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Artigo de método

A dupla Tracer PET-MRI Protocolo para a medida quantitativa da Regional cérebro substratos energéticos Captação no Rato

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DOI:

10.3791/50761

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28 de dezembro de 2013

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1Research Center on Aging and Department of Physiology and Biophysics, Université de Sherbrooke, 2Sherbrooke Molecular Imaging Center, Étienne-Le Bel Clinical Research Center, Université de Sherbrooke, 3Department of Computer Science, Université de Sherbrooke, 4Department of Nuclear Medicine and Radiobiology, Université de Sherbrooke

Neste artigo

Resumo

A tomografia por emissão de pósitrons de pequenos animais permite a avaliação dos dois principais substratos energéticos do cérebro: glicose e cetonas. No presente método, 11C-acetoacetato e 18F-fluorodesoxiglicose são injetados sequencialmente em cada animal, e sua captação é medida quantitativamente em regiões cerebrais específicas determinadas a partir das imagens de ressonância magnética.

Resumo

Apresentamos um método para comparar a captação dos dois principais substratos energéticos do cérebro: glicose e cetonas (acetoacetato [AcAc] neste caso) no rato. O método desenvolvido é um protocolo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) de pequenos animais, no qual 11C-AcAc e 18F-fluorodesoxiglicose (18F-FDG) são injetados sequencialmente em cada animal. Essa aquisição de PET com traçador duplo é possível devido à meia-vida curta de 11C (20,4 min). Os ratos também passam por uma aquisição de ressonância magnética (MRI) sete dias antes do protocolo PET. Antes da análise das imagens, as imagens de PET e RM são co-registradas para permitir a medição da captação cerebral regional (córtex, hipocampo, estriado e cerebelo). Uma medida quantitativa de 11C-AcAc e 18F-FDG de captação cerebral (taxa metabólica cerebral; μmol / 100 g / min) é determinada por modelagem cinética usando o método de função de entrada derivada de imagem (IDIF). Nosso novo protocolo PET com traçador duplo é robusto e flexível; Os dois traçadores usados podem ser substituídos por radiotraçadores diferentes para avaliar outros processos no cérebro. Além disso, nosso protocolo é aplicável ao estudo do suprimento de combustível cerebral em múltiplas condições, como envelhecimento normal e patologias neurodegenerativas, como as doenças de Alzheimer e Parkinson.

Introdução

Contexto e Justificativa

A tomografia por emissão de pósitrons (PET) permite o estudo minimamente invasivo dos processos funcionais no cérebro. A glicose é o principal substrato energético do cérebro, mas em condições de deficiência de glicose, as cetonas (acetoacetato [AcAc] e β-hidroxibutirato) são os principais substratos energéticos alternativos. O metabolismo energético cerebral tem sido amplamente estudado por PET usando o marcador PET mais comum, 18F-fluorodesoxiglicose (18F-FDG), um análogo da glicose. Nosso grupo desenvolveu recentemente um novo radiotraçador -11C-AcAc - para medir o metabolismo da cetona cerebral1. A ressonância magnética (MRI) é uma técnica de resolução muito mais alta (resolução de 0,1 mm × 0,1 mm no plano) do que a PET, e é necessária para localizar claramente as regiões anatômicas do cérebro necessárias para a análise regional de PET do metabolismo energético cerebral.

Os dados de PET são comumente expressos como valores padronizados de captação (SUV)2-6. SUV são a concentração de atividade tecidual normalizada pela fração da dose/unidade de peso injetada, como proposto inicialmente há mais de 70 anos7. Essas unidades ainda são amplamente utilizadas por exigirem metodologias mais simples de aquisição de PET e análise de imagens. No entanto, uma limitação importante é que os SUV são unidades relativas e não absolutas, dificultando a comparação dos resultados em diferentes estudos. Essa dificuldade de comparação pode contribuir para achados contraditórios na literatura sobre a captação de glicose cerebral em idosos8. Portanto, a taxa metabólica cerebral quantitativa (RMC; μmol/100 g/min) apresenta vantagensparticulares9-11. A geração de valores de CMR requer uma aquisição dinâmica de PET e a radioatividade plasmática conta em função do tempo, ou seja, a curva de tempo-atividade do plasma (TAC) ou função de entrada. A função de entrada pode ser obtida por múltiplas amostras de sangue ao longo da aquisição do PET9,12 ou pelo método da função de entrada derivada de imagem (IDIF), no qual uma região de interesse é desenhada em um pool de sangue (ventrículo esquerdo do coração ou artéria principal)11,13-16.

Objetivo

O objetivo do nosso método foi comparar quantitativamente pela primeira vez a captação dos dois principais substratos energéticos do cérebro, glicose e cetonas, usando PET e ressonância magnética em roedores. 11C-AcAc e 18F-FDG foram utilizados sequencialmente no mesmo animal. O protocolo foi projetado para medir captações regionais em diferentes estruturas cerebrais relevantes (córtex, hipocampo, estriado e cerebelo) claramente visíveis nas imagens de RM. O protocolo também foi especificamente destinado a permitir a análise quantitativa da captação cerebral do traçador, ou seja, CMR de 18F-FDG e 11C-AcAc. Embora este protocolo tenha sido desenvolvido para estudar substratos de energia cerebral, os radiotraçadores que usamos podem ser substituídos por outros, e a mesma metodologia pode ser usada para estudar diferentes processos funcionais cerebrais.

Vantagens sobre os métodos existentes

PET e MRI não exigem que o animal seja sacrificado após a aquisição. Portanto, estudos de acompanhamento dos tratamentos são possíveis. Assim, os dados de linha de base seguidos por uma condição experimental podem ser medidos dentro do mesmo animal, reduzindo assim a variabilidade biológica e o número de animais necessários. Uma das principais vantagens do nosso protocolo PET com traçador duplo é comparar a captação de ambos os traçadores no mesmo animal sob as mesmas condições fisiológicas dentro da mesma sessão de imagem, reduzindo assim ainda mais a variabilidade biológica e as discrepâncias sistemáticas. Este protocolo PET com traçador duplo é viável principalmente devido à meia-vida física curta de 11C (20,4 min) e à rápida lavagem biológica de 11C-AcAc, que deixam radioatividade residual mínima de 11C durante a segunda aquisição com 18F-FDG. A ressonância magnética é uma característica importante deste protocolo, pois permite que a captação do traçador seja estudada em áreas cerebrais específicas. Além disso, este método permite uma medida quantitativa absoluta da captação do traçador cerebral em contraste com as unidades relativas obtidas pelo método SUV. Finalmente, 11imagens C-AcAc têm uma baixa relação sinal-ruído devido à captação relativamente baixa de AcAc no cérebro em condições fisiológicas, o que torna o registro automático de 11imagens C-AcAc e RM um desafio. Portanto, como as aquisições de 11C-AcAc e 18F-FDG são sequenciais (sem movimento do animal), o alinhamento de 18F-FDG para ressonância magnética pode ser aplicado a 11imagens de C-AcAc.

Documentos-chave em que o protocolo foi usado

Utilizamos o protocolo PET com traçador duplo em um estudo envolvendo a comparação do estado de jejum e da dieta cetogênica (DK) em ratos jovens2. Mostramos que tanto o jejum quanto a DK aumentam significativamente a captação cerebral de 11C-AcAc e 18F-FDG. No entanto, esses não foram resultados quantitativos, pois não usamos a metodologia de imagem dinâmica PET e modelagem cinética do traçador na época. Posteriormente, realizamos um estudo regional e quantitativo do metabolismo cerebral em ratos idosos, onde o efeito do envelhecimento e uma dieta cetogênica foram avaliados na captação de 11C-AcAc e 18F-FDGno cérebro 11. Também mostramos que a porcentagem de distribuição entre as regiões cerebrais foi diferente entre 11C-AcAc e 18F-FDG. Além disso, não apenas a RMC de 11C-AcAc, mas também a de 18F-FDG foi aumentada em todo o cérebro, bem como no estriado de ratos idosos no KD.

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Protocolo

Todos os experimentos foram realizados de acordo com o Comitê de Cuidado e Uso de Animais da Université de Sherbrooke e com o Conselho Canadense de Cuidado com Animais. O protocolo experimental foi aprovado pelo Comitê Institucional de Ética em Pesquisa com Animais (protocolo #011-09).

1. Anatomia cerebral com ressonância magnética

  1. Deixe as ratas aclimatarem-se na instalação animal por um mínimo de 7 dias antes do protocolo. Realize os exames de ressonância magnética cerebral de 1 a 2 semanas antes do protocolo de PET com duplo traçador para permitir recuperação completa da anestesia.
  2. Anestesie a rata em uma câmara de indução. Utilize isoflurano a 2% e oxigênio a 1,5 L/min durante todo o protocolo para anestesia. Aperte a pata traseira para garantir que o animal esteja completamente anestesiado. ATENÇÃO: a inalação de isoflurano pode causar dor de cabeça, tontura ou inconsciência em alguns casos; deve-se sempre utilizá-lo na presença de um sistema de troca de ar em um ambiente adequadamente ventilado.
  3. Posicione a rata na mesa de exame de ressonância magnética em posição prona com a cabeça à frente, utilizando um cone nasal para o isoflurano. Posicione os sensores de respiração e retal. Monitore a frequência respiratória durante o experimento e mantenha a temperatura corporal a 37 °C com um sistema automatizado de aquecimento de ar.
  4. Adquira imagens de ressonância magnética ponderadas em T2 utilizando uma sequência de pulso em eco de spin rápido com parâmetros de aquisição detalhados anteriormente11. Coloque a rata sobre um tapete aquecido durante a recuperação da anestesia.

2. Aquisições PET com Duplo Traçador

  1. Utilize um scanner PET para pequenos animais equipado com detectores de fotodíodo de avalanche, um campo de visão axial de aproximadamente 7,5 cm e uma resolução espacial isotrópica de 1,2 mm17. Devido à sua curta meia-vida física, prepare o 11C por bombardeamento de prótons em nitrogênio natural (por meio da reação nuclear 14N(ρ,α)11C) em um ciclotron no local antes de cada experimento.
  2. Jejue o rato por 18 horas antes da aquisição PET. O jejum permite uma maior captação cerebral de 11C-AcAc e 18F-FDG, melhorando assim a relação sinal-ruído.
  3. Anestesie o rato em uma câmara de indução. Transfira o rato para um tapete aquecido com cone nasal para isoflurano. Inicie a síntese de 11C-AcAc neste momento. A síntese leva 18 minutos a partir do fim do bombardeamento, conforme descrito anteriormente1.
  4. Posicione o rato de lado. Prepare um cateter de polietileno PE50 preenchido com solução de cloreto de sódio 0,9% heparinizada (soro fisiológico). Instale o cateter na veia da cauda para injeção do traçador. Instale um segundo cateter na artéria ventral média da cauda para coleta de sangue durante todas as aquisições.
  5. Transfira rapidamente o rato para a mesa do scanner na posição prona com a cabeça à frente, com cone nasal para isoflurano. Posicione os sensores de respiração e retal. Monitore a frequência respiratória durante o experimento e mantenha a temperatura corporal em 37 °C com um sistema automático de aquecimento por ar. Avance a mesa do scanner para dentro do equipamento para garantir a aquisição adequada simultânea do cérebro e do coração. Como referência anatômica, posicione a borda do campo de visão nos olhos do rato (com auxílio de linhas a laser).
  6. Usando uma solução concentrada de 11C-AcAc (~1 GBq/ml), prepare uma seringa com cerca de 50 MBq de radioatividade (uma faixa de 45-55 MBq é aceitável). Ajuste o volume para 300 μl com soro fisiológico. ATENÇÃO: A radioatividade pode ser prejudicial à saúde. Deve sempre ser manipulada atrás de um escudo de chumbo. O experimentador deve usar dosímetro corporal e anular. Um contador Geiger também deve permanecer ligado durante o experimento.
  7. Instale a seringa em uma bomba de injeção. Inicie a injeção em bólus de 11C-AcAc a uma taxa de 1 ml/min (duração da injeção: ~19 segundos). Em uma segunda bomba, imediatamente após a conclusão da injeção de 11C-AcAc, inicie a injeção de 300 μl de soro fisiológico a uma taxa de 1 ml/min, o que é importante para uma injeção ideal do traçador na circulação sanguínea.
  8. Inicie a aquisição dinâmica de dados PET 30 segundos antes do início da injeção em bólus, por uma duração total de 20,5 minutos. A aquisição de dados de 30 segundos antes da injeção do traçador fornece uma medida do fundo ambiental, que será posteriormente subtraído dos dados PET. Configure o modo de amostragem regular e a janela de energia em 250-650 keV.
  9. Colete duas amostras de sangue de 200 μl em aproximadamente 15 e 18 minutos após o início da injeção de 11C-AcAc. Injete soro fisiológico heparinizado no cateter após cada coleta para evitar coagulação sanguínea. Anote o horário no início e no fim de cada coleta e utilize o tempo médio. Centrifugue a 6.000 RPM por 5 minutos e colete o plasma. Meça as contagens de radioatividade no plasma usando um contador gama calibrado com o scanner PET.
  10. Após a aquisição com 11C-AcAc, aguarde um período de 20 minutos para garantir que a maior parte da radioatividade tenha decaído. Esse período pode variar de 15 a 30 minutos. Não mova a mesa do scanner e mantenha o rato sob isoflurano durante todo esse período.
  11. Durante esse tempo, usando uma solução concentrada de 18F-FDG (~5,5 GBq/μl), prepare uma seringa com cerca de 50 MBq. Proceda exatamente como mencionado nas etapas 2.6 e 2.7. Inicie uma aquisição dinâmica com duração total de 40,5 minutos, incluindo os 30 segundos antes da injeção. Colete duas amostras de sangue de 200 μl em aproximadamente 30 e 35 minutos após o início da injeção de 18F-FDG.
  12. No final da aquisição com 18F-FDG, colete uma amostra final de sangue de 200 μl. Centrifugue e colete o plasma. Armazene as amostras de plasma a -80 °C para análise de glicose e AcAc.
  13. Por fim, coloque o rato sobre um tapete aquecido durante o período de despertar. Mantenha o animal para acompanhamento longitudinal ou, alternativamente, eutanazie o rato para coleta cerebral e estudos bioquímicos adicionais.
  14. Reconstrua as imagens PET de acordo com as seguintes sequências de intervalos de tempo: 1 × 30 segundos; 12 × 5 segundos; 8 × 30 segundos; e n × 300 segundos, onde n = 3 para a aquisição de 11C-AcAc e n = 7 para a aquisição de 18F-FDG.

3. Análise de Glicose e AcAc no Plasma

  1. Meça a glicose plasmática e o AcAc com um analisador de química clínica. Realize os ensaios em até 48 horas após a coleta de sangue para minimizar a descarboxilação do AcAc em acetona. Meça a concentração de glicose com o kit DF40 conforme descrito anteriormente18 e o AcAc com um canal aberto2. Esse tipo de analisador é mais preciso do que tiras reagentes (0,1 μM) e possui uma ampla janela de detecção.

4. Análise Quantitativa de PET

  1. Utilize o software PMOD ou um sistema equivalente para análise de imagens PET de pequenos animais.
  2. Curva de atividade no tempo do plasma (TAC)
    1. Carregue os dados de 18F-FDG. Some os quadros da imagem dos primeiros 60 segundos após a injeção (quando o traçador está principalmente no sangue).
    2. Utilizando uma ferramenta de desenho manual, desenhe um volume de interesse (VOI) na cavidade do ventrículo esquerdo, no compartimento sanguíneo (um compartimento grande centralizado na parte inferior das imagens). Desenhe o VOI a aproximadamente 1 mm do limite do compartimento sanguíneo (voxels vermelhos) para garantir que nenhum tecido seja incluído e evitar que a radioatividade tecidual entre no compartimento sanguíneo (Figura 1A). Copie o VOI para toda a série de imagens dinâmicas e gere uma curva de radioatividade em função do tempo (TAC).
    3. Em uma planilha, utilize as contagens de radioatividade das duas amostras de plasma coletadas durante a aquisição para corrigir a TAC do plasma (Figura 1B). Utilize a seguinte equação:
      Fórmula de correção IDIF, método de correção de imagem; equações; conceito de análise de dados científicos
      Uma leve suavização da TAC plasmática pode ser realizada.
    4. Verifique se há radioatividade residual de 11C-AcAc presente nos primeiros 30 segundos do exame com 18F-FDG, antes da injeção. Em caso afirmativo, subtraia o seguinte fator de todos os quadros subsequentes da TAC:
      Diagrama da equação de decaimento exponencial, R×e^{-(ln2/t_{1/2})×T}, análise de decaimento radioativo.,
      em que R é a radioatividade residual, t1/2 é o tempo de meia-vida do 11C (20,4 min) e T é o quadro de tempo2,13. A radioatividade residual de 11C-AcAc após um período de espera de 20 min pode atingir até 1,5% das contagens máximas de 18F-FDG.
  3. Realização conjunta de 18F-FDG/MRI
    1. Aplique a realocação obtida com as imagens de 18F-FDG às imagens de 11C-AcAc. Isso é necessário porque as imagens de 11C-AcAc possuem uma baixa relação sinal-ruído e a realocação automática é difícil.
    2. Carregue os dados correspondentes de ressonância magnética (MRI). Carregue todos os 28 quadros de tempo de 18F-FDG na mesma orientação das imagens de RM (em três eixos).
    3. Calcule a imagem somada de 18F-FDG dos 28 quadros de tempo. Isso gera uma imagem com contagens mais altas, facilitando o trabalho com a realocação em relação à MRI, comparado aos quadros individuais.
    4. Realize a realocação automática da imagem somada de 18F-FDG nas imagens de RM (Figura 2). Aplique a transformação a todos os quadros individuais de imagem de 18F-FDG. Salve a transformação, que será posteriormente aplicada às imagens de 11C-AcAc.
  4. Volumes de interesse (VOIs)
    1. Utilizando um software de segmentação, como o PMOD, selecione os dados de MRI e escolha o plano preferido para desenho manual. Escolha a ferramenta de desenho manual ou semiautomática, dependendo do tamanho da região cerebral e do contraste da imagem. Localize as estruturas cerebrais de acordo com um atlas padrão do cérebro de rato19.
    2. Desenhe os VOIs. Conforme mostrado na Figura 3, segmente todo o cérebro, córtex, hipocampo, estriado e cerebelo, embora outras regiões possam ser escolhidas. Salve os VOIs, que serão aplicados às imagens de 18F-FDG e 11C-AcAc com realocação.
    3. Aplique os VOIs às imagens de 18F-FDG com realocação. Selecione as estatísticas dos VOIs para visualizar a TAC cerebral. Se necessário, corrija a TAC subtraindo a média da radioatividade corrigida para decaimento nos primeiros 30 segundos de todos os quadros subsequentes.
  5. Cálculo da taxa metabólica cerebral
    1. Carregue as TACs cerebrais e plasmáticas correspondentes.
    2. Selecione o modelo cinético do gráfico de Patlak20,21. Defina a constante agrupada como 0,4822 e a concentração plasmática correspondente de glicose (Figura 4B). Defina o desvio relativo máximo do gráfico de Patlak como 5%. Ajuste os dados ao modelo.
  6. Imagens de 11C-AcAc
    1. Calcule a imagem somada de 18F-FDG dos primeiros 24 quadros de tempo para ter o mesmo número de quadros do exame de 11C-AcAc. Caso contrário, a realocação de 11C-AcAc/MRI falha. Realize a realocação automática de 18F-FDG na MRI. Salve o processo de transformação que será usado para a realocação das imagens de 11C-AcAc.
    2. Repita os passos 4.2 e 4.3 para as imagens de 11C-AcAc. Utilize a transformação de 18F-FDG no passo 4.6.1 e aplique-a a todos os quadros individuais de imagem de 11C-AcAc. Repita os passos 4.4 e 4.5 e utilize os VOIs salvos de 18F-FDG. Defina a constante agrupada como 1.

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Resultados

Como visto na Figura 2, a captação de 11C-AcAc é baixa dentro do próprio cérebro. Como mencionado anteriormente, o consumo de corpos cetônicos pelo cérebro é muito baixo durante o jejum de curta duração. A captação de 11C-AcAc é maior nos músculos da língua e das bochechas. De fato, os corpos cetônicos são rapidamente captados pelos músculos esqueléticos de ratos23. Em contraste, a captação de 18F-FDG é predominantemente no cérebro e nos músculos das bochechas....

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Discussão

Etapas críticas

Uma etapa crítica neste protocolo PET de traçador duplo é ser capaz de escanear simultaneamente o ventrículo esquerdo do coração e o cérebro ao mesmo tempo. Isso requer um scanner PET com um comprimento axial suficiente, ou seja , um mínimo de 7,5 cm. Algumas varreduras de teste são necessárias para determinar a posição exata da mesa do scanner (valores x, y e z), onde o cérebro e o coração são escaneados corretamente.

A injeção de traçador tam...

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Divulgações

Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes.

Agradecimentos

Este estudo foi apoiado financeiramente pelo Fonds de la recherche en santé du Québec, Canadian Institutes of Health Research, Canadian Foundation for Innovation e Canada Research Chairs Secretariat (SCC). O Sherbrooke Molecular Imaging Center faz parte do Centro de Pesquisa Clínica Étienne-Le Bel, financiado pelo FRQS. Os autores agradecem a Mélanie Fortier, Jennifer Tremblay-Mercier, Alexandre Courchesne-Loyer, Dr. Fabien Pifferi, Dr. M'hamed Bentourkia, Dr. Otman Sarrhini, Dr. Jacques Rousseau, Caroline Mathieu e Mélanie Archambault pelo generoso apoio e assistência técnica. Os autores gostariam de agradecer à plataforma de análise e visualização de imagens (http://pavi.dinf.usherbrooke.ca) por sua ajuda.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Scanner de ressonância magnéticaVarian7 Tesla
Scanner PET para pequenos animaisGamma MedicaLab-PET/-Triumph
Tapete térmicoSunbeamPN 143937
Sistema de aquecimentoSA Instruments761 100 Rev B
Portão respiratórioSA InstrumentsAnalisador de química clínica P-resp
Siemens Healthcare Diagnosis765000.931Dimension Xpand Plus
Tubo de Polietileno 50 Becton Dickinson427411
Bomba de injeçãoKD ScientificModelo 210
Contador gamaGMIPackard Cobra II
CentrífugaThermo Scientific75002416Heraeus Pico 21
Software PMOD TecnologiasPMOD versão PMOD 3.2
Contador GeigerFluke BiomedicalASM-990
Reagente
IsofluranoAbbott Laboratories, LtdB506
Solução de NaCl a 0,9%Hospira4888010
HeparinaSandoz1004336
Acetato de isopropenilAldrich1177899%
MetillítioAldrich1973431,6 M
THFAldrich87371
Flex cartucho de reagente glicoseSiemens Healthcare DiagnosisDF40
Trizma baseSigmaT6066-500Gpreparar tampão tris 100 mM pH 7,0
oxamato de sódioSigmaO275120 mM
NADHRoche101280150010,15 mM
b-hidroxibutirato desidrogenaseToyoboHBD-3011 U/ml
da SAII de medidor de pesquisa avançada

Referências

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