Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł metodologiczny

Synteza kwasu (R)-2,3-dihydroksypropylfosfonowego za pomocą strategii opartej na Arbuzowie

255 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/70758

⸱

6 marca 2026

 ,  ,  ,  , 
1Fuzong Clinical Medical College of Fujian Medical University, 2West China Hospital, Sichuan University, Jintang Hospital, Jintang First People's Hospital, 3Department of Laboratory Medicine, Fujian Pingtan Comprehensive Experimental Area Hospital

* These authors contributed equally

W tym artykule

Podsumowanie

Protokół ten opisuje powtarzalną, czteroetapową syntetyczną drogę do (R)-2,3-dihydroksypropylfosfonowego, zaczynając od pochodnej chiralnego glicerolu. Metoda łączy aktywację opartą na bromacji, tworzenie wiązań węgiel-fosfor Arbuzowa, deprotekcję kwasową oraz ostateczną desestryfikację. Szczegółowe warunki eksperymentalne, procedury oczyszczania oraz charakteryzacja analityczna są dostępne dla ułatwienia replikacji.

Streszczenie

Kwasy fosfoniczne są szeroko stosowane w chemii medycznej, biologii chemicznej oraz badaniach nad materiałami. Ich przygotowanie może być trudne. Reakcje uboczne są powszechne. Oczyszczanie może być powolne.

Protokół ten opisuje krok po kroku syntezę kwasu (R)-2,3-dihydroksypropylfosfonowego z prekursora chiralnego pochodzącego z glicerola, wykorzystując proces tworzenia wiązania C-P Arbuzova. Trasa składa się z trzech etapów. Najpierw alkohol przekształca się w odpowiadający mu bromek. Następnie do utworzenia estru fosfonianowego używa się fosfit trietylofosforyzmu. Na koniec deprotekcja i deesterifikacja dają wolny kwas fosfonowy. Następnie produkt jest oczyszczany do wysokiego poziomu czystości chemicznej. Przebieg reakcji i tożsamość produktu są sprawdzane za pomocą spektroskopii NMR 1H, 13Ci 31P oraz wysokiej rozdzielczości chromatografu ciekłego spektrometru mas (LC-MS). Metoda wykorzystuje powszechne odczynniki i standardowy sprzęt. Jest zaprojektowany z myślą o powtarzalności i rutynowym użytkowaniu. Będzie przydatny dla chemików syntetycznych i medycznych, którzy potrzebują chiralnych kwasów fosfonicznych jako elementów budulcowych lub standardów referencyjnych.

Wprowadzenie

Produkty naturalne zawierające fosfor pełnią różnorodne i niezbędne role w naturze, z szerokim znaczeniem w ekologii, rolnictwie, medycynie i przemyśle1. Fosfor jest niezbędnym pierwiastkiem w organizmach żywych i jest szeroko obecny w biomakrocząsteczkach takich jak DNA, RNA i ATP2. Różnorodność strukturalna związków zawierających fosfor stanowi podstawę ich kluczowych funkcji w metabolizmie komórkowym, transdukcji sygnałów i transferze energii3.

W ekosystemach naturalne produkty zawierające fosfor (np. fosfolipidy i nukleotydy) wspierają wzrost, rozmnażanie i reakcje organizmu na zmiany środowiskowe, stanowiąc tym samym fundamentalną podstawę procesów życiowych. Związki zawierające fosfor są szeroko stosowane jako skuteczne herbicydy. Przyczyniają się one do poprawy plonów i jakości oraz pomagają sprostać wymaganiom rosnącej populacji na świecie. Przykładem jest glifosat 4,5. Związki te są szeroko rozproszone wśród organizmów naturalnych, w tym roślin, zwierząt, grzybów i bakterii, i stanowią ważne źródła fosforu w wielu ekosystemach6.

Charakterystyczną cechą fosfonianów jest wiązanie węgiel-fosfor (P-C). Ta kość jest znacznie bardziej stabilna niż wiązanie P-O w konwencjonalnych esterach fosforanowych. W rezultacie metabolity zawierające fosfonany utrzymują się w warunkach, które łatwo hydrolizą estry fosforanowe i pozostają aktywne w szerokim zakresie procesów biochemicznych 7,8,9. Na przykład kwas 2-aminoetylofosfonowy był pierwszym naturalnym produktem zidentyfikowanym jako zawierający wiązanie P-C. Ten związek jest bardzo odporny na hydrolizę, także w warunkach silnie kwaśnych. Wykazuje również wyjątkową stabilność cieplną i pozostaje nienaruszona nawet w warunkach spalania10. Fosfonany często hamują kluczowe enzymy, naśladując struktury monoesterów fosforanów lub karboksylanów. Dzięki tej mimikry modulują one niezbędne szlaki metaboliczne (metaboliczny). Ich role funkcjonalne są różnorodne. W ekosystemach morskich fosfoniany stanowią także alternatywne źródło fosforu i przyczyniają się do cyklu fosforu11. Ze względu na te właściwości fosfoniany są istotne w badaniach ekologicznych, rolniczych i biomedycznych; Fosfomycyna jest dobrze znanym przykładem klinicznie ważnego związku zawierającego fosfor12,13.

Łącznie produkty naturalne fosfonianów stały się głównym obszarem badań zarówno naukowych, jak i przemysłowych. To zainteresowanie odzwierciedla ich kluczowe role w naukach przyrodniczych oraz ich praktyczne znaczenie. Przyczyniła się także do rozwoju ich syntezy, badań nad mechanizmami działania oraz rozwoju technologii biosyntetycznych, zielonych i zrównoważonych.

Reakcja Michaelisa-Arbuzova (Arbuzova) to nukleofilowa podstawienie między alkilohalogenkiem a fosforytem trialkylowym. Jest to jedna z najczęściej stosowanych metod konstrukcji wiązań C(sp³)-P14. Od czasu odkrycia na początku XX wieku reakcja ta jest badana od ponad wieku. Pozostaje to standardowym podejściem do syntezy esterów organofosfonianowych. Kluczowa transformacja polega na reakcji estru fosfitowego z halogenkiem alkilowym. Proces ten generuje produkt fosforylowany i tworzy nowe wiązanie P-C. Reakcję po raz pierwszy opisał niemiecki chemik Adolf Michaelis w 1898 roku. Później systematycznie i spopularyzował ją rosyjski chemik Aleksandr Erminingeldowicz Arbuzov na początku XX wieku, od którego reakcja pochodzi nazwa15. Ogólny schemat reakcji przedstawiono poniżej.

(RO)3P+R′X → (RO)2P(=O) R′+RX

(R)-2,3-dihydroksypropylfosfonowy kwas to rzadki metabolit pośredni produkowany przez Streptomyces16. Do tej pory zidentyfikowano ją tylko w tych mikroorganizmach. Aby wspierać dalsze badania jego właściwości chemicznych i potencjalnych zastosowań, związek został zsyntetyzowany chemicznie w tych badaniach.

Ta metoda syntezy zapewnia efektywny dostęp do kwasu (R)-2,3-dihydroksypropylfosfonowego. Tworzy także platformę do przygotowania strukturalnie powiązanych kwasów fosfonowych. Docelowy kwas chiralny fosfonowy pozyskano ścieżką krokową. Ta droga obejmowała aktywację alkoholu opartą na bromacji, powstanie wiązania C-P Arbuzowa, deochronę w celu regeneracji diolu vicinalnego oraz ostateczną desestryfikację, aby uzyskać wolny kwas fosfonowy.

Przegląd ustalonych reakcji tworzenia wiązań C-P potwierdza zastosowanie reakcji Michaelisa-Arbuzova do tej syntezy. Alternatywne metody obejmują dodawanie nukleofilowe (np. reakcja Pudovicka), sprzężenie katalizowane metalami oraz reakcje anionów fosforowych w silnie zasadowych warunkach17,18. Podejścia te często nakładają bardziej rygorystyczne ograniczenia na tolerancję i parametry reakcji grup funkcyjnych. Mogą również powodować konkurencyjne szlaki lub komplikacje stereochemiczne podczas tworzenia wiązań C(sp3)-P18.

Dla porównania, reakcja Arbuzowa jest nukleofilową podstawieniem między halidem alkilowym a fosforytem trialkyl-fosforytem19. Bezpośrednio zapewnia chemicznie solidne wiązanie C(sp3)-P, a jego mechanizm jest dobrze ugruntowany. W optymalnych warunkach reakcja jest zazwyczaj kontrolowana i może ograniczyć niepotrzebne powstawanie produktów ubocznych. Jest szczególnie skuteczny w przypadku wielu pierwotnych alkilohalogenów. Powstałe estry fosfonianowe (lub fosfinanowe) są stabilnymi pośrednikami i dobrze nadają się do późniejszej deochrony oraz dalszej manipulacji grupą funkcyjną.

Następnie naukowcy starali się zoptymalizować warunki reakcji Michaelisa-Beckera. Analizowano różne strategie. Obejmowały one wprowadzenie katalizatorów transferu fazowego oraz wykorzystanie cieczy jonowych jako mediów katalitycznych20,21. Te modyfikacje doprowadziły do znaczącej poprawy efektywności reakcji i ogólnej wydajności.

Dla chiralnych, wielofunkcyjnych podłoży użytych w tej pracy reakcja Arbuzowa pomaga zachować szkielet węglowy oraz stereochemiczne informacje odziedziczone z materiału wyjściowego. Metoda jest dojrzała i powtarzalna, co wspiera rozwój ustandaryzowanego i przenośnego protokołu. Na tej podstawie, biorąc pod uwagę efektywność, selektywność, zakres podłoża i niezawodność operacyjną, wybraliśmy reakcję Arbuzowa, aby skonstruować kluczowe wiązanie C-P w tej syntezie.

Fosfonany i powiązane związki organofosforowe zawierają stabilne wiązanie C-P i mogą naśladować cechy strukturalne oraz elektroniczne esterów fosforanowych i karboksylanów. Ta właściwość stanowi podstawę ich szerokiego zastosowania w chemii medycznej, co ilustrują klinicznie stosowane środki takie jak fosfomycyna i foscarnet. Reakcja Arbuzowa pozostaje podstawowym podejściem do przygotowywania takich związków poprzez reakcję estrów fosfitowych z halidami alkilowymi. W tym badaniu został wdrożony w wieloetapowej sekwencji w celu uzyskania (R)-2,3-dihydroksypropylfosfonowego kwasu pochodzącego z prekursora pochodzącego z chiralnego glicerola.

Protokół ten jest przeznaczony dla badaczy zajmujących się syntezą organiczną, chemią medyczną i biologią chemiczną, którzy potrzebują niezawodnego dostępu do chiralnych kwasów fosfonicznych do badań aktywności struktury oraz badań biosyntetycznych.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

Informacje o lekach użytych w tym eksperymencie są wymienione w Tabeli 1. Odczynniki i używany sprzęt są wymienione w Tabeli Materiałów.

1. Ogólne rozważania

  1. Wszystkie reakcje wykonuj przy użyciu dostępnych komercyjnie odczynników bez dalszego oczyszczania, chyba że zaznaczy to inaczej.
  2. Wysusz szkło w piekarniku (120 °C, ≥2 godziny) i schłodzić w osuszaczu przed krokami wrażliwymi na wilgoć.
  3. Wykonuj wszystkie operacje z udziałem lotnych, toksycznych lub żrących odczynników w certyfikowanym chemicznym okapie oparowym. Noś fartuch laboratoryjny, okulary ochronne i rękawiczki odporne na chemikalia.
  4. Monitorowanie reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) na żelu krzemionkowym. Wizualizuj plamy z 5% kwasu fosfolibdykowego w etanolu.
    UWAGA: Rozpuszczalniki bezwodne używaj tylko w etapach określających "bezwodni".

2. Przygotowanie (R)-4-(bromometylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan

  1. Złóż kolbę o pojemności 100 mL z okrągłym dnem i magnetycznym prętem mieszającym. Dodaj (S)-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-yl)metanol (5 mmol) oraz triphenylfosfinę (PPh3, 6 mmol, 1,57 g, Cas:603-35-0). (S)-(2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl)metanol został dostarczony przez innych pracowników laboratorium.
  2. Dodaj bezwodny dichlorometan (30 mL). Mieszaj w temperaturze 20-25 °C, aż substancje stałe się rozpuszczą.
  3. Rozpuszczaj tetrabromid węgla (CBr4, 6 mmol, 1,99 g, Cas:558-13-4) w bezwodnej dichlorometanie (10 mL) w osobnym naczyniu.
    UWAGA: ObsługaCBr 4 w okapie spalinowym. Unikaj wdechu i kontaktu ze skórą. Noś odpowiednie rękawiczki i ochronę oczu.
  4. RoztwórCBr 4 wsypuj kroplami przez 10 minut przez lejek wyrównujący ciśnienie, mieszając w temperaturze 20-25 °C.
  5. Mieszaj w temperaturze 20-25 °C przez 3 godziny. Sprawdź reakcję za pomocą TLC (eter ropolen/octan etylu = 5:1, v/v).
  6. Usuń dichlorometan na parowniku obrotowym pod obniżonym ciśnieniem. Utrzymuj kąpiel wodną w temperaturze 40 °C lub niższej.
  7. Oczyść resztę za pomocą chromatografii błyskowej kolumnowej na żelu krzemionkowym (eter petroleowy/octan etylu = 10:1, v/v). Zbieraj frakcje produktów i koncentruj je, aby uzyskać (R)-4-(bromometylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan jako bezbarwny olej.

3. Przygotowanie dietylofosfonianu (R)-((2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl)metylofosfonianu (reakcja Arbuzowa)

  1. Wysusz kolbę o pojemności 50 ml z okrągłym dnem i skraplacz. Wykus kolbę magnetycznym mieszanką i skraplaczem.
  2. Dodaj (R)-4-(bromometylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan (4 mmol) oraz trietylofosfitan (8 mmol, 1,34 mL, Cas:122-52-1). Oczyszcz przestrzeń reakcji delikatnym strumieniem azotu przez 1-2 minuty, a następnie utrzymuj lekki zbiornik azotowy na wylocie skraplacza.
  3. Podgrzej mieszankę przy refluksie przez 8 godzin. Ustaw kąpiel olejową na 160 ± 5 °C.
    UWAGA: Zgłoś wartość nastawioną w kąpieli olejowej. Nie traktuj tej wartości jako temperatury wrzenia rozpuszczalnika ani wewnętrznie monitorowanej temperatury reakcji. Odczynnik jest łatwopalny. Obsługuj to w dobrze wentylowanym okapie wyparowym. Zawsze noś odpowiedni sprzęt ochrony osobistej. Unikaj przegrzania podczas usuwania rozpuszczalnika.
  4. Oczyszcz resztę za pomocą chromatografii kolumnowej z użyciem eteru petroleum/octana etylu (8:1, v/v), aby uzyskać ester fosfonianu jako bezbarwny olej.

4. Przygotowanie dietylofosfonianu (R)-(2,3-dihydroksypropylo)fosfonianu

  1. Do kolby o okrągłym dnie 50 mL dodaj dietyl (R)((2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-yl)metylofosfonian (3 mmol) oraz p-toluenosulfonowy kwas (0,3 mmol, 57 mg, Cas:104-15-4) do kolby o pojemności 50 mL z mieszanką do mieszania.
  2. Dodaj bezwodny metanol (20 mL) i podłącz skraplacz. Zacznij mieszać i podgrzewać, żeby refluks wywołał przez 6 godzin. Ustaw kąpiel olejową na 80 ± 2 °C.
    UWAGA: Zgłoś wartość nastawioną w kąpieli olejowej. Potwierdź refluks, obserwując stały powrót kondensatu w kondensatorze.
  3. Monitorowanie zakończone przez TLC (dichlorometan/metanol = 10:1, v/v). Usuń metanol pod obniżonym ciśnieniem.
  4. Do reszty dodaj nasycony wodny wodorowęglan sodu w małych porcjach i dostosuj mieszankę do neutralnego pH.
  5. Ekstrakt z octanem etylu (3 × 20 mL). Połącz warstwy organiczne, wysusz nad bezwodnej siarczanem sodu (4 godziny), przefiltruj i koncentruj pod obniżonym ciśnieniem, aby uzyskać dietyl (R)-(2,3-dihydroksypropyl)fosfonan.

5. Przygotowanie kwasu (R)-2,3-dihydroksypropylfosfonowego

  1. Wysusz kolbę o pojemności 25 ml z okrągłym dnem i dodaj mieszankę. Rozpuszczaj dietylofosfonian (R)-(2,3-dihydroksypropyl)fosfonian (0,5 mmol, 220 mg) w bezwodnej dichlorometanie (10 mL).
  2. Dodaj bromek trimetylosilylowy (TMSBr, 1,5 mmol, 210 μL, Cas:2857-97-8) kroplami w temperaturze 20-25 °C i mieszając.
    UWAGA: Trzymaj TMSBr w okapie parowym. Traktuj go jako wrażliwy na wilgoć i żrący. Unikaj kontaktu z wodą; Używaj suchych strzykawek/szkiełek oraz zakładaj odpowiednie rękawiczki i ochronę oczu.
  3. Mieszaj w temperaturze 20-25 °C przez 8 godzin. Konwersja monitora za pomocą 31P NMR (CDCl3).
  4. Schłodzić nadmiar TMSBR, dodając bezwodny metanol (5 mL) kroplami z zewnętrznym chłodzeniem. Mieszaj przez 30 minut.
  5. Usuwaj rozpuszczalniki pod obniżonym ciśnieniem. Rozpuszcz resztę w metanolu (10 mL), dostosuj pH do 3,0 przy użyciu 1 M HCl i mieszaj w temperaturze 20-25 °C przez 1 godzinę.
  6. Skoncentruj roztwór do 5 mL. Ekstraktuj za pomocą octana etylu (10 mL) i wyrzuć fazę organiczną.
  7. Dostosuj fazę wodną do pH 7,0 za pomocą nasyconego wodorowęglanu sodu. Skup się do suchości.
  8. Rekrystalizuj się z metanolu (5 mL), stojąc w nocy w 0 °C.
  9. Oczyszczaj filtrację żelową na Sephadex LH-20 (eluent: woda dejonizowana). Zidentyfikować frakcje zawierające produkt za pomocą 31P NMR, połączyć je i usunąć wodę, aby uzyskać (R)-2,3-dihydroksypropylfosfonowy kwas mineralny.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

obejmującą bromację i aktywację, powstawanie wiązań C-P Arbuzowa, kwaśną deprotekcję w celu regeneracji diolu vicinalnego oraz ostateczną desestryfikację, (R)-2,3-dihydroksypropylfosfonową (Rysunek 1). Produkt został wyizolowany jako biała krystaliczna substancja stała o czystości potwierdzonej przez spektroskopię NMR 1H, 13C i 31P oraz wysokorozdzielczość LC-MS.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Szerokie zastosowanie związków organofosforowych w chemii medycznej, chemii agrochemicznej, modyfikacji materiałów oraz projektowaniu ligandów do syntezy organicznej przyciąga trwałe zainteresowanie. W rezultacie efektywna konstrukcja molekularnych ram opartych na wiązaniach C-P stała się ważnym celem. Rozwój strukturalnie zróżnicowanych i funkcjonalnych cząsteczek organofosforu jest obecnie gorącym punktem badań i tematem pionierskim we współczesnej syntezie organicznej.

Fosfonany i fosfinany...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

Prace te były wspierane przez granty od 900. Szpitala Połączonych Sił Wsparcia Logistycznego (nr 2022ZD01). Prace te były również wspierane przez Fundusz Projektu Szpitala Jintang Szpitala Zachodnich Chin Uniwersytetu Syczuan. (Nie. 2025316).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
(S)-(2,2-Dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl) metanolSigma-Aldrich≥ 98%Chiralny materiał wyjściowy do syntezy kwasu (R)-2,3-dihydroksypropylfosfonowego
Kolby o pojemności 100 mL / 50 mL z okrągłym dnem——Naczynia reakcyjne z magnetycznymi prętami mieszającymi
Bezwodny CH2Cl2, MeOH, EtOAc, NaHCO3, Na2SO4Sigma-Aldrich / lokalny dostawca—Rozpuszczalniki i środki suszące stosowane w reakcjach i badaniach
Tetrabromid węglowy (CBr4)Sigma-Aldrich≥ 98%Odczynnik bromacyjny w reakcji Appela
Elektroportator——Wyposażenie opcjonalne; nie używane w syntezie
Liofilizacja——Liofilizacja produktu oczyszczonego
Kolumna HILIC——Opcjonalne oczyszczanie fosfonatów polarnych
System LC–MSWodyXevo G2-XS QTof + ACQUITY UPLC I-Class BioSpektrometria mas o wysokiej rozdzielczości do potwierdzania produktu
Kąpiel niskotemperaturowa——Kontrola temperatury z − 20 & f; C do temperatury pokojowej
Oprogramowanie do przetwarzania danych NMRDelta NMR / MestReNova01-08-2001Przetwarzanie i wyznaczanie widm NMR
Spektrometr NMR 400 MHzJEOLECS-400Opcjonalne; używane do widm NMR 1H, 13C, 31P
Spektrometr NMR 600 MHzAgilentDD2Pozyskiwanie widm NMR 1H, 13C, 31P
Lejek spadający wyrównujący ciśnienie——Kontrolowane dodawanie odczynników
p-kwas toluenosulfonowy (p-TsOH)Sigma-Aldrich≥ 99%Katalizator kwasowy do deochrony acetonidów
Rotacyjny parownikBü chiR-300Usuwanie rozpuszczalnika przy obniżonym ciśnieniu (& 40 stopni i stopień; C, 0,09 MPa)
Sephadex LH-20Sigma-Aldrich—Filtracja żelowa do oczyszczania produktu końcowego
Żel krzemionkowy (200 i skrzyżowanie; 300 mesh)Sigma-Aldrich / lokalny dostawca—Chromatografia kolumnowa do oczyszczania pośredników
Płytki TLC (krzemionkaż)Merck—Monitorowanie reakcji; wizualizowane z użyciem 5% kwasu fosfolibdykowego w etanolu
Fosfor trietylofosforynowy (P(OEt)3)Sigma-Aldrich≥ 97%Odczynnik reakcji Arbuzowa do C– Tworzenie wiązań p
Bromek trimetylosilylowy (TMSBr)Sigma-Aldrich≥ 98%Odczynnik deestryfikacyjny, aby zapewnić darmowy kwas fosfonowy
Trifenylofosfina (PPh3)Sigma-Aldrich≥ 99%Używany do bromacji Appel (C– Formacja Br)
Zakłócacz ultradźwiękowy——Wspomaganie przygotowania / rozpuszczania próbek
Stacja robocza / System operacyjny—Polecam: ≥ 16 GB RAM, 8-rdzeniowy procesor; Windows 10/11, macOS 12+ lub Ubuntu 20.04+Zalecane środowisko komputerowe

Bibliografia

  1. Petkowski, J. J., Bains, W., Seager, S. Natural products containing rare organophosphorus functional groups. Molecules. 24 (5), 866(2019).
  2. Hunter, T. Why nature chose phosphate to modify proteins. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 367 (1602), 2513-2516 (2012).
  3. Mao, X., Chen, J., Yao, Y., Liu, D., Wang, H., Chen, Y. Progress in phosphorylation of natural products. Mol Biol Rep. 51 (1), 697(2024).
  4. Chu, L., et al. Harnessing phosphonate antibiotics argolaphos biosynthesis enables a synthetic biology-based green synthesis of glyphosate. Nat Commun. 13 (1), 1736(2022).
  5. Pradere, U., Garnier-Amblard, E. C., Coats, S. J., Amblard, F., Schinazi, R. F. Synthesis of nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs. Chem Rev. 114 (18), 9154-9218 (2014).
  6. Metcalf, W. W., van der Donk, W. A. Biosynthesis of phosphonic and phosphinic acid natural products. Annu Rev Biochem. 78, 65-94 (2009).
  7. Sevrain, C. M., Berchel, M., Couthon, H., Jaffrès, P. A. Phosphonic acid: Preparation and applications. Beilstein J Org Chem. 13, 2186-2213 (2017).
  8. Xiao, J., Wang, J., Zhang, H., Zhang, J., Han, L. B. Reduction of triphenylphosphine oxide to triphenylphosphine by phosphonic acid. J Org Chem. 88 (6), 3909-3915 (2023).
  9. Wang, M., Xie, Y., Ou, S. Metal-free selective reduction of aromatic alkynes and alkenes using phosphonic acid. J Org Chem. 91 (6), 3632-2640 (2026).
  10. Horsman, G. P., Zechel, D. L. Phosphonate biochemistry. Chem Rev. 117 (8), 5704-5783 (2017).
  11. Peck, S. C., Gao, J., van der Donk, W. A. Discovery and biosynthesis of phosphonate and phosphinate natural products. Methods Enzymol. 516, 101-123 (2012).
  12. Yu, H., Yang, H., Shi, E., Tang, W. Development and clinical application of phosphorus-containing drugs. Med Drug Discov. 8, 100063(2020).
  13. Dijkmans, A. C., et al. Fosfomycin: Pharmacological, clinical and future perspectives. Antibiotics Basel. 6 (4), 24(2017).
  14. Kostoudi, S., Pampalakis, G. Improvements, variations and biomedical applications of the Michaelis-Arbuzov reaction. Int J Mol Sci. 23 (6), 3395(2022).
  15. Michaelis, A., Kaehne, R. The reaction of alkyl iodides with phosphites. Chem Ber. 31, 1048-1055 (1898).
  16. Ju, K., Gao, J., Doroghazi, J. R., Wang, K. A., Thibodeaux, C. J., Li, S. Discovery of phosphonic acid natural products by mining the genomes of 10,000 actinomycetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (39), 12175-12180 (2015).
  17. Sasai, H., Arai, S., Tahara, Y. Catalytic asymmetric synthesis of amino phosphonates using lanthanoid-potassium-BINOL complexes. J Org Chem. 60 (21), 6656-6657 (1995).
  18. Anderson, B. J., Guino-o, M. A., Glueck, D. S. Platinum-catalyzed enantioselective tandem alkylation/arylation of primary phosphines: asymmetric synthesis of P-stereogenic 1-phosphaacenaphthenes. Org Lett. 10 (20), 4425-4428 (2008).
  19. Perkow, W., Ullerich, K., Meyer, F. Naturwissenschaften. 39, 353(1952).
  20. Hossein, M. A. Phase-transfer-catalyzed Michaelis-Becker synthesis of dialkyl methyl phosphonates. Phosphorus Sulfur. 181, 511-518 (2006).
  21. Vu, A. P., Shaffer, E. A., Byington, C. L. K. The Michaelis-Becker reaction in phosphonium and imidazolium ionic liquids. Phosphorus Sulfur. 185 (9), 1845-1849 (2010).
  22. Krečmerová, M., Majer, P., Rais, R., Slusher, B. S. Phosphonates and phosphonate prodrugs in medicinal chemistry: past successes and future prospects. Front Chem. 10, 889737(2022).
  23. Groaz, E., De Jonghe, S. Overview of biologically active nucleoside phosphonates. Front Chem. 8, 616863(2021).
  24. Kanchana, U. S., Diana, E. J., Mathew, T. V., Anilkumar, G. Palladium-catalyzed C-P bond forming reactions: an overview. ChemistrySelect. 6, 1579-1588 (2021).
  25. Zhang, P., Wang, Y., Deng, Z., Gao, J. Synthetic versatility: the C-P bond odyssey. Org Biomol Chem. 23 (3), 546-578 (2025).
  26. Oßwald, S., Zippel, C., Hassan, Z., Nieger, M., Bräse, S. C-P bond formation of cyclophanyl and aryl halides via a UV-induced photo Arbuzov reaction: a versatile portal to phosphonate-grafted scaffolds. RSC Adv. 12 (6), 3309-3312 (2022).
  27. Ma, Y., Luo, H., Lin, L. Photoinduced homolysis of the Ni-P bond via ligand to metal charge transfer for C-P bond formation in nickel catalysis. Org Lett. 25 (19), 3492-3496 (2023).
  28. Roy, V. J., Raha Roy, S. Light-induced activation of C-X bond via carbonate-assisted anion-π interactions: applications to C-P and C-B bond formation. Org Lett. 25 (6), 923-927 (2023).
  29. Nishimura, K., Xu, S., Nishii, Y., Hirano, K. One-step synthesis of benzophosphole derivatives from arylalkynes by phosphenium-dication-mediated sequential C-P/C-C bond forming reaction. Org Lett. 25 (9), 1503-1508 (2023).
  30. Babu, B. H., Prasad, G. S., Raju, C. N., Venkata, M., Rao, B. Synthesis of phosphonates via Michaelis-Arbuzov reaction. Curr Org Synth. 14, 883-903 (2017).
  31. Michaelis, A., Becker, T. Chem Ber. 30, 1003-1009 (1897).
  32. Sivendran, S., Jones, V., Sun, D. Identification of triazinoindol-benzimidazolones as nanomolar inhibitors of the Mycobacterium tuberculosis enzyme TDP-6-deoxy-D-xylo-4-hexopyranosid-4-ulose 3,5-epimerase (RmlC). J Med Chem. 18, 896-908 (2010).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Przeglądaj więcej artykułów

Synteza kwasów fosfonowychreakcja Arbuzovachiralne kwasy fosfonoweprekursor glicerolowytworzenie wiązania C-Pester fosfonianuspektroskopia NMRanaliza LC-MSetap deprotekcjichemia medyczna
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.