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Artigo de método

O coelho Modelo Blood-shunt para o Estudo da aguda e tardia Sequelas de hemorragia subaracnóidea: Aspectos Técnicos

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DOI:

10.3791/52132

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2 de outubro de 2014

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1Department of Intensive Care Medicine, University and Bern University Hospital (Inselspital), 2Department of Neurosurgery, Kantonsspital Aarau, 3Laboratories for Neuroscience Research in Neurosurgery, Boston Children's Hospital, 4Harvard Medical School, Boston Children's Hospital, 5Department of Neurosurgery, University and Bern University Hospital (Inselspital), 6Department of Neurosurgery, University Hospital Cologne, 7Institute of Pathology, Länggasse Bern

Neste artigo

Resumo

O modelo experimental de hemorragia subaracnóidea (HSA) de shunt sanguíneo controlado por pressão intracraniana no coelho combina os procedimentos padrão - canulação da artéria subclávia e punção transcutânea da cisterna magna, o que permite uma imitação rigorosa das condições fisiopatológicas humanas após a HSA. Apresentamos instruções passo a passo e discutimos os principais pontos cirúrgicos para a criação experimental bem-sucedida de HSA.

Resumo

Lesão cerebral precoce e vasoespasmo cerebral atrasou tanto contribuir para desfechos desfavoráveis ​​após hemorragia subaracnóidea (HSA). Modelos animais reprodutíveis e controláveis ​​que simulam as duas condições são actualmente incomum. Portanto, os novos modelos são necessários para imitar condições fisiopatológicas humanos decorrentes da HAS.

Este relatório descreve as nuances técnicas de um modelo HAS-sangue shunt coelho que permite o controle da pressão intracraniana (PIC). Uma derivação extracorpórea é colocada entre o sistema arterial e o espaço subaracnóide, que permite HAS-examinador independente num crânio fechado. Passo-a-passo as instruções processuais e equipamentos necessários são descritos, bem como considerações técnicas para produzir o modelo com a mortalidade e morbidade mínima. Detalhes importantes necessários para a criação cirúrgica com sucesso deste modelo de coelho HAS controlada pelo ICP robusto, simples e consistente são descritos.

Introdução

Hemorragia subaracnóide aneurismática (HAS) é um dos mais fatais condições neuropatológicas, muitas vezes levando a danos neurológicos permanentes ou morte 1. Pesquisas anteriores se concentrou em vasoespasmo cerebral tardio (DCV são) como etiologia primária de déficits neurológicos associados com HAS 2. No entanto, os resultados clínicos geralmente pobres de pacientes que sofrem de HAS após o tratamento de vasoespasmo levou a uma expansão do foco de pesquisa para incluir os efeitos da lesão cerebral precoce (EBI) após SAH 3. Maior compreensão da importância de ambos EBI e as DCV são em contribuir para desfechos clínicos após SAH é essencial para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes.

Até agora, a injecção de sangue autólogo simples e dupla na cisterna magna tem sido o método padrão para a indução de HAS para o estudo de DCV são 2-6. Embora comumente utilizada em estudos anteriores,este modelo provavelmente não reproduz as principais alterações neuropatológicas associadas à HAS induzida EBI 7. Em contraste, a perfuração endovascular é conhecido por produzir alterações fisiopatológicas graves agudos que simulam parcialmente os sintomas da EBI 7.

Este relatório descreve um modelo de coelho romance de HAS projetado para permitir a investigação de ambos EBI e as DCV são, permitindo assim a caracterização mais precisa da patologia induzida pelo SAH 8-10. Com a técnica descrita, o modelo padrão cisterna magna é adaptado ligando o sistema arterial da artéria subclávia e da cisterna magna através de um shunt extracorpórea. O fluxo de sangue está, assim, ligada à fisiologia do coelho e dirigido pela diferença de pressão entre o sangue arterial e da pressão intracraniana. O sangramento pára quando a pressão intracraniana (ICP) iguala a pressão sanguínea diastólica e o sangue no sistema de derivação do coagula. Utilizando o anfitrião & #8217 s fisiologia reduz indução SAH examinador-dependente, levando a um modelo mais consistente de HAS que produz de forma confiável tanto EBI e as DCV são fenótipos 3,8-10.

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Protocolo

Três mulheres meses de idade coelhos da raça Nova Zelândia, pesando 2,5-3,5 kg foram utilizados para este procedimento. O estudo foi realizado de acordo com os Institutos Nacionais de Saúde diretrizes para o cuidado e uso de animais de laboratório e com a aprovação do Comitê de Cuidados Animais do Cantão de Berna, Suíça (aprovação como 105/13). Todos os procedimentos cirúrgicos foram realizados sob condições estéreis no Instituto Cirúrgico Experimental do Departamento de Pesquisa Clínica do Hospital Universitário de Berna, em Berna, na Suíça. Um anestesista veterinário acompanhou os animais durante a cirurgia e durante a recuperação.

1 Preparação Animal, Posicionamento e artéria subclávia Canulação

  1. Induzir a anestesia geral, no coelho com a injecção intramuscular de cetamina (30 mg / kg; Ketalar, 50 mg / ml) e xilazina (6 mg / kg; Xylapan 20 mg / ml) e da profundidade da anestesia de controlo, verificando a resposta do coelho para nocivo stimulation (por exemplo, toe pitada). Ver 1.7, em caso de resposta positiva.
  2. Puxe para baixo as pálpebras inferiores de ambos os olhos e aplique uma pequena quantidade de pomada nas pálpebras para evitar a secura e irritação adicional.
  3. Cateterize a veia lateral da orelha com um Gbutterfly Venflon 20 (20 G cateter vascular), fixe com fita adesiva, e conectar-se a um saco de gravidade contendo cloreto de sódio a 0,9% (500 ml / 24h) e cetamina (40 mg / kg / hr) / xilazina (4 mg / kg / hr) para a administração intravenosa contínua (iv) a anestesia. Administrar analgésicos adicional a cada 15 min iv (fentanil, 1 mcg / kg). Nota: Evite anestésicos gases voláteis, que está associado com a diminuição da CPP, aumentando a CBF, ea diminuição da taxa metabólica cerebral de oxigênio 11 anestésicos intravenosos fornecer características mais ideais para neuroanestesia preservando CBF e vasoconstrição cerebral, 12, que é de máxima importância quando se estuda cerebral. vasoespasmo. Além disso, embora a mortalidade é aumentada em espontaneously respirando animais, pode imitar melhor a situação humana de HAS aguda.
  4. Fornecer oxigênio (1-2 L / min) através de uma máscara respiratória que permite que o dióxido de carbono ao final da expiração (ETCO2) de monitoramento.
  5. Instale um eletrocardiograma de 3 canais (ECG) .Colocar três eletrodos subcutâneos em um arranjo triangular no lado ventral do coelho; especificamente, colocar um eletrodo na região midthoracic direita (com a distância para o campo raspada estéril para a canulação da artéria subclávia) e dois eletrodos na parte inferior do abdômen distribuídos em ambos os membros.
  6. Monitorização da profundidade da anestesia a cada 15 minutos durante a cirurgia, seguindo a freqüência respiratória, freqüência cardíaca (FC) monitorados a partir do sinal de ECG, e reação aos estímulos dolorosos.
  7. Em caso de resposta positiva a um estímulo nociceptivo (dedo do pé de aperto), adaptar-se a profundidade da anestesia com cloridrato de cetamina bolus (6 mg / kg) e xilazina bólus iv (0,05 mg / kg) por via intravenosa e / ou um bolus analgesia adicional com fentanil (um mcg / kg) iv
  8. Corrigir o coelho em decúbito dorsal sobre uma placa de aquecimento do corpo, inclinando a cabeça 20 ° para baixo e gire-o levemente para o lado contra o lado em que a artéria subclávia será exposto.
  9. aplicar pomada e preparar a área para a cirurgia raspando o cabelo por cima do músculo peitoral direita em torno do terço médio da clavícula, e sobre o crânio frontal-, parietal- e occipital, o pescoço, e sobre a artéria femoral comum direita.
  10. Desinfecção da pele durante 3 min com um largo espectro anti-séptico, por exemplo., Povidona-iodo.
  11. Cubra o coelho com folhas estéreis. Executar todas procedimentos adicionais em condições estéreis e freqüentemente aplicar 4% papaverina HCl e solução de antibiótico (neomicina sulfato de 5 mg / ml) topicamente para prevenir vasoespasmo arterial por manipulação navio e infecções locais.
  12. Infiltrar o músculo peitoral com anestésicos locais (lidocaína 1% máximo de 6 mg / kg). Faça uma incisão na pele paraesternal e preparar omúsculo peitoral. Utilizando o microscópio, dissecção da artéria subclávia e prenda com um proximal e ligadura distal (4-0 polyfilament) em torno da extremidade exposta. Manter uma ligadura perto do controle proximal no lugar para fixar o cateter e ligar o vaso distalmente.
  13. Executar uma arteriotomia na parede da artéria subclávia por uma incisão na artéria com uma microtesoura curvo e canular a artéria subclávia retrogradamente com uma pequena intravasais torneira de 3 vias. Fixar o cateter por ligadura nó duplo para a ligadura distal, de modo a evitar a torção ou flexão arterial da parte proximal da artéria e para evitar o deslizamento ou hemorragia massiva.

2 Pressão Arterial e Monitoramento gasometria do sangue arterial

  1. Conecte o pau 3-way stop para i) a cânula intravascular para o gás de sangue arterial (ABG) analisa, pH, PaCO 2, PaO 2, bicarbonato, excesso de base, e SO 2, ii) o sangue arterial invasivadispositivo de medição de pressão, e iii) o dispositivo de derivação.
  2. Coletar amostras de sangue para o status ABG (PaCO 2, PaO 2) e monitorar continuamente os parâmetros padrão respiratório e cardiovascular (pressão arterial, FC, ECG, frequência respiratória e expirado CO 2) e de transferência de dados através da interface de saída analógica para um analógico- conversor A / registrador de dados digital e loja.
    NOTA: As pressões serão zerados em níveis cardíacos antes e depois de cada sessão, e calibração de pressão do / digital conversor analógico e sistema de registro de dados será feito uma vez antes da série começar.

3 Base Digital Subtração Angiografia

  1. Coloque um dispositivo de dimensionamento externo (pequena esfera) sobre ambos os ângulos da mandíbula, a fim de calibrar o angiograma.
    NOTA: Isto permite a comparação exata das medições post hoc de linha de base e acompanhar o diâmetro dos vasos.
  2. Realizar a subtração angiografia digital (DSA) por retrógrada intra-uminjecção de bolus rterial de Iopamidol não iónico (0,6 ml / kg, 5 ml / seg durante 2 segundos) através da cânula da artéria e lave a cânula imediatamente após a injecção de bolus, com solução salina, a fim de prevenir a oclusão do último.
  3. Obtenção de imagens (7 imagens em 14 seg) do sistema vertebrobasilar utilizando uma gravação sequencial rápida angiografia em posição oblíqua 5 ° esquerda anterior.
  4. Infiltrar-se na área ao redor da artéria femoral comum direita com anestésicos locais (lidocaína 1%, máximo de 6 mg / kg). Faça uma pequena incisão na pele inguinal. Utilizando o microscópio para visualização, dissecção da artéria femoral comum e prenda com um proximal e ligadura distal (4-0 polyfilament) em torno da extremidade exposta.
  5. Após arteriotomia, canular a artéria femoral com uma bainha de 5-F. Lave a porta lateral da bainha com uma solução salina.
  6. Avançar um catéter 5-F na artéria inominada pela bainha sob fluoroscopia. Criar um roteiro, então avançar um fio-guia para the sistema vertebrobasilar. Injectar um bolus de Iopamidol não iónico (0,6 ml / kg, 5 ml / seg em 2 seg) para DSA como descrito na etapa 3.2.

4. rotação de posição propensa

  1. Na sequência da linha de base DSA, reposicionar o coelho da posição supina para a posição prona. Tenha cuidado para não manipular ou mudar a posição dos cateteres intra-arteriais.
  2. Posicione a cabeça em uma porta-cabeça em um ângulo de 30 °, cabeça orientada para baixo.

5. Cisterna Magna Puncture

  1. Desinfecção da pele por cima da cabeça e pescoço, com povidona-iodo 3 vezes durante 1 min cada, e cobrir a área cirúrgica com lençóis esterilizados.
  2. Insira um 22 G x 40 mm pediátrica agulha de acesso espinhal transcutânea na cisterna magna, sem qualquer incisão na pele antes ou deslocamento muscular.
  3. Confirme se o animal está totalmente anestesiado, garantindo a ausência de resposta de igual pitada antes de deslizar a agulha para baixo ao longo do ósseo protuberância occipital externaaté que um intervalo é detectado; não empurrar a agulha mais.
  4. Confirme o correto posicionamento da agulha, observando gotejamento espontâneo do líquido cefalorraquidiano com a cabeça do coelho inclinado para baixo em um ângulo de 20 ° para poucos min.

6 Instalação de Pressão Intracraniana e Monitoramento do fluxo sanguíneo cerebral

  1. Depois de pele na linha média e Galea incisão, insira um pequeno afastador cirúrgico.
  2. Faça três osteotomias rodada (2 mm de diâmetro) usando um microdrill alta velocidade na parte frontal do crânio de acordo com os pontos de referência externo do crânio (Figura 1) 9, ou seja, sobre o bulbo olfatório e frontal bilateral para a colocação de um dispositivo neuromonitoring se necessário. Use uma régua escala milimétrica para determinar as coordenadas para o posicionamento orifício de trepanação da seguinte forma: a pressão intracraniana (PIC) na linha midpupillary, 1-2 mm da linha sagital mediano; sondas laser Doppler intraparenquimatosos4-5 mm anterior e lateral ao bregma (Figura 1).
  3. Visualize a dura-máter, e realizar a hemostasia meticulosa: use cera óssea na hemostasia do osso em virtude da sua acção tamponamento e hemostasia local utilizando coagulação bipolar da dura-máter.
  4. Coloque o intraparenquimal pressão intracraniana (PIC) da ponta do monitor no bulbo olfativo direito a uma profundidade de 2 mm e, em seguida, calibrar.
  5. Coloque os dois laser-Doppler fluxometria sondas agulha fina através de um sistema de fixação externa e inseri-los nos orifícios correspondentes Burr em ambos os hemisférios direito e esquerdo frontais laterais ao sistema ventricular, ou seja, na linha média para evitar interferência com fluido cerebrospinal. Coloque as sondas de agulha a uma profundidade de 2,5 mm.
  6. Após a colocação das sondas neuromonitoring, vedar todos os orifícios da rebarba com um tampão de espessura de cera de osso, a fim de manter o crânio estanque.
  7. Meça os parâmetros basais de pressão arterial média (MAP), ICP e do fluxo sanguíneo cerebral (CBF) através de monitor multiparamétrico e quatro canais tecido laser-Doppler monitor de perfusão sanguínea.

7 Shunt Indução

  1. Conecte a agulha de acesso da coluna vertebral na cisterna magna para a artéria subclávia anteriormente cateterização via tubulação de monitoramento de pressão cheia de sangue. Use a torneira de 3 vias para a medição da pressão arterial e, como porta de coleta de sangue.
    NOTA: A gravidade da SAH depende da quantidade de sangue, e podem ser mais ou menos estimada pela extensão dos coágulos subaracnóidea no momento da colheita do cérebro 5,11.
  2. Monitorar continuamente PAM, FC, ECG, frequência respiratória e ao final da expiração de CO 2 a uma taxa de amostragem de 1 Hz de 6 min, antes até, pelo menos, 20 minutos após a HAS.
  3. Confirme se o animal está totalmente anestesiado, garantindo a ausência de resposta toe pitada antes de abrir a conexão shunt entre a artéria subclávia ea cisterna magna para induzir a HAS pela gradie pressãont.
    NOTA: A SAH controlado pode ser conseguido fechando o shunt, em qualquer ponto de tempo (por exemplo, a um nível desejado de ICP.).
  4. Gravar os valores de estado estacionário durante um período de tempo de aproximadamente 15 minutos.
  5. Após ICP atinge o seu pico, manter a agulha de acesso da coluna vertebral no lugar até que o ICP retorna a um estado estacionário próximo aos valores basais. Se o planalto ICP é mantida por mais de 10 segundos ou se ICP diminui espontaneamente, fechar o shunt.
  6. Remover CBF sondas por agulha fina e sonda ICP, tapar buracos rebarba com cera de osso, remova todos os cateteres (incluindo cateter subclávia, desde a manipulação do cateter com sangramento consecutivo está associada com alta morbidade e mortalidade, e aumenta a taxa de infecção), realizar irrigação ferida rigoroso com sulfato de neomicina e sutura da pele.

8 manejo pós-operatório

  1. O processo tem a duração de cerca de 2 horas. Devido às meias-vidas de cetamina e xilazina, o tempo de recuperação do animal é bastante curta - cerca de 1 hora. Os animais são mantidos sob uma lâmpada de aquecimento durante a recuperação. Os fluidos adicionais não são fornecidas. Durante esta fase inicial de recuperação pós-operatório, aplicar buprenorfina 0,02 mg / kg sc a cada 8 horas, durante 24 horas.
  2. Aplique patches matriz transdérmica de fentanil liberando 12,5 mcg / h na região do pescoço raspado dos animais para analgesia eficaz nas próximas 72 horas.
  3. Não deixe um animal sem supervisão até que ele recuperou a consciência suficiente para manter decúbito esternal.
  4. Não devolva um animal que foi submetido a cirurgia na companhia de outros animais até que esteja totalmente recuperado.

9 Acompanhamento Digital subtração angiografia para avaliar as DCV são no dia 3

  1. Efectuar os Passos 1,1-3,6, tal como descrito acima.
  2. Eutanásia dos animais por injecção intra-arterial de bolus de thiopenthal de sódio (40 mg / kg) (Pentothal, Ospedalia AG, Hünenberg, Suíça). Nos casos em que a histologia e immunohistochemistry for necessário, realizar uma perfusão intracardíaca de fixação à temperatura ambiente a uma pressão de perfusão de 100 cm de H 2 O.

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Resultados

O modelo de derivação de sangue de coelho de HAS descrito neste relatório produz EBI no hipocampo (Figura 2A, B), córtex basal (Figura 2A, B), e vasculatura cerebral (Figura 2C) tão cedo quanto 24 h depois da lesão e mostra uma característica distribuição de sangue (Figura 2D) 8. Além disso, o modelo provoca graus moderados a graves da DCV são no terceiro dia após a indução da SAH (Figura 3) 10. A taxa de mortalida...

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Discussão

O modelo de derivação produz patologia semelhante ao observado em seres humanos após SAH 3,8,10 aguda. Tem sido sugerido que pode exacerbar EBI, manter e mesmo desencadear DCV são 12, e, como tal, este modelo pode ajudar na investigação de ambas as fases precoce e tardia DCV são, incluindo interacções EBI e DCV são seguintes HAS. Em particular, repetível in vivo as DCV são técnicas de controlo, incluindo DSA 13, angiotomografia 14, e Doppler transcraniano 15

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Divulgações

Nenhum. Os autores não têm interesse financeiro ou comercial em nenhum dos medicamentos, materiais ou equipamentos utilizados. Nenhum financiamento específico foi recebido para este trabalho. Os autores são os únicos responsáveis pelo desenho e condução do estudo apresentado e não relatam nenhum conflito de interesses em relação aos materiais e métodos utilizados neste estudo ou aos resultados especificados no artigo. Eles confirmam a adesão aos padrões éticos. O estudo foi realizado de acordo com as diretrizes do National Institutes of Health para o cuidado e uso de animais experimentais e com a aprovação do Comitê de Cuidados com Animais do Cantão de Berna, Suíça (aprovação # 109/07 e # 107/09).

Agradecimentos

Os autores agradecem Laurie von Melchner, Hospital Universitário de Berna, Departamento de Neurocirurgia, Berna, Suíça, para revisão e edição do manuscrito e Paskus Jeremias, Hospital Infantil de Boston, Boston, MA pela revisão do projecto inicial. Agradecemos a gestão hábil de cuidados com os animais, anestesia e assistência operacional a partir de Daniel Mettler, DVM, Max Müller, DVM, Daniel Zalokar e Olgica Beslac, Experimental Instituto Cirúrgico, Departamento de Pesquisa Clínica da Universidade de Berna, Berna, Suíça. Agradecemos Michael Lensch, Chefe de Pesquisa Enfermeira do Departamento de Medicina de Terapia Intensiva do Hospital Universitário de Berna e da Universidade de Berna, Berna, Suíça, para o monitoramento de dados em tempo real e pós-processamento dos parâmetros fisiológicos. Agradecemos Edin Nevzati, Carl Muroi, e Salomé Erhardt, por sua excelente laboratório de assistência técnica e operativa.

Este trabalho foi financiado pelo Departamento de Intensive Care Medicine, Hospital Universitário de Berna e da Universidade de Berna, Berna, Suíça, o Departamento de Pesquisa Clínica da Universidade de Berna, Berna, Suíça, e ao Fundo de Investigação do Kantonsspital Aarau, Aarau, Suíça. Agradecemos a Elsevier, a permissão para reimpressão Figuras 1 e 2.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Equipamento
Microscópio de operaçãoZeiss, Jena, AlemanhaZeiss, microscópio cirúrgico OPMI-MD
Equipamento cirúrgicoB. Braun, AlemanhaFórceps médico nº 5; tesoura de vaso 8 cm; microclip 4 mm
RespiradorHugo Sachs
Máquina de cortar cabelo3M Máquina de cortar cabeloStarter Kit 9667A
Placa quente do corpoFHC
Analisador de gases sanguíneosRadiômetro, Copenhague, DinamarcaABL 725
Monitoramento cardíacoCamino Multi-Parameter Monitor, Integra, Plainsboro, NJ, USAP-05
Análise de softwareBIOPAC Systems, Inc., Goleta, CA, EUABiopac MP100 e software acqKnowledge, versão 3.8.1
Análise de softwareImagePro Discovery, MediaCybernetics, Silver Spring, MD, USAVersão Image-Pro Plus 
Aparelho de angiografiaDFP 2000 A-ToshibaMIIXR0001EAA
monitor ICPCamino Laboratories, San Diego, CA, EUAMonitor ICP, Modelo 110-4B
Monitor de fluxo sanguíneoOxford Optronix Ltd., Oxford, Reino Unidode microesferas CAL KIT
Sondas de agulha fina de fluxometria Laser-DopplerOxford Optronix Ltd., Oxford, Reino UnidoMNP110XP, 0,48 mm de diâmetro
Tubo de pressãoB. Braun, GermayPE 1.0 mm × 2.0 mm
Monitor de anestesiaGE Medical Systems, SuíçaDatex S5 Monitor
Material
20 G cateter vascularSmiths MedicalJelco i.v. cateter, REF 4057
5.5 F cateter venoso central de três lúmensConectores, Tagelswangen, SuíçaCateter de silicone STH-C040
22 G x agulha de 40 mm Emergo Group Inc., Holanda
Microdrill de alta velocidadeStryker, Solothurn, Suíça5400-15 
CeraEthicon, Johnson & Johnson, NJ, EUAETHW31G
Pinça bipolarAesculap, Inc., PA, EUAUS349SP 
CetaminaQualquer produto genérico
XilazinaQualquer produto genérico
BuprenorfinaQualquer produto genérico
FentanilQualquer produto genérico
Adesivos transdérmicos de matriz de fentanil Qualquer produto genérico
Lidocaína 1% Qualquer produto genérico
4% de papaverina HCl Qualquer produto genérico
Sulfato de neomicinaResearch Organics Inc., OH, EUAQualquer produto genérico
Povidona-iodo Qualquer produto genérico
0,9% de cloretoQualquer produto genérico
Iopamidol Abott Laboratories, IL, EUAQualquer produto genérico
3-0 sutura reabsorvívelEthicon Inc., EUAVCP824G
5-0 sutura não absorvívelEthicon Inc., EUA8618G
4-0 suturas de polifilamentoEthicon Inc., EUAVCP284G
Solução óssea de sódio

Referências

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