Summary
Unter angemessener Anästhesie wurde das Mäuseherz durch den Interkostalraum externalisiert, und der Myokardinfarkt wurde erfolgreich durch Ligatur der linken vorderen absteigenden Arterie (LAD) unter Verwendung von Materialien induziert, die in den meisten Labors leicht verfügbar sind.
Abstract
Der Myokardinfarkt (MI) stellt eine der häufigsten Todesursachen dar. MI-Modelle werden häufig für die Untersuchung der Pathomechanismen des Post-MI-Umbaus und die Bewertung neuartiger Therapeutika verwendet. Verschiedene Methoden (z. B. Isoproterenol-Behandlung, Kryoverletzung, Koronararterienligatur usw.) wurden verwendet, um einen Myokardinfarkt zu induzieren. Im Vergleich zur Isoproterenol-Behandlung und Kryoverletzung kann die Koronararterienligatur die ischämische Reaktion und den chronischen Umbau nach einem Myokardinfarkt besser widerspiegeln. Herkömmliche Methoden zur Koronarligatur bei Mäusen sind jedoch technisch anspruchsvoll. Die vorliegende Studie beschreibt ein einfaches und effizientes Verfahren zur Induktion von Myokardinfarkt bei Mäusen mit leicht verfügbaren Materialien. Die Brusthaut der Maus wurde unter stabiler Narkose aufgeschnitten. Das Herz wurde nach stumpfer Trennung des großen und kleinen Brustmuskels sofort durch den Interkostalraum externalisiert. Der linke vordere absteigende Ast (LAD) wurde 3 mm von seinem Ursprung entfernt mit einer 6-0-Naht ligiert. Nach LAD-Ligation zeigte die Färbung mit 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC) eine erfolgreiche Induktion von MI und zeitliche Veränderungen der Post-MI-Narbengröße. In der Zwischenzeit zeigten die Ergebnisse der Überlebensanalyse eine offensichtliche Mortalität innerhalb von 7 Tagen nach einem Myokardinfarkt, hauptsächlich aufgrund einer Herzruptur. Darüber hinaus zeigte die echokardiographische Beurteilung nach MI eine erfolgreiche Induktion der kontraktilen Dysfunktion und des ventrikulären Remodelings. Einmal gemeistert, kann ein MI-Modell innerhalb von 2-3 Minuten mit leicht verfügbaren Materialien in Mäusen etabliert werden.
Introduction
Der Myokardinfarkt (MI) stellt weltweit eine der häufigsten Todes- und Invaliditätsursachen dar 1,2,3,4,5. Trotz rechtzeitiger Reperfusion fehlt es derzeit an wirksamen Therapien zur Behandlung des kardialen Umbaus nach einem Myokardinfarkt. Dementsprechend wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, um MI 6,7,8 mechanistisch zu erforschen und therapeutisch zu nutzen. Bemerkenswert ist, dass die Etablierung von MI-Modellen eine Voraussetzung ist, um diese Ziele zu erreichen.
Es wurden verschiedene Methoden (z. B. Isoproterenol-Behandlung, Kryoverletzung, Koronararterienligatur usw.) vorgeschlagen, um MI-Modelle bei Kleintieren zu induzieren. Die Behandlung mit Isoproterenol ist eine einfache Methode zur Induktion von Myokardinfarkten, kann jedoch keinen Infarkt des Zielbereichs induzieren9. Die Kryoverletzung führt eher zu einer Myokardnekrose über die Bildung von Eiskristallen und die Störung der Zellmembran als zu einer direkten Ischämie10. Im Gegensatz dazu ermöglicht die Koronararterienligatur eine präzise Kontrolle der Okklusionsstelle und der Ausdehnung des Infarktbereichs und rekapituliert originalgetreu das Remodellierungsansprechen nach einem Infarkt11,12. Die Ligatur der Koronararterien wird in der Regel nach Intubation, mechanischer Beatmung und Thorakotomie durchgeführt, was eine technische Herausforderung darstellt13,14. Es wurden mehrere modifizierte Protokolle für die Koronararterienligatur (z. B. ohne Beatmung) berichtet, die die Induktion eines Myokardinfarkts potenzierten, aber es fehlen detaillierte visuelle Demonstrationen15,16,17. Diese Fragen stellen ein erhebliches finanzielles und technisches Hindernis für Gruppen dar, die sich an der Forschung mit MI-Modellen beteiligen möchten. In diesem Bericht wird ein Ansatz zur Induktion von Myokardinfarkt bei Mäusen vorgestellt. Die derzeitige Methode ist einfach, zeitsparend und verwendet chirurgische Instrumente und Geräte, die in den meisten Labors leicht zu finden sind.
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Protocol
Die Tierversuche werden mit allen erforderlichen Genehmigungen der Ethikkommission für das Wohlergehen von Labortieren des Renji-Krankenhauses, Shanghai Jiao Tong University, School of Medicine (R52021-0506) durchgeführt. In der Studie wurden weibliche und männliche C57BL/6J-Mäuse im Alter zwischen 8 und 10 Wochen verwendet.
1. Vorbereitung des vereinfachten Anästhesiegerätes (OPTIONAL)
HINWEIS: Dies ist eine optionale präoperative Einrichtung und kann durch eine titrierbare Anästhesie ersetzt werden, wie in Abschnitt 2 erwähnt. Die institutionelle Ethikkommission für Tiere und die Tierärzte sollten konsultiert werden, bevor diese Einrichtung in Tierverfahren angepasst wird.
- Nehmen Sie ein 15-ml-Zentrifugenröhrchen und schneiden Sie senkrecht zur Längsachse des Röhrchens etwa 3 cm von der Öffnung entfernt.
HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass der Schnitt größer als die Hälfte des kreisförmigen Umfangs des Schlauchlumens ist, damit das Ventil erfolgreich eingeführt werden kann. - Bohren Sie Löcher (Durchmesser, 2 mm) an der Zentrifugenrohrwand zwischen dem Schnitt und der Röhrchenöffnung.
- Schneiden Sie ein passendes Stück des Ventils aus einer Plastikfolie und stecken Sie das Ventil in den Schnitt an der Rohrwand.
HINWEIS: Das Ventil kann verwendet werden, um die Freisetzungsrate von Isofluran zu steuern, indem die Tiefe der Einführung geändert wird. - Schneiden Sie in einem Abzug den Boden des Schlauchs auf und schließen Sie ihn an die Sauerstoffversorgung an. Legen Sie einen Wattebausch in die Nähe des unteren Endes des Röhrchens, geben Sie 0,5 ml Isofluran (wie erhalten, siehe Materialtabelle) auf den Wattebausch und schließen Sie das Ventil.
- Testen Sie die Wirksamkeit der Anästhesie, indem Sie die Mäuse mit Röhrchen maskieren, die wie oben beschrieben vorbereitet wurden. Überwachen Sie die Atemfrequenz und die Anästhesietiefe durch Einklemmen der Zehen.
HINWEIS: Eine Atemfrequenz von weniger als 10 Mal/10 s deutet auf eine übermäßige Anästhesie hin, und die Einführtiefe des Ventils sollte angepasst werden. Bei allen Eingriffen, die eine Anästhesie beinhalten, muss ein mit Aktivkohleplatten gefüllter Gasfilter verwendet werden (Abbildung 1A-i), und die Operation sollte in einer Haube durchgeführt werden.
2. Operative Vorbereitung und Anästhesie
- Bereiten Sie am Tag der Operation alle erforderlichen Instrumente vor und sterilisieren Sie sie, einschließlich einer Pinzette, eines Mikro-Mückenhämostats, einer chirurgischen Schere, zwei Paar Nadelhaltern, einem chirurgischen Nahtmaterial aus 4-0 Seide, einem chirurgischen 6-0-Seidennaht, einem Gasfilter und einer Lichtquelle (siehe Materialtabelle) (Abbildung 1A).
- Setzen Sie eine OP-Maske und sterile Handschuhe auf.
- Tragen Sie die Enthaarungscreme auf die Brust der Maus auf und warten Sie 1 Minute. Wischen Sie die Enthaarungscreme und das Haar vorsichtig mit feuchter Gaze ab.
- Halten Sie die Maus nach der Enthaarung mit der dominanten Hand. Eine Anästhesie durch Inhalation von verdampftem Isofluran (4%) mit Sauerstoffzufuhr (1 l/min) einleiten und bei 2-3 % Isofluran halten.
- Bestätigen Sie eine ausreichende Anästhesie durch das Fehlen einer Zehenkneifreaktion.
- Tragen Sie sterile Augencreme auf beide Augen auf, um Hornhauttrockenheit zu vermeiden.
- Befestigen Sie die Mäuse auf einer Operationsplattform in Rückenlage. Povidon-Jod-Tupfer (siehe Materialtabelle) dreimal auf die Brust auftragen und die desinfizierte Brust mit einem sterilen Tuch abdecken.
3. Induktion des Myokardinfarkts
- Wechseln Sie die kontaminierten Handschuhe, um die Sterilität zu gewährleisten.
- Machen Sie einen 0,5 cm langen Hautschnitt entlang der Linie, die das Xiphoid und die Achselhöhle nach der lokalen Blockade verbindet, mit Lidocain.
- Trennen Sie stumpf den großen und den kleinen Brustmuskel mit einer Pinzette und einem Mikromückenhämostaten, um den vierten Zwischenrippenraum freizulegen.
- Öffnen Sie den vierten Interkostalraum mit einem Mikro-Mücken-Hämostat.
- Externalisieren Sie das Herz, indem Sie das Herz mit dem Zeigefinger der linken Hand in Richtung des vierten Interkostalraums drücken.
- Befestigen Sie das Herz mit der linken Hand und ligieren Sie den linken vorderen absteigenden Ast mit einer 6-0-Naht 3 mm von seinem Ursprung entfernt.
- Platzieren Sie das Herz schnell wieder in der Brusthöhle.
HINWEIS: Es ist sicher, das Herz für weniger als 30 s zu externalisieren. - Evakuieren Sie die Luft aus der Brusthöhle durch einen sanften Druck auf die Brusthöhle von Hand.
- Schließen Sie die Muskelschicht über den Rippen mit einer 6-0 Seidennaht.
- Verschließen Sie die Haut mit einer 4-0 Seidennaht.
- Legen Sie die Mäuse unmittelbar nach der Operation auf ein Pad (37 °C).
- Injizieren Sie Buprenorphin (0,05-0,1 mg/kg) alle 4-6 Stunden subkutan, um die postoperativen Schmerzen für bis zu 72 Stunden zu reduzieren.
- Bringen Sie die operierten Mäuse in die Käfige zurück, wenn sie sich vollständig erholt haben.
HINWEIS: Die Mäuse werden sich innerhalb von 3-5 Minuten nach der Operation vollständig erholt haben. - Überwachen Sie die Mäuse sorgfältig und stellen Sie ihnen bis zu 7 Tage lang Nassfutter zur Verfügung.
4. Entnahme des Gewebes
- Opfern Sie die Mäuse zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach der Etablierung des MI durch zervikale Luxation.
- Befestigen Sie die geopferten Mäuse auf der Operationsplattform in Rückenlage.
- Machen Sie einen ventralen Schnitt (~3-4 cm) im Oberbauch. Schneiden Sie die Rippen von beiden Seiten der Thoraxhöhle ab und entfernen Sie das Zwerchfell.
- Das Herz mit 10 ml kalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (1x PBS, 4 °C) durch intraventrikuläre Injektion perfundiert.
- Entnehmen Sie das Herz, indem Sie die Aortenwurzel abschneiden, und lagern Sie das Herz sofort bei -80 °C.
HINWEIS: Nach den Erfahrungen der Autoren ist es möglich, die TTC-Färbung innerhalb von zwei Wochen nach der Lagerung durchzuführen. - Färben Sie das Herz mit 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC).
- Das gefrorene Herz auf Eis mit Rasierklingen in 1 mm dicke Stücke schneiden.
- Die vorbereiteten Herzschnitte werden in 1%iger TTC-Lösung (gelöst in 1x PBS) bei 37 °C für 10-15 min inkubiert.
HINWEIS: Nach 15 Minuten Inkubation die TTC-Lösung verwerfen und die gefärbten Herzscheiben in 1x PBS eintauchen.
- Fotografieren Sie die Scheiben mit einer Digitalkamera.
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Representative Results
Das Versuchsprotokoll und einige der kritischen Schritte sind in Abbildung 1 dargestellt. Das vereinfachte Anästhesiegerät induzierte eine Anästhesie. Wie in Abbildung 2A gezeigt, war die induzierte Anästhesie stabil, was sich in den regelmäßigen Atemfrequenzen widerspiegelte (variierte zwischen 90 und 107 Atemzügen/min bei den getesteten Mäusen). Nach der Ligatur der Koronararterien zeigte die TTC-Färbeanalyse eine erfolgreiche Induktion des Myokardinfarkts und zeitliche Veränderungen der Narbengröße nach dem Myokardinfarkt (Abbildung 2B). In der Zwischenzeit zeigten die Ergebnisse der Überlebensanalyse eine offensichtliche Mortalität innerhalb von 7 Tagen nach Myokardinfarkt bei männlichen und weiblichen C57BL/6J-Mäusen (Abbildung 2C,D). Ventrikuläre Ruptur (56 % bei männlichen Mäusen; 40 % bei weiblichen Mäusen) war ein häufiger Grund für den Tod nach einem Myokardinfarkt. Darüber hinaus zeigte die echokardiographische Beurteilung nach MI eine erfolgreiche Induktion der kontraktilen Dysfunktion und des ventrikulären Umbaus (Abbildung 2E,F).
Abbildung 1: Materialien und kritische Schritte in den modifizierten Methoden zur MI-Induktion . (A) Chirurgische Instrumente und Materialien, die für dieses Protokoll benötigt werden. (a) 4-0 Seidennaht. (b) 6-0 Seidennaht. (c) Pinzette. (d) Schere. (e-f) Nadelhalter. g) Hämostat von Mikrostechmücken. h) Lichtquelle. i) Gasfilter. (B) Repräsentative Bilder, die die wichtigsten Schritte zur Induktion von Myokardinfarkt bei Mäusen zeigen. (a) Die Maus wurde nach der Anästhesie fixiert und Povidon-Jod wurde auf die Operationsstelle aufgetragen. (b) Die Operationsstelle ist drapiert. (c) Ein 0,5 cm langer Schnitt an der Operationsstelle nach lokaler Blockierung mit Lidocain. d) Freiliegende Rippen. Der Pfeil zeigt die Rippen an. (e) Der Musculus pectoral major und der Musculus pectoral minor wurden präpariert, um den vierten Interkostalraum freizulegen. (f) Externalisiertes Herz. (G-H) Ligater LAD mit einer 6-0 Seidennaht. Der Pfeil zeigt LAD an. (i) Das Herz wird wieder in die Brusthöhle eingesetzt. j) Die Luft wurde aus der Brusthöhle evakuiert. (k) Die Muskelschicht wurde über den Rippen mit 6-0 Seidennaht geschlossen und die Haut mit 4-0 Seidennähten geschlossen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 2: Histologische und funktionelle Veränderungen nach Koronararterienligatur. (A) Atemfrequenz bei Mäusen, die mit dem vereinfachten Anästhesiegerät anästhesiert wurden (n=10). (B ) Die TTC-Färbeergebnisse von Herzschnitten (4 Schnitte von jedem Herzen) wurden zu verschiedenen Zeitpunkten nach dem MI gesammelt. Der weiße Bereich wies auf einen infarkteten Bereich hin, und der rote Bereich zeigte ein lebensfähiges Myokard. (C) Die Kaplan-Meier-Kurve zeigt die Post-MI-Mortalitätsrate bei männlichen Mäusen (n=20 pro Gruppe). (D) Die Kaplan-Meier-Kurve zeigt die Post-MI-Mortalitätsrate bei weiblichen Mäusen (n=20 pro Gruppe). (E) Repräsentative Bilder der echokardiographischen Analyse zu verschiedenen Zeitpunkten nach dem Myokardinfarkt (Schein, 3 Tage, 7 Tage, 21 Tage und 28 Tage nach dem Myokardinfarkt). (F) Die quantitative Analyse der Werte für die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), die linksventrikuläre fraktionelle Verkürzung (LVFS), den linksventrikulären endsystolischen Durchmesser (LVsD) und die linksventrikuläre enddiastolische Dimension (LVdD) in den angegebenen Gruppen (n=5 pro Gruppe). **p<0,01 oder ***p<0,001 vs. Schein; ##p<0.01 oder ###p<0.001 vs. 3 Tage nach MI. Für die statistische Analyse wurde eine einseitige Varianzanalyse mit dem posthoc Tukey HSD (Honestly Significant Difference) Test durchgeführt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
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Discussion
Der vorliegende Bericht demonstrierte ein einfaches Protokoll für die Induktion von Myokardinfarkt bei Mäusen mit leicht verfügbaren Materialien, das von einer von Gao16 berichteten Methode modifiziert wurde. Murine MI-Modelle sind unverzichtbar für die mechanistische Exploration und das Screening von Medikamenten auf Post-MI-Dysfunktion und -Remodeling12. Unter den bestehenden Techniken zur Induktion von Myokardinfarkten ist die Koronararterienligatur die am häufigsten praktizierte. Die Koronararterienligatur rekapituliert originalgetreu die Ischämienatur des Myokardinfarkts und führt zu einer Narbenheilungs- und Remodellierungsreaktion, die dem klinischen Szenario ähnelt18,19. Das herkömmliche Protokoll für die Koronararterienligatur beinhaltet jedoch Intubation, Beatmung und eine weite Öffnung des Brustkorbs, was technisch anspruchsvoll und zeitaufwändig ist. In den letzten Jahren wurden verschiedene Protokolle für die Koronararterienligatur beschrieben, die die Etablierung eines Myokardinfarkts bis zu einem gewissen Grad potenzierten15,16,17. Die aktuelle Studie präsentierte ein einfaches und effizientes Protokoll mit chirurgischen Instrumenten und Geräten, die in den meisten Labors zu finden sind.
Kritische Schritte und Fehlerbehebung
Für eine optimale Leistung beim Üben dieser Methode sind mehrere wichtige Schritte zu beachten. Um das Herz nach außen zu externalisieren, sollte die Brusthöhle nicht stark zusammengedrückt werden, was den koronaren Blutfluss negativ beeinflussen und die Koronararterie verdecken würde, was zur Unsichtbarkeit der Koronararterie und zum Versagen der LAD-Ligatur führen würde. Darüber hinaus kann dies zu schweren Lungenschäden führen. In den meisten Fällen reicht ein sanfter Druck gegen die rechte Seite der Brustwand aus, um das Herz durch den geöffneten Interkostalraum zu externalisieren. Gelegentlich kann ein Widerstandsgefühl während der Herzexternalisation auf eine Fehlanpassung der Herzspitze und der Interkostalöffnung hinweisen. Dies kann durch leichte Bewegungen des Mikromücken-Hämostats entlang der mittelachseligen Linie behoben werden. Ein weiterer kritischer Punkt ist die ausreichende Evakuierung der Restluft in der Brusthöhle vor dem Vernähen der Muskeln und der Haut. Andernfalls erhöht sich die postoperative Mortalität aufgrund eines Pneumothorax.
Vorteile und Einschränkungen
Herkömmliche Methoden zur Koronarligatur erfordern Intubation, mechanische Beatmung, das Durchtrennen von Rippen und sind aufgrund der hohen Herzfrequenz nicht einfach für die Identifizierung von Koronararterien. Diese Probleme verlängern die Operationszeit dramatisch und erhöhen die operationsbedingte Mortalität. Im Vergleich zu herkömmlichen Methoden bietet das modifizierte Protokoll folgende Vorteile: (1) Es ist zeitsparend (d. h. es dauert ca. 3 Minuten von der Anästhesie, der LAD-Ligatur bis zur erfolgreichen Hautnaht); (2) Die erforderlichen chirurgischen Instrumente und Materialien sind in den meisten Laboratorien leicht verfügbar. Eine wesentliche Einschränkung dieser einzigartigen Methode ist jedoch die begrenzte Zeit, die für die LAD-Ligatur nach der Externalisierung des Herzens aufgrund der fehlenden mechanischen Beatmungsunterstützung zur Verfügung steht. Daher ist bei Anfängern mit einer hohen Mortalität durch Pneumothorax zu rechnen. Basierend auf den Erfahrungen der Autoren wird die Externalisierung des Herzens für weniger als 30 s von allen getesteten Mäusen gut vertragen. Dieses Zeitfenster ist für einen erfahrenen Techniker ausreichend, um die MI-Induktion mit einer niedrigen perioperativen Mortalität (<5%) abzuschließen.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts zu verraten.
Acknowledgments
Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Natural Science Foundation of China (81930007, 81625002, 81800307, 81470389, 81500221, 81770238), des Shanghai Outstanding Academic Leaders Program (18XD1402400), der Science and Technology Commission of Shanghai Municipality (201409005200), des Shanghai Pujiang Talent Program (2020PJD030) und der China Postdoctoral Science Foundation (2020M671161, BX20190216) unterstützt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2,3,5-Triphenyltetrazolium chloride | SIGMA | T8877-25G | TTC staining |
| 4-0 silk suture | YUANKANG | 4-0 | Surgical instrument |
| Autoclave | HIRAYAMA | HVE-50 | Sterilization for the solid |
| Buprenorphine | Qinghai Pharmaceutical FACTORY Co., Ltd. | H10940181 | reduce post-operative pain |
| Centrifugation tube | Biological Hope | 1850-K | 15ML |
| Depilatory cream | ZIKER BIOTECHNOLOGY | ZK-L2701 | Depilation agent for laboratory animals |
| Forcep | RWD | F12028 | Surgical instrument |
| Gas filter | ZHAOXIN | SA-493 | Operator protection |
| Isoflurane | RWD | 20071302 | Used for anesthesia |
| Light source | Beijing PDV | LG-150B | Operating lamp |
| Micro-mosquito hemostat | FST | 13011-12 | Surgical instrument |
| Needle | BINXIONG | 42180104 | Surgical instrument |
| Needle and the 6-0 silk suture | JIAHE | SC086 | Surgical instrument |
| Needle holder | ShangHaiJZ | J32030 | Surgical instrument |
| Needle holder | ShangHaiJZ | J32010 | Surgical instrument |
| Povidone-iodine swabs | SingleLady | GB26368-2010 | Skin disinfection |
| Scissors | CNSTRONG | JYJ1030 | Surgical instrument |
| Sterile eye cream | Shenyang Xingqi Pharmaceutical Co., Ltd. | H10940177 | prevent corneal dryness |
| Ultra-high resolution ultrasound imaging system for small animals | VisualSonics | Vevo 2100 | Echocardiographic analysis |
References
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