Artigo de método

TMS-EEG guiado por neuroimagem para mapeamento de rede cortical em tempo real

DOI:

10.3791/67339

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13 de junho de 2025

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1Department of Neuroscience and Biomedical Engineering, Aalto University School of Science, 2Hertie-Insitute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, 3Department of Neurology and Stroke, University of Tübingen, 4A.I. Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Eastern Finland, 5Division of Psychology, VISE, Faculty of Education and Psychology, University of Oulu, 6Neuroscience Center, Helsinki Institute of Life Science, University of Helsinki, 7BioMag Laboratory, HUS Medical Imaging Center, Aalto University, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, 8Cognitive Brain Research Unit, Department of Psychology and Logopedics, Faculty of Medicine, University of Helsinki

Neste artigo

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Um novo protocolo para estimulação magnética transcraniana personalizada em combinação com mapeamento de eletroencefalografia (TMS-EEG) de redes corticais, informado por múltiplas modalidades de dados de ressonância magnética (MRI).

Resumo

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O córtex cerebral é organizado em redes estrutural e funcionalmente segregadas, permitindo que o cérebro humano processe informações com alta eficiência. A estimulação magnética transcraniana (EMT), em combinação com a eletroencefalografia (EEG), oferece uma abordagem não invasiva para sondar as redes cerebrais, revelando a excitabilidade cortical e a conectividade causal. No entanto, este método enfrenta dois desafios significativos: (a) garantir a qualidade dos potenciais evocados por TMS (TEPs) para maximizar o ganho de informação, muitas vezes exigindo mapeamento cortical abrangente, e (b) obter a resposta da rede de interesse e não de locais corticais adjacentes.

As abordagens existentes de direcionamento de EMT frequentemente falham em estimular com precisão áreas corticais funcionalmente relevantes, dificultando a eficácia do tratamento e a identificação de biomarcadores. O protocolo apresentado integra mapeamento cortical preciso para adquirir TEPs livres de artefatos, permitindo medições confiáveis e reprodutíveis dos componentes iniciais do TEP. Essa precisão melhora a sensibilidade a variações neurofisiológicas sutis e fortalece as correlações com fenótipos clínicos, apoiando a descoberta de biomarcadores em transtornos neuropsiquiátricos.

O protocolo proposto utiliza imagens de ressonância magnética (RM) estruturais, funcionais e de difusão para identificar manchas corticais pertencentes à rede de interesse. Parcelamento anatômico, conectividade funcional e tractografia em tempo real são aplicados para localizar áreas com forte conectividade com outras regiões cerebrais associadas à rede-alvo. Os clusters corticais personalizados resultantes definem os alvos iniciais de estimulação.

O mapeamento TMS-EEG é então empregado para otimizar os parâmetros TMS, localizando áreas corticais com alta excitabilidade, aumentando a magnitude da resposta neuronal e reduzindo o ruído não neuronal, incluindo artefatos musculares, decaimento e outros fatores de confusão que afetam as respostas iniciais do TMS-EEG. É realizada uma exploração sistemática do manto cortical, ajustando a localização, orientação e intensidade da estimulação, com monitoramento contínuo da qualidade dos dados por meio da visualização em tempo real das TEPs médias. Os parâmetros TMS que produzem respostas livres de artefatos com componentes TEP iniciais claramente discerníveis são selecionados para coleta de dados.

Este artigo apresenta a técnica de mapeamento TMS-EEG guiada por neuroimagem e destaca os avanços metodológicos e os benefícios alcançáveis por meio de sua aplicação.

Introdução

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O cérebro humano é caracterizado por redes estruturais e funcionais distintas em grande escala. As intrincadas interações dentro e entre as redes permitem o notável poder de processamento de informações do cérebro, suportando processos cognitivos, sensoriais e motores complexos. Interrupções nessas redes, seja devido a danos estruturais, desregulação funcional ou conectividade prejudicada, podem levar a uma ampla gama de condições neurológicas e psiquiátricas 1,2,3,4,5,6, incluindo déficits motores, deficiências cognitivas e transtornos de humor. Monitorar com precisão a progressão de tais distúrbios relacionados à rede e identificar estratégias de tratamento ideais requer métodos que possam perturbar seletivamente redes específicas e quantificar de forma confiável sua integridade funcional.

A estimulação magnética transcraniana, quando administrada de forma eficiente, pode perturbar de forma não invasiva populações neuronais e até mesmo redes corticais inteiras 7,8,9,10,11,12,13,14,15, permitindo sua avaliação por meio de medidas como respostas motoras ou alterações comportamentais. A EMT em combinação com a eletroencefalografia (EEG) permite medir os potenciais evocados por EMT (TEPs) – respostas médias de EEG bloqueadas no tempo para o pulso de EMT. As formas de onda TEP registradas abaixo da bobina capturam a excitabilidade cortical imediata da área estimulada, enquanto as respostas de regiões distantes fornecem informações sobre a conectividade efetiva entre as áreas do cérebro, estabelecendo o TMS-EEG como uma ferramenta valiosa para investigar redes corticais. Os TEPs já mostraram potencial significativo como biomarcadores para várias condições neurológicas 9,16,17 e psiquiátricas 18,19,20,21,22,23. Além disso, o TMS-EEG simultâneo permite que intensidades de estimulação personalizadas sejam decididas com base na reatividade cortical local do indivíduo, medida pelo EEG 24,25,26,27,28. No entanto, o desafio desse método, especialmente quando usado para o desenvolvimento de biomarcadores22,24, é duplo: a) para maximizar o ganho de informação, a qualidade dos TEPs coletados deve ser alta, exigindo o mapeamento das áreas corticais para localizar um alvo com artefatos mínimos e boa reatividade, e b) a resposta deve vir da rede de interesse e não de sítios corticais adjacentes. A baixa qualidade da PTE é um problema comum, muitas vezes se manifestando como ruído, artefatos, respostas multissensoriais ou respostas precoces que não excedem o poder da atividade oscilatória contínua. Essa baixa qualidade de sinal é normalmente identificada somente após o processamento offline, geralmente muito tempo após a coleta de dados, dificultando ou impossibilitando o tratamento.

A EMT navegada (nTMS)29, utilizando ressonância magnética estrutural para atingir áreas específicas do cérebro, está disponível para prática clínica e pesquisa há mais de 20 anos. Tem sido crucial no mapeamento de áreas corticais motoras e de fala para avaliação pré-cirúrgica30,31,32 e para direcionar áreas que não envolvem respostas motoras, visuais ou comportamentais, combinando-o com EEG 9,33,34,35. No entanto, pode ser inespecífica neuroanatomicamente (ou seja, as fronteiras entre as regiões corticais não são claras) e funcionalmente, pois a variabilidade individual na função cerebral não pode ser detectada usando ressonância magnética estrutural. Como tal, as abordagens atuais de direcionamento da EMT, geralmente dependentes da localização do córtex motor ou de outros pontos de referência anatômicos, muitas vezes não conseguem estimular áreas corticais funcionalmente relevantes, limitando a eficácia do tratamento e a descoberta de biomarcadores confiáveis. Para superar esses desafios, foi desenvolvida uma estrutura abrangente que integra o uso de outras modalidades de ressonância magnética, como ressonância magnética funcional e de difusão, com mapeamento cortical preciso para aquisição de TEP livre de artefatos. Essa abordagem permite medições confiáveis e reprodutíveis, particularmente dos componentes iniciais da PTE, que são altamente sensíveis a mudanças neurofisiológicas sutis. Ao aumentar a sensibilidade da análise TEP, essa estrutura facilita correlações robustas com fenótipos clínicos, estabelecendo uma base sólida para a exploração de biomarcadores em transtornos neuropsiquiátricos.

O pipeline proposto é projetado para mapear áreas corticais inteiras, combinando parcelamento anatômico36 (Figura 1A), conectividade funcional baseada em ressonância magnética funcional (fMRI)37,38 (Figura 1B) e tractografia em tempo real39 (Figura 1C). A parcelação anatômica permite o delineamento de áreas corticais correspondentes a uma rede cerebral específica para um indivíduo, usando um modelo anatômico predefinido ou atlas cerebral registrado de forma não linear na anatomia cerebral individual. A conectividade funcional fornece métricas estatísticas que medem a correlação entre a atividade fisiológica de diferentes regiões do cérebro, conforme refletido pelo sinal dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD)40. Por fim, a tractografia em tempo real é um método baseado em ressonância magnética de difusão (dMRI) que estima e exibe linhas de fluxo que descrevem possíveis conexões cerebrais estruturais em tempo real. Com a combinação desses métodos, as áreas corticais podem ser direcionadas com base em sua conectividade estrutural e funcional durante o mapeamento TMS-EEG. Isso permite o refinamento dos parâmetros de estimulação em tempo real para garantir a aquisição de TEP sem artefatos.

A nova metodologia proposta aborda os desafios combinados de direcionamento de TMS e aquisição de TEP, abrindo caminho para uma identificação mais precisa de biomarcadores e estratégias eficazes de neuromodulação em ambientes clínicos e de pesquisa.

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Figura 1: Informações derivadas de ressonância magnética para um sujeito representativo. (A) Parcelamento anatômico delineando o córtex pré-frontal dorsolateral alvo (DLPFC). (B) Mapa de conectividade funcional mostrando anticorrelação com o córtex cingulado subgenual (cores mais claras indicam anticorrelação mais forte). (C) Tractografia em tempo real exibindo linhas de fluxo semeadas a partir da área alvo. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Protocolo

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Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Distrito Hospitalar de Helsinque e Uusimaa. Antes do procedimento, foi obtido o consentimento informado por escrito de cada sujeito.

1. Requisitos de hardware e software

  1. Requisitos para a configuração experimental
    1. Certifique-se de que o sistema de EEG seja compatível com TMS e seja capaz de gravar na frequência de amostragem de 5000 Hz ou superior.
    2. Equipe a tampa de EEG com pelo menos 60 eletrodos em forma de C sinterizados com Ag/AgCl ou outros eletrodos que minimizem a indução de correntes parasitas pelo pulso TMS28.
      NOTA: O protocolo proposto requer o uso de eletrodos passivos. Embora os eletrodos ativos sejam menos sensíveis aos níveis de impedância, eles são suscetíveis a artefatos de decaimento28, que podem obscurecer os componentes iniciais da PTE.
    3. Confirme se o sistema EMG possui um algoritmo integrado para determinação do limiar motor. Caso contrário, a abordagem 10–20 deve ser usada (consulte a etapa 3.5.5).
    4. Permita o jittering do intervalo interestímulo TMS dentro da faixa de 2 a 2.4 s no mínimo.
    5. Defina o tempo de recarga do TMS para ser suficientemente atrasado após o pulso do TMS (por exemplo, 900–1000 ms pós-pulso) para garantir que o artefato de recarga não contamine a janela de tempo de interesse.
    6. Certifique-se de que o sistema de neuronavegação online suporte a importação de sobreposições em imagens anatômicas.
      NOTA: Embora o software externo possa ser usado para visualizar sobreposições e transferir manualmente as coordenadas para o sistema de neuronavegação, essa abordagem aumenta a complexidade da configuração e estende a duração do experimento.
    7. Adquira fones de ouvido audiométricos especializados para mascaramento de ruído.
  2. Requisitos de software
    1. Para a visualização em tempo real dos TEPs durante o experimento, instale o rt-TEP25 (https://github.com/iTCf/rt-TEP), uma ferramenta baseada em MATLAB que plota quase instantaneamente os dados de EEG transmitidos, calculando a média em torno do pulso TMS.
      NOTA: Alguns sistemas de EEG permitem a criação de visualizações semelhantes diretamente no software de aquisição. Certifique-se de que a ferramenta seja confiável e permita manipulações mínimas de dados, como corte do artefato TMS e filtragem - o sucesso do experimento depende muito da visualização online.
    2. Instale o visualizador de tractograma em tempo real (https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer)39 em um PC Linux para permitir a visualização em tempo real dos trechos.
    3. Instale o mascaramento de ruído41 (www.github.com/iTCf/TAAC).
    4. Para a análise de ressonância magnética, instale os seguintes pacotes de software (ou suas alternativas): FreeSurfer42, fmriprep43, MRtrix344, bem como um ambiente Python com a biblioteca nilearn (https://nilearn.github.io).

2. Preparação de priors baseados em ressonância magnética para direcionamento de TMS

  1. Seleção das regiões de interesse
    1. Selecione pelo menos duas regiões de interesse (ROIs): uma como a área cortical alvo do TMS a ser estimulada e outra como a semente teorizada para contribuir significativamente para a rede cerebral estudada. Use conexões estruturais e funcionais da semente para o destino para refinar a definição de destino do TMS.
      NOTA: Embora o alvo TMS deva ser acessível para estimulação, a semente pode ser qualquer região do cérebro, incluindo áreas profundas de substância cinzenta como a amígdala.
  2. Aquisição de ressonância magnética
    1. Adquira uma imagem anatômica de alta resolução ponderada em T1 (T1w) preparada para magnetização gradiente de aquisição rápida (MPRAGE) com voxels isotrópicos de 1 mm.
    2. Execute o protocolo de imagem ecoplanar (EPI) para registrar 10 minutos do sinal fMRI BOLD em estado de repouso. Instrua o sujeito a manter os olhos abertos e fixados em uma cruz exibida na tela durante a sequência.
    3. Aplique o protocolo EPI para dMRI, adquirindo imagens em pelo menos 100 direções de gradiente diferentes no total (b = 1500 e 3000 s/mm2) e 12 volumes não ponderados em difusão (b = 0 s/mm2) com direção de codificação de fase ântero-posterior.
      1. Adquira pelo menos 1 volume adicional não ponderado com a direção de codificação de fase reversa (posterior-anterior).
      2. Para melhorar a tolerância a distorções causadas, por exemplo, pelo movimento do sujeito, adquira várias imagens não ponderadas por difusão na direção reversa de codificação de fase. Além disso, repetir a aquisição completa na direção reversa de codificação de fase pode ser útil para novos métodos de correção 45,46.
  3. Análise anatômica de ressonância magnética
    1. Pré-processe a imagem T1w usando o comando42 recon-all do FreeSurfer. Inspecione visualmente a máscara cerebral (brain.mgz) e as superfícies piais (lh.pial e rh.pial) para garantir a remoção adequada da dura-máter. Se o tecido neural for excluído ou a superfície pial incluir tecido não neural, execute novamente o reconhecimento com os parâmetros ajustados da bacia hidrográfica. Use a opção -wsthresh para definir o valor limite (padrão: 25, intervalo: 0–50) ou use -wsmore para expandir ou -wsless para reduzir a máscara cerebral.
    2. Com o parcelamento multimodal do Projeto Conectoma Humano 1.036 projetado na superfície fsaverage do FreeSurfer (https://figshare.com/articles/dataset/HCP-MMP1_0_projected_on_fsaverage/3498446?file=5528837), reamostre o parcelamento do projeto para a superfície do cérebro do sujeito usando mri_surf2surf. Com mri_aparc2aseg, crie parcelamento volumétrico das regiões corticais e subcorticais do sujeito. Para alinhar o parcelamento com a imagem T1w original, execute mri_label2vol, usando rawavg.mgz como modelo.
    3. Selecione lotes de ROI usando a tabela de pesquisa HCPMMP 1.0 e extraia mapas de ROI estrutural do parcelamento volumétrico no espaço nativo do sujeito usando mri_binarize.
      NOTA: Se o ROI inicial for definido por coordenadas MNI da literatura em vez de localização anatômica, use uma matriz de transformação para mapear as coordenadas de MNI para o espaço nativo do sujeito. Crie um ROI esférico no local resultante usando uma ferramenta como a função FSL fslmaths -kernel sphere.
  4. Análise de ressonância magnética funcional
    1. Pré-processe dados BOLD com fmriprep43. Isso pode ser feito antes da análise anatômica da ressonância magnética, pois as configurações padrão do fmriprep exigem recon-all ou, alternativamente, fornecem saída pronta do FreeSurfer para o pipeline.
      NOTA: Para acelerar o pré-processamento, restrinja a análise ao espaço específico do assunto passando o sinalizador --output-spaces T1w para fmriprep. Neste caso, o fmriprep não realizará o corregistro e consequente análise no espaço MNI.
    2. Siga as etapas abaixo para realizar a análise de semente para voxel de todo o cérebro com ferramentas preferidas, por exemplo, usando a biblioteca Python e nilearn. Os mapas volumétricos resultantes quantificam a correlação temporal entre o sinal BOLD na semente e no resto do cérebro.
    3. A menos que tenha certeza de que o scanner de RM inclui varreduras fictícias no início da sequência que não são gravadas, remova os primeiros 4 a 6 pontos de tempo dos dados. Isso garantirá que os dados não incluam o período de estabilização do sinal no início da gravação.
      NOTA: Para nilearn, use o método .slicer , chamando img.slicer[..., 4:], onde img é a ressonância magnética funcional importada.
    4. Para reduzir o ruído, use os fatores de confusão estimados por fmriprep. Entre os fatores de confusão, selecione aqueles correspondentes ao movimento da cabeça (trans_x, trans_y, trans_z, rot_x, rot_y, rot_z), sinal médio dentro do cérebro (global_signal), substância branca (white_matter) e líquido cefalorraquidiano (LCR). Use valores selecionados como regressores de incômodo em um modelo linear geral para remover partes não neurais do sinal.
    5. Reduza os falsos positivos com filtragem passa-banda de 0,01 a 0,08 Hz. Se estiver usando o NILEARN, execute a regressão de confusão e a filtragem com nilearn.image.clean_img passando a matriz de confusão e as frequências de corte para a função.
    6. Suavize os dados com um kernel gaussiano de 6 mm Full Width Half Maximum (FWHM). Passe o parâmetro smoothing_fwhm=6 para nilearn.maskers.NiftiMasker para suavizar a imagem.
    7. Extraia e calcule a média da série temporal da máscara de sementes. Aplique a máscara de ROI inicial com nilearn.maskers.NiftiMasker para extrair séries temporais dos dados funcionais.
    8. Calcule o coeficiente de correlação de Pearson entre a série temporal média da semente e todos os outros voxels dentro da máscara cerebral. Converta os coeficientes de correlação resultantes em pontuação z de Fisher para transformar os coeficientes de correlação em uma distribuição normal.
      NOTA: Para calcular a correlação, pegue o produto escalar entre o cérebro e a série temporal ROI usando np.dot e divida-o pelo comprimento da série temporal. Aplique np.arctanh para converter os coeficientes resultantes para o escore z de Fisher.
    9. Restrinja o mapa resultante às ROIs multiplicando o mapa de correlação pelas máscaras de ROI, por exemplo, usando nilearn.image.math_img. As imagens resultantes manterão os valores de correlação dentro dos voxels da máscara e zeros em outros lugares.
    10. Opcionalmente, limite os mapas, por exemplo, para incluir apenas voxels negativamente correlacionados. Use nilearn.image.threshold_img com o parâmetro de limite correspondente.
  5. Análise de ressonância magnética de difusão
    1. Pré-processe os dados de difusão com um pipeline, incluindo redução de ruído47, correção de movimento48, distorções induzidas por suscetibilidade49, toque de Gibbs50,51 e artefatos de corrente parasita52. Gere um mapa de densidade de orientação de fibra (FOD) e uma máscara cerebral.
      NOTA: A caixa de ferramentas DESIGNER (https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2/) oferece um pipeline de pré-processamento totalmente automatizado. A estimativa de FOD pode ser realizada usando os comandos dwi2response dhollander e dwi2fod msmt_csd 53,54,55 da caixa de ferramentas MRtrix344 (https://www.mrtrix.org/). Certifique-se de que as máscaras FOD e cerebrais sejam co-registradas no espaço T1 para corresponder ao sistema de neuronavegação. Certifique-se de que as orientações de gradiente ou FOD sejam giradas durante o co-registro56,57. Recomenda-se o uso do comando MRtrix3 mrregister.
    2. Use mri_label2vol comando para mover a segmentação aparc+aseg.mgz do FreeSurfer para o espaço nativo de ressonância magnética. Em seguida, execute aparc+aseg_to_trekkerACTlabels.py (https://raw.githubusercontent.com/dmritrekker/trekker/master/extensions/tools/aparc%2Baseg_to_trekkerACTlabels.py) na segmentação no espaço de ressonância magnética original para criar um arquivo de tractografia anatomicamente restrita (ACT).
    3. Carregue os arquivos T1, máscara cerebral, FOD e ACT para o visualizador de tractograma em tempo real (consulte a etapa 1.2.2.) e confirme cuidadosamente se os tratos visualizados parecem viáveis58.

3. Experiência de EMT-EEG

  1. Preparação para EEG
    1. Certifique-se de que os géis abrasivos e condutores não contenham componentes metálicos que possam induzir artefatos de decomposição.
    2. Sente o sujeito em uma cadeira posicionada perto o suficiente para que os cabos da tampa se conectem ao sistema de EEG, deixando espaço ao redor deles para movimento irrestrito.
      NOTA: É possível fazer a preparação do EEG com o sujeito sentado na cadeira TMS. No entanto, o encosto de cabeça da cadeira e o volume geral podem dificultar o acesso à cabeça do sujeito, tornando o processo mais demorado.
    3. Inicie a preparação do EEG medindo a circunferência da cabeça do sujeito. Selecione um tamanho correspondente da tampa do EEG.
      NOTA: Se a circunferência da cabeça estiver entre os tamanhos das tampas, escolha o tamanho menor, pois um ajuste solto pode criar espaços entre os eletrodos e o couro cabeludo.
    4. Coloque a touca, começando pela testa, mantendo o cabelo sob a touca. Quando a tampa estiver aproximadamente no lugar, meça as distâncias do násio ao ínion e do tragus esquerdo ao direito. Ajuste a posição da tampa, certificando-se de que Cz seja colocado a meio caminho entre os pontos de referência anatômicos.
    5. Prepare os eletrodos de aterramento e referência limpando a pele da mastóide e do osso zigomático oposto ao lado da estimulação com lenços umedecidos embebidos em álcool e fita abrasiva para melhorar a condutividade. Coloque o eletrodo de aterramento no osso zigomático e a referência na mastóide usando arruelas de eletrodo de anel.
      NOTA: A colocação do eletrodo varia entre os laboratórios (ver Hernandez-Pavon et al., 202328). Embora Cz seja frequentemente usado como referência, ele pode ser abaixo do ideal devido à proximidade com a bobina. Recomenda-se colocações ou posições mastóides e zigomáticas na testa abaixo da tampa, dependendo da distância do alvo de estimulação e da configuração de neuronavegação.
    6. Prepare os eletrodos de aterramento e referência. Aplique uma pasta abrasiva primeiro e esfregue levemente a pele sob os eletrodos com uma agulha romba ou com um cotonete. Em seguida, encha o eletrodo com gel condutor.
    7. Fixe a tampa no lugar usando fechos de velcro sob o queixo. Certifique-se de que as fendas das orelhas estejam localizadas corretamente, permitindo o acesso às orelhas para a neuronavegação e colocando fones de ouvido para o mascaramento de ruído.
    8. Prepare os eletrodos da tampa de maneira semelhante ao aterramento e à referência. Primeiro, adicione uma pequena quantidade de gel abrasivo e use a agulha romba ou a ponta de madeira de um cotonete para remover o cabelo sob o eletrodo para que a pele fique visível.
    9. Encha o eletrodo com gel condutor enquanto pressiona suavemente o eletrodo para baixo para garantir que a quantidade de gel seja suficiente, mas não excessiva. Mantenha a impedância de cada eletrodo para o experimento TMS-EEG abaixo de 5 kΩ.
      NOTA: Embora a quantidade de gel condutor deva ser suficiente para criar uma conexão entre o couro cabeludo e o eletrodo, quantidades excessivas podem levar a uma ponte entre os eletrodos vizinhos.
    10. Se a impedância for maior do que após a preparação inicial, use uma agulha romba ou cotonete novamente e gire-o dentro do eletrodo para esfregar ainda mais a pele. Tente evitar tirar o cabelo do eletrodo. Encha novamente o eletrodo fixo com gel condutor e verifique a impedância. Repita o processo até que todos os eletrodos estejam abaixo de 5 kΩ.
  2. Preparação EMG
    1. Limpe cada local do eletrodo com lenços umedecidos com álcool, coçando levemente a pele com fita adesiva, limpe novamente com álcool e deixe secar. Coloque o eletrodo ativo no ventre muscular (geralmente o abdutor curto do polegar direito (APB) e/ou o primeiro interósseo dorsal (FDI)), o eletrodo de referência sobre o tendão muscular e o eletrodo terra no dorso da mão.
  3. Preparação para a neuronavegação
    1. Coloque o sujeito na cadeira em uma posição confortável, garantindo que ele esteja sentado confortavelmente com o pescoço, as mãos e as pernas relaxados. Ajuste a altura da cadeira para permitir que o operador estimule confortavelmente toda a área sob investigação.
    2. Prenda o rastreador de cabeça usando um adesivo ou fita adesiva de dois lados de grau médico para garantir que ele permaneça estável durante a sessão de estimulação. Posicione o adesivo de forma que não obstrua o movimento livre da bobina TMS sobre a cabeça.
      NOTA: Posicione o rastreador ligeiramente para a direita na testa ao estimular o hemisfério esquerdo e ligeiramente para a esquerda ao estimular o hemisfério direito. Este arranjo facilita o acesso às áreas do lobo frontal.
    3. Identifique os pontos cardeais (násio e pontos pré-auriculares) na ressonância magnética do sujeito.
      NOTA: Ao definir os pontos pré-auriculares, verifique cuidadosamente se as orelhas do sujeito foram pressionadas durante a aquisição da ressonância magnética pela espuma e proteção auricular. Opte por partes mais profundas do lóbulo da orelha, como a cruz da hélice, que não são tão propensas a serem deformadas em exames de ressonância magnética.
    4. Usando uma caneta digitalizadora, marque os pontos cardeais na cabeça do sujeito correspondentes aos identificados na ressonância magnética.
    5. Digitalize pontos adicionais na superfície do crânio para minimizar erros de registro.
    6. Confirme se o erro de registro é inferior a 3 mm (é preferível abaixo de 2 mm).
    7. Pressione a caneta de digitalização na cabeça do assunto em vários locais e confirme se os pontos correspondentes no modelo de cabeça 3D parecem corretos. Caso contrário, repita o procedimento de co-registro.
  4. Mascaramento de ruído
    1. Prepare o mascaramento de ruído41 - gravação de áudio em loop de ruído branco com cliques de bobina mistos gravados do tipo de bobina utilizado. Certifique-se de que o mascaramento de ruído esteja ativado apenas quando os pulsos TMS forem fornecidos para reduzir o desconforto do sujeito.
    2. Use fones de ouvido de tubo de ar especializados com pontas semelhantes a tampões para mascarar o ruído do clique do TMS durante a gravação.
    3. Selecione o tamanho correto das pontas das orelhas e instrua o sujeito a apertá-las antes de colocá-las no canal auditivo. Confirme visualmente se os fones de ouvido estão colocados corretamente.
    4. Antes de começar, mostre ao sujeito o sinal bruto de EEG e demonstre como o aperto dos músculos faciais, o piscar e os movimentos dos olhos criam artefatos. Explique que esses artefatos reduzem a qualidade dos dados e ajustam a posição do sujeito para maior conforto para minimizar o ruído da tensão muscular.
    5. Instrua o sujeito a focar os olhos na cruz de fixação localizada à sua frente quando os pulsos de EMT forem administrados.
    6. Fixe a bobina vários centímetros acima do vértice. Selecione uma alta intensidade de estimulação que provavelmente não será necessária para o experimento, por exemplo, 80% do MSO, para garantir que o nível de ruído seja alto o suficiente para suprimir cliques de bobina mais altos.
    7. Explique ao sujeito a natureza do mascaramento de ruído e que sua tarefa é tentar distinguir entre os cliques da bobina vindos da bobina colocada acima de sua cabeça e os cliques vindos dos fones de ouvido à medida que o nível de volume aumenta. Instrua o sujeito a dar um sinal, como levantar o polegar, quando acreditar que não pode mais ouvir o clique vindo da bobina TMS.
    8. Ative o mascaramento de ruído, começando com a configuração padrão e alterando a taxa de clique de ruído branco para 60%.
    9. Comece a dar os pulsos com um intervalo interestímulo instável. Aumente o volume do PC com mascaramento de ruído de 1% a 2% de cada vez até que o assunto dê um sinal de que não consegue mais perceber o clique.
    10. Se o assunto ainda conseguir perceber o clique, tente ajustar a taxa de ruído branco para cima (para o componente de tom alto do clique) ou para baixo (para o componente de tom baixo). Consulte Russo et al., 202241 para obter mais instruções, se necessário.
      NOTA: Se a resposta auditiva for persistente, o posicionamento do fone de ouvido deve ser verificado - a localização da ponta do ouvido pode ser muito rasa.
    11. Certifique-se de que o volume do mascaramento de ruído não exceda os limites de segurança durante a duração estimada do experimento41. Depois que o volume for definido, pergunte ao sujeito se ele experimenta o volume como tolerável durante o experimento.
      NOTA: De acordo com o Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional dos EUA (NIOSH)59, um nível de ruído de 88 dB pode ser tolerado com segurança por até 4 h. Para cada aumento de 3 dB acima desse nível, o tempo de exposição permitido é reduzido pela metade, enquanto para cada diminuição de 3 dB, o tempo de exposição permitido dobra.
    12. Dê de 20 a 30 pulsos enquanto verifica a visualização TEP em tempo real. Se houver uma mudança de amplitude visível dentro de 100 a 200 ms de latência após o pulso nos eletrodos sob a bobina e os eletrodos temporais, é provável que seja a resposta auditiva ao clique (potencial evocado auditivo). Aumente o volume do ruído de mascaramento em etapas de 2% até que este componente desapareça.
  5. Determinação do limiar motor em repouso (TMR)
    1. Instrua o sujeito a manter os músculos relaxados com a palma da mão voltada para cima.
    2. Confirme se o ruído do sinal EMG (pico a pico) não excede 20 μV em repouso, o que pode interferir na determinação do tamanho do potencial evocado motor (MEP). Se houver uma presença persistente de ruído, tente reorganizar a posição dos cabos EMG, se aplicável, ou desconecte dispositivos elétricos desnecessários das tomadas, minimizando o ruído ambiental.
    3. Posicione a bobina TMS sobre o botão do motor com o campo elétrico perpendicular ao sulco. Comece com ~ 30% MSO, ajustando a intensidade até que a ativação muscular localizada seja observada.
    4. Mantenha a intensidade e ajuste a localização e orientação da bobina sobre o botão motor até que um alvo que elimine uma resposta muscular60, 61 específica para APB seja encontrado ou outro músculo de escolha. Salve o local de destino para a determinação do limite do motor.
    5. Usando o local salvo, use algoritmos automatizados62 para determinar o RMT ou uma abordagem 10–2060 - de 20 pulsos administrados com intensidade fixa, 10 devem produzir MEP com amplitude acima de 50 μV. Aumente ou diminua a intensidade da estimulação em etapas de 1% a 2% do MSO até que as condições sejam atendidas. Salve o valor de intensidade para uso posterior.
  6. Mapeamento cortical
    1. Sobreponha as parcelas anatômicas e os mapas de conectividade funcional produzidos usando dados de ressonância magnética no software de neuronavegação.
      NOTA: Normalmente, apenas uma sobreposição está disponível por vez. Primeiro, sobreponha o mapa de parcelamento anatômico para entender a extensão da área do cérebro e, em seguida, mude para o mapa de conectividade funcional para identificar sub-regiões menores e relevantes.
    2. Investigue os locais com a conectividade mais forte usando tractografia em tempo real. O alvo de estimulação ideal deve demonstrar conectividade estrutural generalizada 63,64 se a hipótese não priorizar vias específicas da substância branca ou um número significativo de linhas de fluxo que levam a outras regiões da rede cortical sob investigação.
    3. Defina pelo menos 2 a 3 alvos que se mostrem promissores em termos de conectividade funcional e/ou estrutural a serem testados com TMS-EEG.
    4. Coloque a bobina sobre a área que exibe as propriedades de conectividade funcional mais fortes com a direção póstero-anterior do campo elétrico induzido.
    5. Comece a fornecer pulsos TMS a 100% a 110% do RMT no local selecionado com o mascaramento de ruído ativado. Faça a média de 20 pulsos por vez e inspecione os TEPs resultantes. Se houver uma resposta TEP visível, aumente ou diminua a intensidade da estimulação em incrementos de 2% MSO até que a amplitude inicial do TEP (latência de 15–50 ms) seja maior que 6 μV, sendo 6–10 μV a faixa ideal25.
    6. Se uma PTE discernível não for observada, aumente gradualmente a intensidade da estimulação em 5% da MSO até que a amplitude da PTE atinja o limite alvo de 6 μV. Registre os locais de estimulação que geram respostas promissoras de PTE e retorne a esses locais para otimização adicional.
    7. Monitore o sinal para artefatos musculares e de decomposição. Se os artefatos musculares persistirem além de 15 ms, primeiro gire a bobina para minimizá-los. Se não for bem-sucedido, ajuste o local de estimulação medial e posteriormente, permanecendo dentro da região estrutural de interesse, guiado por sobreposições de ressonância magnética.
      NOTA: A otimização nem sempre elimina artefatos com mais de 15 ms, mas melhorias são possíveis. Garanta o conforto do sujeito, especialmente ao estimular regiões frontais e temporais, onde a estimulação pode ser dolorosa. A percepção da dor pode não se correlacionar com o tamanho do artefato; Nesses casos, priorize a tolerabilidade em vez do direcionamento ideal para evitar aumento da tensão muscular, artefatos sensoriais e comprometimento da qualidade dos dados.
    8. Quando a localização e a orientação que produzem o músculo e a TEP livre de artefatos de cárie com componentes iniciais superiores a 6 μV forem encontradas, verifique a TEP quanto à presença de componentes visíveis após 50 ms. Se os componentes da PTE estiverem ausentes, aumente a intensidade da estimulação em incrementos de 2% de MSO. Se o aumento da intensidade não produzir o resultado necessário, desloque o alvo de estimulação para o próximo definido na etapa 3.6.3.
    9. Quando vários alvos potenciais de estimulação forem identificados, avalie cada um cuidadosamente usando tractografia em tempo real. Consiga isso copiando as coordenadas de localização do sistema de neuronavegação ou identificando o alvo usando pontos de referência anatômicos. Priorize alvos que, quando aplicável, demonstrem conexões diretas com as regiões de interesse (conforme descrito na etapa 2.1.1) ou exibam maior conectividade estrutural global.
    10. Quando o local e a orientação que produzem a resposta mais proeminente ao TMS forem encontrados, salve as informações sobre eles para iniciar a gravação.
  7. Registro de dados TMS-EEG
    1. Antes de iniciar cada registro de dados, meça as impedâncias do eletrodo. Se algum eletrodo tiver uma impedância superior a 5 kΩ, adicione uma pequena quantidade de gel condutor para diminuir a impedância, pois ela pode aumentar ao longo do experimento devido à secagem. Se esse ajuste for insuficiente, repita o processo de preparação do EEG, adicionando mais gel apenas se necessário.
    2. Confirme se o sujeito não consegue ouvir os cliques da bobina e pergunte sobre qualquer dor ou desconforto. Incentive o sujeito a se alongar antes de encontrar uma posição confortável e, em seguida, reitere as instruções sobre como manter a fixação ocular.
      NOTA: Dada a longa duração do experimento, inclua pequenos intervalos entre as sessões de mapeamento e gravação. Ofereça água e avalie o conforto e a tolerância do sujeito ao processo. As pausas também ajudam a prevenir a sonolência. Ajuste a posição da cadeira, se necessário, e verifique novamente as impedâncias do eletrodo após cada intervalo.
    3. Colete pelo menos 300 tentativas com o mascaramento de ruído usando o local, orientação e intensidade da estimulação finalizados na etapa 3.6.10. O intervalo entre estímulos pode variar, mas deve ter o jitter e exceder 2 s.
      NOTA: O número de pulsos depende dos objetivos e necessidades de cada estudo28.
    4. Digitalize cuidadosamente os locais dos eletrodos com o sistema de neuronavegação para a consequente análise dos dados.

Resultados

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

O protocolo descrito foi usado para coletar dados de TMS-EEG do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC) de um voluntário saudável. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Coordenador do Hospital Universitário de Helsinque e realizado de acordo com a Declaração de Helsinque. O sujeito assinou um termo de consentimento livre e esclarecido. Para obter os detalhes de aquisição de dados, consulte Tabela de materiais.

O DLPFC esquerdo é uma área de interesse comum, usada na prática clínica para o tratamento repetitivo da EMT do transtorno depressivo maior (TDM)65. Um crescente corpo de literatura destaca a importância da conectividade funcional do córtex cingulado anterior subgenual (sgACC) com DLPFC na fisiopatologia do TDM 3,66,67. Em particular, há indícios de que o tratamento com EMT administrado nas áreas do DLPFC esquerdo mostrando forte anticorrelação com o sgACC esquerdo pode ter maior eficácia 38,68,69,70. Após essas descobertas, supõe-se que os dados de TMS-EEG registrados dos alvos funcionalmente anticorrelacionados com a atividade do sgACC BOLD serão mais informativos para o desenvolvimento de biomarcadores.

A máscara de RM estrutural para CPLPD foi definida como uma combinação das regiões 9a, 9p, 9-46d, 46, a9-46v e p9-46v do HCPMMP36, englobando as áreas de Brodmann 9 e 46. A máscara sgACC foi a região 25, equivalente à área 25 de Brodmann. Seguindo o protocolo descrito, os mapas de correlação semente-voxel foram derivados usando dados de fMRI e selecionados apenas voxels pertencentes ao ROI DLPFC. Os mapas foram então limitados para exibir apenas voxels com correlação negativa; O valor absoluto da correlação foi tomado para simplificar a visualização. Os clusters resultantes foram sobrepostos na ressonância magnética estrutural na neuronavegação durante o experimento TMS-EEG (Figura 2A).

Os alvos iniciais do mapeamento TMS-EEG foram selecionados de regiões que exibiram a anticorrelação funcional mais forte com o sgACC. Esses alvos foram então refinados iterativamente por meio do procedimento de mapeamento TMS-EEG para identificar os locais de estimulação mais promissores com base na qualidade do TEP e sua proximidade com manchas corticais com a maior anticorrelação com o sgACC. O conjunto finalizado de locais de estimulação potencial foi posteriormente analisado usando tractografia em tempo real. Como não há via direta conhecida do sgACC para o DLPFC, as vias indiretas da substância branca tiveram que ser consideradas. Nos casos em que vias diretas ou indiretas específicas são conhecidas a priori, elas devem ser priorizadas. Para o sgACC, a rede cerebral em larga escala afetada pelo MDD3 foi levada em consideração durante a seleção do alvo orientada por tractografia. A conectividade estrutural do alvo TMS também foi avaliada, com áreas mostrando ampla conectividade com outras regiões do cérebro - como o córtex pré-frontal ventromedial, a área de Broca ou o lobo parietal - recebendo maior prioridade.

Seguindo o protocolo de mapeamento, o alvo, a orientação e a intensidade da estimulação foram escolhidos com base nos TEPs resultantes serem maiores que 6 μV e minimamente afetados por artefatos. Cada iteração de otimização envolveu a gravação de 20 pulsos com pré-processamento mínimo. O alvo otimizado final foi então usado para coletar 300 pulsos para análise de dados.

O pipeline de pré-processamento mínimo, projetado para simular o uso de rt-TEP em tempo real, envolveu as seguintes etapas:
1. Divisão dos dados em épocas
2. Correção de linha de base
3. Remoção do artefato TMS substituindo dados de -2 a 10 ms ao redor do pulso TMS por zeros
4. Remoção dos canais defeituosos
5. Re-referenciar a referência média
6. Um filtro passa-baixa a 80 Hz e um filtro de entalhe a 48–52 Hz foram aplicados quando necessário para lidar com ruídos de linha e alta frequência.

O pipeline completo de pré-processamento seguiu os procedimentos descritos em Mutanen et al., 202471. Para obter mais detalhes sobre o pré-processamento de TMS-EEG, consulte Hernandez-Pavon et al., 202272, Rogasch et al., 201773, Mutanen et al., 201874 e Mutanen et al., 201675. Em resumo, o processo incluiu:
1. Divisão dos dados em épocas
2. Correção de linha de base
3. Remoção do artefato TMS entre -2 e 10 ms ao redor do pulso TMS, com interpolação cúbica usando 5 ms de dados antes e depois do intervalo removido
4. Remoção de canais ruins (4 no total: Fpz, F1, FT10, TP9, PO4)
5. Remoção de testes ruins
6. Remoção de desvios com detrending robusto
7. ACI para remoção de artefatos oculares
8. Correção de linha de base
9. Aplicação do algoritmo SOUND74 para suprimir o ruído extracraniano, seguido de re-referência à referência média
10. Algoritmo SSP-SIR75 para remover artefatos musculares evocados por TMS
11. Filtragem passa-baixa a 80 Hz e um filtro de entalhe a 48–52 Hz
12. Recortar as extremidades da janela de tempo para remover possíveis efeitos de borda
13. Remoção adicional de ensaios ruins para garantir que os ensaios residuais de alto ruído sejam excluídos (22 de um total de 300 rejeições)

O procedimento experimental iniciou-se com a identificação do limiar motor de repouso. O RMT do sujeito foi de 41% MSO.

Durante o procedimento experimental, principalmente os eletrodos sobre a região de interesse (AF3, F1, F3, F5, FC3) (Figura 2B) foram examinados para avaliar a qualidade das TEPs resultantes. Outros eletrodos foram monitorados continuamente quanto à baixa impedância, e a impedância foi reduzida conforme necessário, seguindo o procedimento descrito na etapa 3.1.10. As respostas iniciais do TMS dentro da janela de tempo de 10 a 60 ms, que refletem a ativação direta do córtex pelo campo elétrico induzido, foram usadas para avaliar a qualidade dos TEPs produzidos.

O procedimento de mapeamento (ver Figura 3) começou com um dos clusters de fMRI (Figura 3A) e uma investigação da conectividade estrutural da área-alvo (Figura 3B), que mostrou principalmente linhas de fluxo para a área homóloga no hemisfério contralateral e no pólo frontal.

Para a estimulação, a bobina foi orientada a 45 graus em relação à linha média. A intensidade da estimulação foi fixada em 49% MSO, correspondendo a 96 V/m estimado no campo E máximo no hotspot e 120% RMT. Na Figura 3C, uma potencial resposta semelhante à TEP é observada nos eletrodos F3, F1 e FC3. O eletrodo AF3 exibe um artefato de toque de grande amplitude, enquanto F5 é afetado por um pequeno artefato muscular reconhecível pelo pico de alta frequência e alta amplitude logo após o pulso TMS76,77. Para minimizar o artefato de toque durante a gravação, uma tampa de rede pressionando os eletrodos para baixo para reduzir o movimento ou uma fina camada de espuma sob a bobina pode ser usada (ver Hernandez-Pavon et al., 202328). Embora tais artefatos muitas vezes possam ser removidos por meio de filtragem, uma vez que apenas o AF3 estava contaminado, ele foi excluído da referência média para evitar filtragens desnecessárias, resultando nos dados mostrados na Figura 3D.

Concentrando-se no eletrodo F3 (Figura 3F), o sinal parece não ser afetado pelo artefato muscular observado em F5. A forma de onda característica de grande amplitude se recupera em torno de 15 ms, e uma deflexão de 5 microvolts entre 22 ms e 32 ms é provavelmente uma resposta cortical genuína ao TMS. A filtragem do sinal (Figura 3E, G) confirma que a amplitude não é afetada pelo ruído em outros canais.

Para investigar se o artefato muscular no canal F5 poderia ser reduzido através da rotação da bobina, todos os outros parâmetros de estimulação foram mantidos constantes (Figura 4), e a bobina foi primeiro girada para uma orientação póstero-anterior (Figura 4A), onde o campo E máximo foi estimado em 80 V/m e depois para uma direção lateral-medial (Figura 4E), com 101 V/m de campo E máximo. Um aumento acentuado na ativação muscular foi observado com a orientação da bobina póstero-anterior (Figura 4B,C), que foi relatada como desconfortável pelo sujeito. A orientação látero-medial produziu um sinal semelhante ao mostrado na Figura 3, mas com maior amplitude, resultando em uma resposta precoce de 12 μV TEP no eletrodo F3 (Figura 4F,G), o que permite uma redução na intensidade da estimulação. A falta de músculos excessivos, decaimento ou artefatos de toque, juntamente com o tamanho da resposta inicial do TEP, torna essa combinação de parâmetros de estimulação um candidato promissor para a coleta de dados.

A Figura 5 mostra o efeito da intensidade da estimulação nas respostas de TEP no alvo de baixa excitabilidade. O segundo cluster de fMRI (Figura 5A) e sua conectividade estrutural (Figura 5B) foram então investigados. Da mesma forma que o primeiro alvo, as conexões estruturais parecem estar limitadas aos lobos frontais. Vale ressaltar que, apesar da distância entre os dois clusters de fMRI ser de 28 mm, a intensidade de estimulação usada para os alvos anteriores, 49% MSO (77 V / m, 120% RMT), não produziu resposta TMS discernível, destacando a importância da seleção baseada em TEP da intensidade de estimulação. Na Figura 5B, C, a resposta TMS a 55% MSO (89 V / m, 134% RMT) é mostrada. É importante notar que a grande deflexão observada após 10 ms não é uma resposta genuína da EMT, mas sim uma continuação da recuperação do artefato muscular. Portanto, apenas sinais que ocorrem após 25 ms após o pulso devem ser considerados, resultando em uma amplitude de 4 μV entre 26 ms e 60 ms. A intensidade foi aumentada para 60% MSO (97 V / m, 146% RMT) na tentativa de obter respostas anteriores distintas ( Figura 5F , G ). Em comparação com a intensidade de 55% da MSO, foi observado um aumento esperado na amplitude do artefato muscular, mas houve pouco ou nenhum aumento na amplitude da PTE. Com base na forma de onda observada e na necessidade de uma maior intensidade de estimulação, esse alvo seria considerado como exibindo menor excitabilidade cortical em comparação com os alvos anteriores, tornando-o menos informativo para a coleta de dados. No entanto, um alvo com propriedades semelhantes pode ser preferível para protocolos de tratamento.

No total, 16 combinações distintas de parâmetros de estimulação foram investigadas usando um procedimento de mapeamento de 20 tentativas. A duração total do procedimento, excluindo o preparo do EEG e EMG (que levou aproximadamente 30 min), foi de 2 h 35 min. O alvo final de estimulação pode ser visto na Figura 6A. Embora esteja muito próximo do alvo inicial (Figura 3A), esse alvo exibe conectividade estrutural muito mais difundida (Figura 6B), potencialmente fornecendo mais informações sobre a propagação do sinal do hotspot para outras regiões corticais. A intensidade da estimulação foi mantida em 49% MSO (102 V/m, 120% RMT).

O pré-processamento mínimo dos primeiros 20 pulsos coletados do alvo de estimulação final é mostrado na Figura 6C,D. O toque de grande amplitude contaminou o eletrodo F1, que foi posteriormente rejeitado. No entanto, o ruído residual permaneceu presente em outros eletrodos mesmo após essa rejeição. Apesar da presença do artefato de toque, a ausência do artefato muscular dentro da região de interesse permitiu considerar as latências após 16 ms como um sinal neural genuíno. Após a filtragem, a amplitude do componente inicial entre 17 ms e 35 ms foi de 9 μV.

A Figura 6E, F mostra o resultado do pipeline de pré-processamento completo aplicado ao conjunto de dados de 300 pulsos. O TEP resultante se assemelha muito à forma de onda derivada de 20 pulsos (Figura 6D), demonstrando a relevância do monitoramento em tempo real dos TEPs. A resposta inicial entre 20 ms e 40 ms é de 6 μV, demonstrando a redução esperada na amplitude devido ao pré-processamento.

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Figura 2: Neuronavegação e configuração do eletrodo. (A) Modelo de cabeça baseado em ressonância magnética 3D do sujeito sobreposto com conectividade derivada de fMRI. (B) Esquema da colocação do eletrodo de EEG, com eletrodos de interesse sob a bobina de estimulação marcados em laranja. Observe que as localizações dos eletrodos são digitalizadas no modelo de cabeça 3D (etapa 3.7.4). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 3: Um exemplo de processamento mínimo de dados TMS-EEG . (A) O visor de neuronavegação mostra o local de estimulação e a orientação da bobina. A seta vermelha indica a direção mais forte do pulso bifásico e a seta azul indica a direção mais fraca. A intensidade da estimulação é expressa como uma porcentagem da saída máxima do estimulador (MSO) e do limiar motor de repouso (RMT). (B) Tractografia em tempo real no local de estimulação. (C) Dados brutos de TMS-EEG de eletrodos abaixo da bobina de estimulação. (D) Dados TMS-EEG após rejeição de canal ruidoso, com canais rejeitados substituídos por zeros. (E) Dados TMS-EEG após a filtragem. (F) Visão ampliada do eletrodo F3 após rejeição de canal ruim. (G) Vista ampliada do eletrodo F3 após a filtragem. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 4: Efeito da orientação de estimulação no artefato muscular. (A) Alvo de estimulação com orientação da bobina póstero-anterior e intensidade correspondente. (B) Dados brutos para orientação póstero-anterior, mostrando contaminação por artefatos musculares. (C) Dados do eletrodo F3 com grande artefato muscular. (D) Tractografia em tempo real correspondente ao local de estimulação. (E) Alvo de estimulação com orientação lateral-medial e intensidade correspondente. (F) Dados brutos para orientação lateral-medial, mostrando TEPs limpos. (G) TEP do eletrodo F3, exibindo uma resposta precoce grande e livre de artefatos. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 5: Efeito da intensidade da estimulação nas respostas TEP no alvo de baixa excitabilidade. (A) Localização e intensidade do alvo de estimulação. (B) Dados brutos registrados em 55% MSO. C) Dados do eletrodo F3, sem componentes TEP iniciais distinguíveis. (D) Tractografia em tempo real correspondente ao local de estimulação. (E) A intensidade da estimulação aumentou, mantendo o alvo constante. (F) Dados brutos registrados em 60% MSO. (G) Dados do eletrodo F3 mostrando artefatos musculares devido à maior intensidade de estimulação. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 6: Efeito de pipelines de pré-processamento mínimo e completo nos dados TMS-EEG . (A) Alvo e intensidade da estimulação final. (B) Tractografia em tempo real para o local de estimulação. (C) Dados brutos em média em 20 ensaios. (D) TEP médio de 20 tentativas no eletrodo F3. (E) TEPs totalmente pré-processados tiveram uma média de mais de 300 ensaios. (F) TEP médio de 300 tentativas totalmente pré-processado no eletrodo F3. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Discussão

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este pipeline metodológico apresenta uma nova abordagem para mapeamento cerebral personalizado e direcionamento usando várias técnicas de neuroimagem. Mapas corticais individualizados são construídos combinando parcelamento anatômico com conectividade funcional e estrutural, o que ajuda a definir a região de busca inicial para o alvo de estimulação ideal. Em seguida, o mapeamento TMS-EEG é empregado para refinar a localização, orientação e intensidade de estimulação do alvo, com o objetivo de aumentar a reatividade das respostas neuronais iniciais ao TMS e reduzir o músculo, a decadência e outros artefatos. As áreas corticais dentro da região de interesse são sistematicamente exploradas, ajustando a localização da estimulação, a orientação do campo elétrico e a intensidade, enquanto a qualidade dos dados é monitorada continuamente por meio da visualização em tempo real das TEPs médias. O alvo de estimulação final é selecionado com base em respostas livres de artefatos com componentes TEP iniciais claramente identificáveis. Este pipeline é especialmente útil para estudos focados na exploração de biomarcadores baseados em TMS-EEG.

O pipeline consiste em várias etapas essenciais e exigentes. O primeiro passo envolve a definição dos limites da área cortical para o mapeamento TMS-EEG. Sem isso, o alvo pode ser selecionado de uma área com uma citoarquitetura diferente da funcionalmente relevante. Para resolver isso, é utilizada a parcelação multimodal36 do Projeto Conectoma Humano, que divide as regiões do cérebro com base em uma combinação de conectividade estrutural e funcional. A máscara derivada define os limites externos da área a ser mapeada com TMS-EEG. Para refinar ainda mais a área cortical de interesse (por exemplo, DLPFC, uma região cerebral bastante grande), são selecionados voxels que demonstram conectividade funcional com o sgACC (área 25) 38 , 68 , 78 , recentemente incorporado às práticas clínicas para o tratamento de TDM69 , 79. A partir daí, o mapeamento TMS-EEG começa visando regiões corticais com a conectividade funcional mais forte com o sgACC, garantindo que a área selecionada exiba alta reatividade cortical sem contaminação por artefatos musculares ou de decomposição. Se as PTE brutas registradas após 20 pulsos atenderem aos padrões de qualidade, o alvo é escolhido para a coleta de dados. No entanto, se forem observados artefatos significativos - um problema frequente no córtex pré-frontal - as regiões adjacentes são sistematicamente exploradas para identificar uma alternativa adequada.

A tractografia em tempo real pode ajudar na seleção de alvos TMS com conectividade estrutural em larga escala, como as redes espacialmente distribuídas implicadas no MDD 3,78, que não se limitam a um único trato de substância branca. No entanto, é particularmente valioso em casos envolvendo tratos conhecidos, como o trato frontal inclinado na rede de fala, onde garante um direcionamento preciso80. Embora a tractografia off-line possa fornecer informações de conectividade úteis para a seleção de ROI, ela é menos eficaz para o mapeamento TMS-EEG. Alvos corticais predefinidos identificados por meio de métodos off-line podem não obter respostas relevantes ou suficientemente fortes de EEG, podem não envolver efetivamente a rede desejada ou podem resultar em desconforto e artefatos musculares, comprometendo a qualidade dos dados e necessitando de ajustes de parâmetros durante o experimento. Ao oferecer insights de conectividade dinamicamente, a tractografia em tempo real aborda esses desafios, permitindo a otimização instantânea do posicionamento da bobina para garantir medições confiáveis e de alta qualidade e engajamento robusto da rede.

Neste protocolo, a intensidade do TMS é ajustada com base nos sinais de EEG que refletem a excitabilidade cortico-cortical, enquanto usa o RMT principalmente como ponto de partida para a calibração da intensidade. O TMR desempenha um papel secundário na determinação da intensidade final. Essa abordagem garante a ativação de uma população significativa de neurônios dentro da área-alvo, produzindo um sinal forte e confiável. Uma vez que os artefatos são minimizados por meio de ajustes da bobina e validação funcional e estrutural do alvo, a intensidade da estimulação é ajustada ainda mais. Uma vez que este protocolo visa maximizar os dados obtidos das respostas TMS-EEG para identificação de biomarcadores, é crucial garantir que as amplitudes do TEP sejam adequadas. Ao usar o RMT para definir a intensidade, as respostas iniciais normalmente não excedem 4 μV81 após o pré-processamento, o que, combinado com artefatos, reduz a qualidade do sinal neural. Para superar isso, uma abordagem desenvolvida por Casarotto et al.25 e refinada por Tervo et al.82 é usada, envolvendo a média do sinal de EEG em tempo real após 20 a 30 pulsos de TMS. O objetivo é obter uma resposta clara e não artificial de 6 a 10 μV em uma janela de 10 a 50 ms. Conforme mostrado nas Figuras 3 e 5, alvos próximos podem exigir diferentes intensidades de estimulação, levando a uma ativação neuronal insuficiente ou excessiva.

Alvos padrão não navegados, normalmente definidos usando distâncias do hotspot motor ou dos locais de eletrodos do sistema de 10 a 20 EEG, são amplamente utilizados em tratamentos de EMTr 83,84,85,86. Eles também foram eficazes em estudos de TMS-EEG direcionados ao DLPFC, com biomarcadores como respostas posteriores (por exemplo, N100) e inibição intracortical de longo intervalo (LICI) mostrando potencial 18,19,23,87,88. Esses alvos não personalizados são mais simples, econômicos e não requerem ressonância magnética, neuronavegação ou pessoal especializado para identificação do alvo, e alguns demonstraram localizar de forma confiável o DLPFC85,86. No entanto, a falta de personalização pode contribuir para menores taxas de remissão nos tratamentos89,90. Além disso, os músculos cranianos na área podem obscurecer as respostas precoces devido a artefatos que impedem o ajuste da intensidade. Ajustes de intensidade personalizados na EMT podem, portanto, melhorar a eficácia do tratamento.

Este protocolo avança uma abordagem mais personalizada para a estimulação cerebral que fornece uma melhor visão da reatividade cortical e da conectividade em comparação com as abordagens padrão não personalizadas. No entanto, exige recursos substanciais, incluindo exames individuais de ressonância magnética, equipamentos especializados de EMT e EEG e pessoal com experiência em neuroimagem e neurofisiologia. Além disso, a abordagem proposta depende fortemente do julgamento subjetivo da qualidade da PTE e dos parâmetros ideais de estimulação. Apesar dessas limitações, a qualidade dos dados de TMS-EEG é crítica para o desenvolvimento de biomarcadores, justificando o uso dessa abordagem. Uma vez identificados biomarcadores confiáveis, o procedimento pode ser simplificado para se concentrar na otimização de janelas de tempo relevantes e na minimização de artefatos. No futuro, à medida que a tecnologia TMS avança (por exemplo, multilocus91 e multicanal92 TMS), espera-se que os requisitos de recursos para estimulação personalizada diminuam, tornando-o potencialmente o novo padrão para uso clínico.

Divulgações

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

PL é consultor da Nexstim Plc para aplicações de TMS-EEG e mapeamento cortical da fala. A RI tem patentes sobre a tecnologia TMS e consultou a Nexstim Plc sobre TMS.

Agradecimentos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

xGostaríamos de agradecer aos Profs. Silvia Casarotto, Marcello Massimini e Mario Rosanova, da Universidade de Milão, pelo pioneirismo e promoção da metodologia de mapeamento TMS-EEG. Também gostaríamos de agradecer a contribuição das dezenas de participantes da pesquisa que levaram ao desenvolvimento de nosso protocolo experimental. O trabalho sobre "PlaStim: Estimulação da Plasticidade no Tratamento da Anedonia" é apoiado pela Wellcome Leap como parte do Programa de Psicologia Multicanal. Este projeto também recebeu financiamento do Conselho Europeu de Pesquisa (ERC) no âmbito do Programa de Pesquisa e Inovação Horizonte 2020 da União Europeia (acordo de subvenção nº 81037).

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Gel abrasivoH + H Dispositivos MédicosOneStep AbrasivPlus
Gel condutorICEElectroGel
DESENHISTAVersão 2.0.0https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2
Amplificadores de EEGBrain Products GmbHAmplificadores BrainAmp DCFrequência de amostragem de 5000 Hz
Tampas de EEGEASYCAP GmbHBrainCap de 64 canais para TMSEletrodos Ag/AgCl sinterizados
Amplificador EMGNexstim PlcNexstim EMG
Bobina em forma de oitoNexstim PlcBobina ResfriadaBobina refrigerada a ar de 70 mm de diâmetro
denuncieVersão 22.1.0https://fmriprep.org
Surfista LivreVersão 7.3.2https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu
LABORATÓRIO MATLABObras de MatemáticaVersão R2021bhttps://www.mathworks.com
Scanner de ressonância magnéticaSiemens Saúde3T Siemens MAGNETOME SkyraImagens estruturais em T1: MPRAGE, voxels istrópicos de 1 mm, TR = 2530 ms e TE = 3,42 ms;
fMRI: EPI, voxels isotrópicos de 3 mm, TR= 1250 ms, TE = 3 ms, fator de aceleração multibanda 3, ângulo de inversão 65;
dMRI: 100 direções de gradiente diferentes no total (b = 1500 e 3000 s/mm2), 12 volumes não ponderados em difusão (b = 0  s/mm2) com anterior– direção de codificação de fase posterior, 1 volume não ponderado por difusão com a direção de codificação de fase reversa (posterior– anterior), voxels isotrópicos de 2 mm, TR = 4100 ms, TE = 105 ms.
MRtrix3Versão 3.0.4https://www.mrtrix.org
nilearnVersão 0.10.3https://nilearn.github.io
Fones de ouvido com cancelamento de ruído Pesquisa Etimótica IncFones de ouvido ER3C Insert
PitãoVersão 3.9.19https://www.python.org
realTimeTractogramVisualizerVersão 0.1https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer
rt-TEPhttps://github.com/iTCf/rt-TEP
Elementos EMG de superfícieAmbu A/SAmbu Neuroline 720
Eletrodo de aterramento EMG de superfícieAmbu A/SAterramento Ambu Neuroline
TAACwww.github.com/iTCf/TAAC
Sistema TMSNexstim PlcNexstim NBT 2.2.4Pulso bifásico, intervalo interestímulo instável 2– 2,4 s

Referências

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