	0.702	0.77	0.472
AE	0.5	0.362	0.885	0.247
Przewlekłe zapalenie zatok nosa	0.5	0.383	0.855	0.238

Tabela 3: Optymalne wartości progu dla predyktorów ciągłych. Wartości progowe zostały określone przez indeks Youdena (czułość + swoistość − 1) z analizy krzywej ROC. Zmienne były dychotomizowane na tych progach przed wejściem do wielowariantowej regresji logistycznej.

Zmienna	LUB	95% CI	Wartość p
BMI	0.116	0.056–0.239	<0.001
25(OH)D	0.082	0.039–0.177	<0.001
FEF 25–75%	0.201	0.099–0.406	<0.001
RV/TLC	0.301	0.141–0.646	0.002
CA199	7.109	3.403–14.852	<0.001
Oskrzelki	7.878	3.825–16.226	<0.001
AE	4.354	2.030–9.341	<0.001
Przewlekłe zapalenie zatok nosa	3.647	1.757–7.568	0.001

Tabela 4: Jednowymiarowa analiza regresji logistycznej kandydatów na predyktory. Wyniki przedstawiane są jako ilorazy szans (OR) z 95% przedziałami ufności (CI) i odpowiadającymi im wartościami P. Zmienne z P < 0,1 zostały wybrane do włączenia do wielowymiarowego modelu regresji logistycznej.

Zmienna	β	LUB	95% CI	Wartość p
Oskrzelki	2.617	13.699	4.256–44.100	<0.001
Przewlekłe zapalenie zatok nosa	1.987	7.291	1.867–28.467	0.004
BMI	-1.771	0.17	0.053–0.547	0.003
FEF 25–75%	-2.397	0.091	0.027–0.307	<0.001
RV/TLC	-1.941	0.144	0.038–0.541	0.004
25(OH)D	-3.179	0.042	0.011–0.151	<0.001

Tabela 5: Krokowa wielowymiarowa analiza regresji logistycznej identyfikująca niezależne czynniki ryzyka wykrywanych przez tomografię śluzowych korków. Wyniki przedstawiane są jako ilorazy szans (OR) z 95% przedziałami ufności (CI) i wartościami P. P < 0,05 uznano za istotne statystycznie.

Discussion

W tym badaniu częstość tworzenia śluzowego korek wykrywanych przez tomografię komputerową wśród hospitalizowanych pacjentów z POChP wynosiła 22,16%, co jest zgodne z szacunkami podanymi w wcześniejszej literaturze²⁷. Zatyczki śluzowe w POChP są istotne klinicznie ze względu na ich związek z przyspieszonym pogorszeniem funkcji płuc, zwiększoną częstotliwością ostrych zaostrzeń oraz wyższym ryzykiem śmiertelności²⁸. Mimo to wcześniej brakowało zweryfikowanego narzędzia predykcyjnego do identyfikacji pacjentów zagrożonych. Analiza ta zidentyfikowała oskrzelowe oskrzeli, przewlekłe zapalenie nosa (CRS), BMI, FEF25–75%pred, RV/TLC oraz 25(OH)D jako niezależne czynniki ryzyka wykrywania śluzowych korków wykrywanych przez CT, które zostały zintegrowane z nomogramem o doskonałych wynikach dyskryminacyjnych.

Oskrzela wykazała najsilniejsze niezależne powiązanie z tworzeniem korka śluzowego (OR = 13,70), co jest zgodne z jego ustaloną rolą w upośledzeniu oczyszczania śluzowo-otwórczego i promowaniu stagnacji śluzu. Wyniki te wspierają koncepcję nakładania się oskrzeli i POChP (BCO) jako odrębnego fenotypu klinicznego o zwiększonej podatności na niedrożność małych dróg oddechowych²⁹. Oskrzelowa oskrzelowa choroba została wykryta radiologicznie u 24,5% pacjentów z POChP w poprzednim badaniu,²⁹, a pacjenci z równoległą chorobą wykazywali bardziej rozległe zaangażowanie dróg oddechowych, w tym uwięzienie powietrza i pogrubienie ściany okooskrzelowej. Niezależne powiązanie CRS z ryzykiem śluzowym korek prawdopodobnie odzwierciedla hipotezę uniwersyfikowanej dróg oddechowych, w której procesy zapalne górnych i dolnych dróg oddechowych są mechanizowo powiązane. Jeśli chodzi o BMI, pacjenci hospitalizowani z powodu ostrych zaostrzeń POChP o niższym BMI mieli podwyższone poziomy śluzu plwociny i elastazy neutrofilowej, co sugeruje, że niedobory żywieniowe mogą potęgować nadmierną sekrecię śluzu, szczególnie w zaawansowanym stadium.

FEF25–75%pred to czuły spirometryczny marker niedrożności małych dróg oddechowych, a jego odwrotne powiązanie z powstawaniem śluzu jest zgodne z opublikowanymi dowodami łączącymi uniesienie śluzu CT z ograniczonym przepływem wydechowym w małych drogach oddechowych³⁰. Badanie przekrojowe wykazało istotną korelację między wyznaczaniem śluzu świetlnego, parametrami funkcji płuc a jakością życia związaną ze zdrowiem u pacjentów z POChP. Inne badanie obejmujące 500 uczestników wykazało 22% częstość zatażenia śluzu w tomografii komputerowej, przy wyższej globalnej inicjatywie u pacjentów w stadium przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (GOLD) wykazujących większe obciążenie zaklęciem oraz niższe wartości FEV1 i FEF25–75%; co istotne, 73% pacjentów z początkową niedrożnością śluzu w tomografii komputerowej utrzymywało ją po pięciu latach. Dalsze badanie wykazało, że FEV1 niezależnie przewidywał wynik śluzu luminalnego u hospitalizowanych pacjentów z ostrymi zaostrzeniami POChP (AECOPD) (R2 = 0,348, F = 18,960, P < 0,001)³¹. Podwyższony poziom RV/TLC odzwierciedla uwięzienie gazów, fizjologiczne konsekwencje choroby małych dróg oddechowych, potwierdzając rolę dynamicznej hiperinflacji w patogenezie śluzu³².

Witamina D odgrywa kluczową rolę w obronie immunologicznej płuc, w tym w regulacji produkcji cytokin, wzmacnianiu fagocytozy makrofagów oraz tłumieniu odpowiedzi zapalnych³³. Wcześniejsze badania wykazały powiązania między niskim poziomem 25(OH)D w surowicy a gorszą funkcją płuc³⁴, czyli nasileniem POChP³⁵. Te wyniki dotyczące istotnie niższego poziomu 25(OH)D w grupie MP są zgodne z tym zestawem dowodów i podkreślają potencjalną rolę suplementacji witaminy D jako modyfikowalnego celu interwencji. Niedobór witaminy D wiąże się ze zwiększoną kolonizacją bakterii dróg oddechowych^36,37, upośledzonym oczyszczaniem rzęsek spowodowanymi zmianami w homeostazie wapnia wewnątrzkomórkowej i zewnątrzkomórkowej oraz zwiększoną podatnością na infekcje dróg oddechowych. Wykazano również, że zwiększona śmiertelność u mężczyzn z łagodnym do umiarkowanego POChP wiąże się ze znacząco niższymi poziomami 25(OH)D w surowicy^38,39.

W przeciwieństwie do ustalonych narzędzi prognostycznych dotyczących POChP, takich jak indeks BODE (wskaźnik masy ciała, niedrożność przepływu powietrza, duszność, zdolność do wysiłku) czy wynik ADO (wiek, duszność, niedrożność powietrza) – które uwzględniają ogólnoustrojowe parametry kliniczne i pomiary spirometryczne (wskaźniki funkcji płuc pochodzące ze spirometrii, w tym FEV1, FVC i stosunki pochodne) do przewidywania wyników takich jak ryzyko zaostrzenia czy śmiertelność – ten model koncentruje się konkretnie na radiologicznej obecności małego śluzu dróg oddechowych Wtyczki. Stanowi to odrębną cechę patologiczną o niezależnych implikacjach klinicznych, która nie jest uwzględniana przez istniejące narzędzia ryzyka. Ten nomogram dostarcza więc dodatkowej wartości do fenotypowania na poziomie dróg oddechowych w populacjach POChP. Dzięki dalszej wielocentrycznej walidacji zewnętrznej model mógłby być osadzony w platformach raportowania radiologicznego lub elektronicznych systemach dokumentacji medycznej (EHR), aby wskazać pacjentów wysokiego ryzyka do wczesnej terapii mukolitycznej, terapii oczyszczania dróg oddechowych lub interwencji oskrzelowej.

Badanie to pokazuje również wartość integracji wielu domen biomarkerów – serologicznej, funkcjonalnej, radiologicznej i klinicznej – w jednym ramach predykcyjnym. Badanie farmakologiczne na modelu zwierzęcym wykazało, że tetrandrina znacząco zmniejsza nadmierną produkcję MUC5AC i hamuje ekspresję TNF-α, IL-6, IL-8 i IL-17A w modelu hipersekrecii śluzu wywołanego lipopolisacharydem⁴⁰, co sugeruje kandydatskie szlaki terapeutyczne. Dowody na poziomie populacji z kohorty kopenhaskiej wykazały silny związek między upośledzoną funkcją płuc, przewlekłą hipersekrecją śluzu oraz śmiertelnością zarówno ogólną, jak i specyficzną dla POChP.⁴¹ , podczas gdy badanie genu POChP potwierdziło, że obstrukcja światła wykrywana przez CT koreluje z ograniczeniem przepływu powietrza, obniżoną jakością życia oraz fenotypami rozedmowymi⁴².

Podsumowując, badanie to wskazuje na niezależne czynniki ryzyka dla wykrywania małych korków dróg oddechowych wykrywanych w tomografii tomografii u pacjentów z POChP, a także potwierdzone nomogram o wysokiej dokładności predykcyjnej (AUC = 0,96), silnej kalibracji i wykazaniu użyteczności klinicznej. Model wyróżnia się integracją różnorodnych domen predykcyjnych, interpretowalnym formatem graficznym oraz poleganiem na rutynowo dostępnych danych klinicznych. Daje potencjał do przyszłej integracji z procesami leczenia pacjentów z POChP oraz systemami EHR, wspierając indywidualne, oparte na danych decyzje.

To retrospektywne badanie jednoośrodkowe podlega wrodzonemu błędowi selekcji, a stosunkowo niewielka wielkość próby (n = 212) ogranicza statystyczną moc analiz podgrup. Nomogram obecnie nie posiada zewnętrznej weryfikacji wśród niezależnych populacji pacjentów i systemów obrazowania, co jest kluczowym warunkiem wstępnym szerokiego wdrożenia klinicznego. Badanie przeprowadzono w jednym chińskim ośrodku trzeciego stopnia, a uogólnienie na inne grupy etniczne lub placówki medyczne wymaga badania. Przyszłe badania powinny realizować prospektywną walidację wielocentrową, rozważyć podejścia uczenia maszynowego (takie jak losowe lasy czy gradient boosting) w celu poprawy wydajności predykcyjnej i automatyzacji wyboru cech, a także ocenić wartość podłużną modelu do monitorowania dynamiki śluzowych zatyczek i odpowiedzi na leczenie w czasie.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Skany HRCT	Shenzhen Drugi Szpital Ludowy		Stosowany do diagnozowania niedrożności śluzu małych dróg oddechowych u pacjentów z POChP
Oprogramowanie SPSS 25.0	1BM		Oprogramowanie statystyczne wykorzystywane do analizy danych, w tym testy t i regresja logistyczna.
R Software (Pakiety: mms, mstate itd.)	R Foundation for Statistical Computing		Wykorzystywany do analizy statystycznej i walidacji modeli, w tym obliczania indeksu C.
Elektroniczny System Dokumentacji Medycznej	Shenzhen Drugi Szpital Ludowy		Źródło danych dla zmiennych klinicznych i laboratoryjnych, w tym historii pacjenta oraz parametrów diagnostycznych.
Regresja logistyczna równanie	Custom (Zastosowane przez SPSS i R)		Stosowane do wykrywania niezależnych czynników ryzyka związanych z niedrożnością śluzu w małych drogach oddechowych u pacjentów z POChP.