Method Article

Modelo de apendicectomia Murina de colite crônica câncer colorretal associado por localização precisa do remendo de Caecal

DOI:

10.3791/59921

⸱

August 24th, 2019

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of General Surgery, The First Affiliated Hospital, Xi'an Jiaotong University, 2Institute of Medical Research, Northwestern Polytechnical University, 3School of Life Sciences, Northwestern Polytechnical University, 4Department of Medicine, Xi'an Jiaotong University, 5Princess Margaret Cancer Center, University of Health Network, 6Department of Pathology, Nanjing Medical University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

O protocolo apresentado descreve uma remoção cirúrgica facile do apêndice (remendo caecal) em um rato seguido pela indução do cancro colorretal da doença de entranhas inflamatório-associado. Este modelo murino do apendicectomia permite a investigação do papel biológico do apêndice na patogénese da doença gastrintestinal humana.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

O apêndice humano foi recentemente implicado para desempenhar papéis biológicos importantes na patogénese de várias doenças complexas, tais como câncer colorretal, doença inflamatória intestinal, e doença de Parkinson. Para estudar a função do apêndice, um modelo de apendicectomia Murina associada à doença intestinal foi estabelecido e seu protocolo passo a passo é descrito aqui. Este relatório introduz um protocolo facile para a remoção caecal do remendo nos ratos seguidos pela indução química do cancro colorretal colite-associado crônico usando uma combinação de sódio do sulfato do dextrano (DSS) e do azoximetano (Aom). As pilhas específicas de IgA e a concentração de IgA foram reduzidas significativamente em cima da remoção do remendo caecal nos ratos C57BL/6 masculinos comparados àqueles no grupo Sham. Simultaneamente administrar 2% DSS e AOM resultaram em quase 80% de sobrevida de camundongos em grupos de Sham e apendicectomia sem perda significativa de peso corporal. Os resultados histológicos confirmaram a inflamação relativa ao cólon e os graus diferentes de adenocarcinoma. Este modelo pode ser usado para o estudo do papel funcional do apêndice em manter a homeostase da microbiota do intestino e a patogénese da colite e das malignidades do intestino, assim como para o desenvolvimento potencial de terapias de segmentação da droga.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A apendicectomia clínica é um procedimento cirúrgico padrão que envolve a remoção do apêndice principalmente devido à inflamação (por exemplo, apendicite)1,2,3. No entanto, a função biológica do apêndice humano vermiforme permanece controversa4,5,6. O apêndice foi considerado como um remanescente vestigial que projeta-se do ceco no intestino grosso. Até recentemente, estudos evolucionários, imunológicos, morfológicos e microbiológicos sugeriram que o apêndice pode possuir funções distintas. Estas funções incluem a produção de imunoglobinas (por exemplo, IgA e IgG), uma variedade de células B e células T críticas para respostas imunes adaptativas dentro dos tecidos linfoides associados ao intestino (Galts), e reposição do intestino grosso com intestinal comensais 6 anos de , 7 anos de , 8 . º , 9 anos de , 10 de , 11 anos de , doze anos.

Os estudos epidemiológicos clínicos dos pacientes com apendicectomia prévio ou apendicite aguda igualmente revelaram seus papéis potenciais na patogénese de doenças humanas, tais como a doença de entranhas inflamatório (IBD), o cancro colorretal, e não-gastrintestinal distúrbios (por exemplo, doença de Parkinson e doença cardiovascular)13,14,15,16,17,18. Por exemplo, um grande estudo de coorte da população asiática com 75.979 pacientes com apendicectomia mostrou recentemente uma associação significativa entre a apendicectomia e o desenvolvimento subseqüente do câncer colorretal, uma das neoplasias malignas mais comuns com alta incidência e mortalidade14,19. Conformemente, estabelecer um modelo animal apropriado do apendicectomia que se assemelhe a um ser humano será útil investigar as funções biológicas e os mecanismos moleculars do apêndice na patogénese da doença.

Muitos mamíferos possuem um apêndice ou órgão apêndice-like, incluindo primatas, lagomorfos (por exemplo, coelhos), alguns roedores, e marsupiais20. Para animais de laboratório pequenos e comumente usados, o coelho possui o apêndice vermiforme morfologicamente parecido com o humano21,22, mas Galt no coelho é extremamente grande em comparação com o que em seres humanos, uma vez que a maioria dos os tecidos lymphoid são encontrados igualmente em Peyer ' remendos de s situados nos intestinos pequenos e grandes21. Adicionalmente, o coelho mostra uma estrutura folicular lymphoid diferente, uma distribuição da pilha de T, e uma densidade da imunoglobulina do ser humano, que faz o estudo de seus apêndices inadequados21.

Os camundongos são o modelo animal mais comumente utilizado para estudar a fisiopatologia humana e testar os vários therapuetics existentes e novos23,24,25. O único grande aglomerado branco linfoide no ápice do cécum em camundongos, conhecido como o remendo caecal, é pensado para executar funções semelhantes ao apêndice humano26,27,28. No entanto, é praticamente difícil separar o remendo caecal de cécum em camundongos. Até o momento, os procedimentos cirúrgicos comuns para induzir a apendicite em um modelo de camundongo envolvem uma incisão relativamente grande (por exemplo, 1 – 2 cm) através da parede abdominal para obter acesso a todo o cécum (tabela suplementar 1)29, 30,31,32,33,34,35,36.

Nisto, para gerar um modelo do apendicectomia associado com a doença gastrintestinal, este relatório apresenta um protocolo cirúrgico facile para a remoção caecal do remendo nos ratos. Isto é seguido pela administração combinada do agente genotóxico Aom e pelo agente pró-inflamatório DSS para a indução do cancro colorretal colite-associado similar àquele visto nos seres humanos. O IBD demonstrou ser um fator de risco do câncer intestinal37,38. A combinação do câncer colorretal associado à colite crônica induzida por Aom/DSS tem sido bem estabelecida, e os leitores podem se referir a Neufert et al., e Thaker et al. para procedimentos detalhados39,40. Este modelo reprodutível e rápido de apendicectomia Murina pode ser usado para estudar a inflamação intestinal modulada por apêndice e a microbiota do cólon, especialmente no desenvolvimento e progressão do IBD e do câncer colorretal.

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Protocol

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Todos os procedimentos animais foram aprovados pelo Comitê institucional de cuidados e uso de animais da Universidade de Xi ' an Jiaotong (no. XJTULAC2019-1023).

1. apendicectomia de camundongos

  1. Casa 8 – 10-week-old C57BL/6 ratos machos em um certificado específico-patógeno livre (SPF) ambiente para 1 semana antes da cirurgia.
  2. Prepare os seguintes instrumentos cirúrgicos estéreis: um par de Microtesouras, um par de micro-fórceps, dois tamanhos (4-0 e 8-0) de suturas não absorvíveis esterilizadas, uma pena elétrica da coagulação com suporte da agulha, álcool médico de 75%, esfrega iodo-baseada ( por exemplo, entoiodine), e um pacote de cotonetes estéreis do algodão.
  3. Encha uma seringa de 10 mL com soro fisiológico pré-aquecido a 0,9% para o rubor abdominal e hidratação durante a cirurgia.
  4. Anestesie um rato não-jejum via intraperitoneal (i.p.) com 1% de pentobarbital sódico numa dose de 100 mg/kg. Verific para ver se há a profundidade da anestesia pela falta da resposta aos reflexos do pedal.
    Nota: uma única dose anestésica é administrada para garantir um efeito sedativo completo no rato. a circunstância de procedimentos curtos, 50 mgs/quilograma do pentobarbital i.p. do sódio podem ser suficientes.
  5. Raspar suavemente o cabelo abdominal com uma máquina de barbear eléctrica.
  6. Coloque o mouse sobre a almofada de aquecimento para evitar a hipotermia.
  7. Fixe o rato em uma plataforma em uma posição supina coloc quatro tiras da fita adesiva médica através dos membros para impedir o movimento postural durante a cirurgia.
  8. Toque suavemente o abdômen inteiro para encontrar a sensação de um galo.
    Nota: na maioria dos casos, a sensação de uma colisão sempre indica a posição exata do caecum. Para evitar possíveis danos ao resto do intestino, esta pré-localização do cécum antes da incisão abdominal é importante.
  9. Cubra com uma cortina estéril e desinfete a área raspada do abdômen aplicando esfrega cirúrgica alternada da solução iodo-baseada e do álcool de 75%. Repita o processo 2x.
  10. Faça uma incisão longitudinal variando de 0,5 – 1,0 cm na linha média do abdômen.
  11. De acordo com a localização pré-determinada do cécum, alcançar o cécum e suavemente exteriorização (~ 1 cm) para identificar o remendo caecal. Use uma solução salina estéril e pré-aquecida de pH fisiológico para hidratar o intestino.
    Nota: o remendo caecal de um rato é parte do cécum e caracterizado pela presença de folículos ovóide brancos na superfície.
  12. Para evitar potenciais complicações do sangramento e infecção pós-operatória, ligar os vasos sanguíneos mesentéricos do cécum usando o 8-0 Sutura. Hidratar o cécum com soro fisiológico estéril.
  13. Marque a região de ressecção usando a sutura 4-0 com um laço aberto próximo ao ápice do cécum no cólon proximal.
    Nota: a marcação do cécum com um laço aberto também impede o vazamento de conteúdo caecal do corte.
  14. Corte o remendo caecal abaixo do Resection marcado usando micro-tesouras e limpe para fora o índice caecal residual com cotonetes médicos do algodão. Em seguida, desinfete o coto de cécum com esfoliação à base de iodo.
  15. Feche o coto com a sutura running usando o 8-0 Sutura.
  16. Remova com cuidado o laço da linha 4-0 usado previamente para marcar o resection no coto do caecum.
  17. Esterilizar a posição suturada com esfrega à base de iodo. Volte a hidratar o sítio cirúrgico com soro fisiológico.
  18. Feche a camada da musculatura com a sutura running usando 8-0 fio de sutura.
  19. Feche as camadas da pele usando suturas interrompidas com fio de sutura 4-0.
  20. Desinfete o corte cirúrgico 2x com esfoliação à base de iodo e, em seguida, remova o iodo usando 75% de álcool medicinal.
  21. Gentilmente virar o mouse para trás, por via subcutânea (s.c.) injetar 0,1 mg/kg de peso corporal de buprenorfina e 0,4 mL de soro fisiológico e deixe o mouse descansar na almofada de calor até retornar à consciência.
  22. Coloque o mouse de volta para a gaiola estéril e acompanhar de perto para sinais de dor por 3 dias após a cirurgia para garantir a recuperação.
    Nota: a aplicação pós-operatória de 0, 5 mg/kg de buprenorfina pode ser necessária para o alívio da dor do rato individual. Permita que os ratos recuperem por 7 dias após a cirurgia para uma indução mais adicional do cancro colorretal colite-associado.

2. indução de câncer colorretal associado à colite crônica com AOM e DSS

Nota: Execute este procedimento 7 dias após a apendicectomia.

  1. Prepare a solução de ações da AOM dissolvendo 25 mg de AOM em 2,5 mL de soro fisiológico 0,9% estéril a uma concentração de 10 mg/mL.
    Nota: AOM é sensível à luz.
    1. Alíquota 2,5 mL de solução de ações AOM preparada em tubos de vidro de 5 mL envoltos com folha de alumínio e armazenar a-20 ° c cada vez após o uso.
    2. Descongelar uma alíquota de AOM uma vez e diluir-lo para uma concentração de 1 mg/mL com 0,9% de soro fisiológico estéril (rácio 1:10).
      Cuidado: AOM é extremamente carcinogénico; Portanto, realize todo o procedimento de preparação em uma capa de fumaça.
  2. Dissolver 4 g de pó DSS em 200 mL de água esterilizada para preparar 2% (p/v) solução DSS.
    Nota: a concentração de DSS pode variar dependendo da estirpe do rato, sexo e ciclo de indução; 3% DSS podem ser usados para outras cepas de camundongos.
  3. Administrar simultaneamente o AOM/DSS preparado recentemente para os ratos. Para fazer isso, siga as etapas abaixo.
    1. Injete intraperitoneal 0, 1 mL/g de solução de trabalho de AOM preparada na hora para cada rato e substitua a água autoclavada por 2% de solução de DSS durante 5 dias ad libitum.
      Nota: cada gaiola contém cinco camundongos; Verifique regularmente a garrafa de bebida DSS para garantir que nenhum precipitado ocorra durante o período de tratamento.
    2. Peso e acompanhar de perto cada rato todos os dias.
      Nota: durante a administração, eutanizar camundongos com até 20% de perda de peso em comparação com o seu peso inicial ou sinais da aproximação, squint, hipotermia, e atividade pobre.
  4. Forneça uma garrafa fresca de água autoclavada no dia 6 pós-AOM/DSS Administração até o dia 21 (Figura 1B).
    Nota: Este é um ciclo completo composto por 21 dias.
  5. Repita os passos 2.3 – 2.4 para um adicional de dois ciclos e sacrificar os ratos no dia 70.

3. avaliação da inflamação e do tumor colônicos (70 dias após a administração de AOM)

  1. Sacrifique os camundongos por inalação de CO2 a uma taxa de enchimento de 10% na câmara de eutanásia seguida de luxação cervical.
  2. Colher todo o cólon de cima da junção ileo-cólica para o ânus.
  3. Expor o lado do lúmen abrindo o cólon longitudinalmente. Corte o cólon inteiro em 10 cm de comprimento e fixe o tecido do cólon em formalina a 10% para 72 h para coloração de hematoxilina e eosina (H & E).

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Results

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Estabelecimento de modelo de apendicectomia murina

Este modelo de apendicectomia Murina do câncer colorretal associado à colite crônica pode ser gerado seguindo as etapas cirúrgicas e de indução seqüenciais, conforme ilustrado na Figura 1. As posições mais freqüentes do cécum estão na fossa ilíaca esquerda e direita seguida da linha média do abdome (Figura 2). A taxa bem sucedida de pré-localização do cécum antes da i...

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Discussion

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Um modelo murino do apendicectomia do cancro colorretal colite-associado foi obtido usando etapas cirúrgicas com uma taxa de sobrevivência elevada nos ratos. Na maioria dos casos, desde que o cécum foi posicionado a parede abdominal (tabela suplementar 1, tabela suplementar 2, e Figura 2), era difícil prejudicar sua posição sem laparotomia. Neste protocolo cirúrgico, foi introduzido um passo fácil de tocar a colisão, e a avaliação quantitativa do local do cério também foi fo...

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Disclosures

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Os autores não têm nada a revelar.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este trabalho é parcialmente apoiado por fundos de investigação fundamentais para a Universidade Central (G2018KY0302), fundo de desenvolvimento de investigação fundamental da Universidade (KT00062), Fundação Nacional de ciência natural da China (81870380), e prêmio de pesquisa clínica da Primeiro hospital afiliado da Universidade de Xi ' an Jiaotong na China (NO. XJTU1AF-CRF-2015-029). Os autores agradecem o Dr. Chengxin shi por suas sugestões técnicas durante a fase adiantada da exploração do modelo murino do apendicectomia, assim como o patologista Dr. XI Liu para a avaliação de H & e que mancham resultados da colite e dos tumores colorretal. Y.L. realizou a demonstração cirúrgica, fez a análise dos dados, e escreveu o rascunho do manuscrito; A JL, a GL, a Z.P. e a Y.M. participaram da preparação cirúrgica, coleções de tecidos e produção de vídeo; M realizou citometria de fluxo e ELISA; Q.W. e H.X. forneceram o suporte técnico de gerar um modelo murino clinicamente relevante; R.X.Z. projetou o estudo, supervisionou a pesquisa, e escreveu e comprovou o manuscrito; J.S. revisou o manuscrito.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Azoximetano (AOM)Sigma-Aldrich, Inc.A5486
Sal de sódio de sulfato de dextrano (DSS)MP Biomedicals, Inc.160110
EntoiodoShanghai likon alta tecnologia desinfecção co. LTD310102
paquímetro digitalNingbo yuanneng trading co. LTD4859263
4-0 Suturas de sedaYuanlikang co. LTD20172650032
8-0 Suturas de ProleneYuanlikang co. LTD20172650032
Caneta de coagulação elétricaChuang mei medical equipment co. LTD28221777292
seringa descartável 1mlShengguang medical products co. LTD3262-2014
seringa descartável 10mlShengguang medical products co. LTD3262-2014
75% Álcool medicinalShandong anjie tecnologia de desinfecção de alta tecnologia co. LTD371402AAJ008
Salde sódio pentobarbitalSigma-Aldrich, Inc.57-33-0
Solução salina fisiológicaShandong qidu pharmaceutical co. LTDH37020766
cotonete absorventeHenan ruike medical co., LTDRK051
Instrumentos cirúrgicos-oftálmicosJinzhong Shanghai co. LTDWA3050

References

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