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Artigo de método

Avaliando a dominância social em modelos de camundongos usando o teste de tubo

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DOI:

10.3791/67919

⸱

6 de junho de 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Neurology, Center for Neurodegeneration and Experimental Therapeutics, Alzheimer's Disease Center, University of Alabama at Birmingham, 2Department of Biostatistics, Ryals School of Public Health, University of Alabama at Birmingham

Neste artigo

Resumo

Este protocolo descreve um ensaio comportamental para avaliar a dominância social em roedores usando o teste do tubo. A dominância social permanece estável ao longo do tempo, e vários modelos de distúrbios neurológicos e do desenvolvimento exibem anormalidades robustas de dominância social. Portanto, o teste do tubo serve como uma medida de resultado conveniente para estudos mecanicistas ou triagem terapêutica pré-clínica.

Resumo

A dominância social é alterada em doenças do neurodesenvolvimento e neurodegenerativas e serve como uma medida de resultado útil em estudos pré-clínicos desses distúrbios. O teste do tubo é um ensaio comportamental simples para avaliar a dominância social que não requer equipamentos caros. Neste teste, dois camundongos entram em extremidades opostas de um tubo de plástico transparente e, depois de se encontrarem no meio, um (o menos dominante) deve recuar. O teste do tubo pode ser usado para camundongos machos e fêmeas e inclui vários parâmetros adaptáveis para atender às necessidades do investigador. Os ratos podem ser testados contra vários oponentes únicos para fornecer um índice de dominância social. A dominância social no teste do tubo permanece estável ao longo de testes repetidos e se correlaciona com o desempenho em outros ensaios sociais. Além disso, o teste pode ser realizado entre companheiros de gaiola para avaliar as hierarquias de dominância social dentro da gaiola. O teste do tubo é particularmente útil em estudos terapêuticos pré-clínicos, pois permite testes longitudinais antes e depois das intervenções experimentais. Portanto, serve como uma medida de resultado conveniente para estudos mecanísticos e triagem terapêutica pré-clínica.

Introdução

A interrupção do comportamento social é uma característica de muitos distúrbios humanos, incluindo distúrbios do desenvolvimento, psiquiátricos e neurodegenerativos 1,2. Modelos de camundongos são usados para obter informações sobre a patogênese desses distúrbios e fornecer uma plataforma para o teste pré-clínico de terapias. No entanto, muitos ensaios para comportamento social de camundongos são demorados para serem realizados, requerem equipamentos caros e/ou software de rastreamento de vídeo para analisar ou possuem algoritmos de pontuação subjetivos. Em contraste, o teste de tubo para dominância social é rápido e simples de executar e não requer equipamento especializado ou rastreamento de vídeo. O ensaio tem um resultado binário de vitória/derrota, tornando a interpretação dos resultados direta.

O teste de tubo para dominância social foi desenvolvido por Lindzey e colegas em um esforço para avaliar a dominância social em camundongos3. Desde o seu desenvolvimento, o teste do tubo também foi estabelecido como uma forma de avaliar as hierarquias de dominância social dentro da gaiola4. Os fenótipos do teste de tubo se correlacionam com outras medidas de dominância social, como barbearia, competição de recompensa e produção de urina em camundongos machos5. No entanto, há resultados mistos do teste do tubo e sua correlação com a competição pelo acesso e agressão de alimentos e água 3,6,7. É importante ressaltar que os fenótipos do teste de tubo se correlacionam com outros fenótipos sociais, como a sociabilidade de três câmaras 8,9.

Uma vantagem do teste do tubo é que sua anatomia é bem definida, tornando-o particularmente útil em vários modelos de camundongos, incluindo modelos de transtornos do espectro do autismo e outras doenças caracterizadas por déficits sociais como demência frontotemporal 8,9,10,11,12,13,14,15,16 . O córtex pré-frontal medial (mPFC) é um mediador chave do comportamento do teste do tubo de camundongo6. Wang e colegas mostraram que a atividade no mPFC impulsiona a dominância social em camundongos6, e dados mais recentes refinaram essa percepção, mostrando que a entrada talâmica mediodorsal para os córtices pré-límbico e cingulado anterior impulsiona a dominância social17. Consistente com um papel fundamental para o mPFC na dominância social do teste de tubo, anormalidades nas árvores dendríticas, espinhas dendríticas, receptores de glutamato e / ou excitabilidade neuronal, o mPFC tem sido associado a anormalidades no teste de tubo em modelos de roedores de transtornos do espectro do autismo15,18, demência frontotemporal 8,19, estresse crônico20 e isolamento social21.

Outra vantagem importante do teste do tubo é a capacidade de testar a dominância social antes e depois da intervenção terapêutica, já que a dominância social do camundongo no teste do tubo é estável ao longo do tempo, permitindo testes repetidos antes e depois de uma intervenção experimental 6,8,22,23. Um exemplo disso vem de modelos de camundongos heterozigotos de progranulina (Grn +/−) de demência frontotemporal causada por mutações de progranulina (GRN), uma doença de haploinsuficiência. Camundongos heterozigotos de progranulina têm um déficit de dominância social8. Este déficit de teste em tubo pode ser revertido restaurando a progranulina com terapia gênica AAV-progranulina22 ou administração de anticorpos anti-sortilina projetados para reduzir a degradação da progranulina23. Esses exemplos demonstram a utilidade do teste do tubo na concepção de ensaios pré-clínicos para pesquisas relacionadas à demência.

Este protocolo fornece métodos básicos para executar o teste de tubo entre não-companheiros de gaiola para avaliar as diferenças entre os grupos experimentais e entre os companheiros de gaiola para avaliar as hierarquias de dominância social dentro da gaiola.

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Protocolo

Todos os procedimentos experimentais foram aprovados pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Universidade do Alabama em Birmingham e realizados de acordo com a Associação para Avaliação e Credenciamento de Cuidados com Animais de Laboratório (AAALAC). Camundongos heterozigotos de progranulina foram gerados e cruzados em um fundo C57BL / 6J, conforme descrito anteriormente9. Os camundongos usados para este estudo foram retrocruzados com o fundo C57BL / 6J por pelo menos 12 gerações. Camundongos de 9 a 16 meses de idade foram usados nos dados da amostra. Homens e mulheres foram usados neste estudo. Os camundongos foram mantidos em um ciclo claro/escuro de 12:12 h com as luzes acesas às 06:00 h, e todos os testes foram realizados durante a fase clara. Os camundongos receberam acesso ad libitum a comida e água durante todos os experimentos. Os detalhes dos reagentes e do equipamento utilizado estão listados na Tabela de Materiais.

1. Projeto de correspondência de teste de tubo

  1. Planeje as partidas de teste de tubo antes de testar. Certifique-se de que não haja nota de genótipo para manter o experimentador cego para os grupos (consulte a Tabela Suplementar 1).
    NOTA: Normalmente testamos camundongos contra 3 oponentes únicos do grupo experimental oposto 8,9,22,23, mas alguns estudos relatam testes contra mais oponentes 10,11,13.
  2. Contrabalanceie a atribuição de camundongos experimentais aos lados esquerdo e direito do tubo para evitar possíveis efeitos de confusão do viés lateral.
  3. Ao testar não-companheiros de gaiola, minimize o movimento das gaiolas para evitar estressar os ratos mais do que o necessário. Para minimizar o movimento da gaiola, sobreponha as correspondências entre as mesmas duas gaiolas o máximo possível.
  4. Ao testar companheiros de gaiola, teste cada camundongo de uma gaiola contra todos os outros camundongos em um rodízio. Se repetir o teste por vários dias, o lado do tubo que o mouse deve entrar (ou seja, esquerdo ou direito) deve ser alternado de um dia para o outro.

2. Escolha dos tubos

NOTA: Normalmente, o teste do tubo é realizado com tubos de plástico transparente disponíveis comercialmente feitos de PVC (consulte a Tabela de Materiais). É importante observar que este protocolo é otimizado para camundongos, mas pode ser aplicado a outros modelos de roedores, como ratos, ratazanas e hamsters2.

  1. Corte o tubo de PVC em um comprimento de 30.5 cm. O tubo de PVC é ligeiramente flexível e geralmente é armazenado em rolos, portanto, pode ser necessário endireitar antes do uso. O aquecimento suave ajudará a endireitar os tubos curvos.
  2. O diâmetro interno do tubo é crítico para o sucesso do teste. Certifique-se de que o tubo seja grande o suficiente para os ratos se moverem, mas não grande o suficiente para permitir que os ratos se cruzem.
    NOTA: O teste não funcionará se o tubo for grande o suficiente para que os ratos possam passar uns pelos outros sem se envolver em um concurso de dominância social. A seguir estão as diretrizes aproximadas para tamanhos de tubo apropriados em camundongos C57BL / 6J: (1) 1 polegada / 2,5 cm de diâmetro interno (ID) para camundongos machos <6 meses de idade, camundongos fêmeas <9 meses de idade; (2) ID de 1,25 polegadas/3,2 cm para camundongos machos de 6 a 9 meses de idade, camundongos fêmeas >9 meses de idade; e (3) ID de 1,5 polegada/3,5 cm para camundongos machos >9 meses de idade.
  3. Se possível, use um tubo do mesmo tamanho para todos os testes dentro de um grupo de camundongos. Se os ratos cruzarem durante as primeiras partidas, execute todas as correspondências subsequentes com o próximo tubo menor.

3. Local de teste

  1. Realize o teste de tubo em qualquer superfície plana e estável ou coifa filtrada sob iluminação ambiente.
    NOTA: O teste é normalmente feito durante o dia, entre 8h e 5h. Para casos em que os camundongos são testados em vários dias, cada camundongo deve ser testado durante a mesma hora do dia para cada teste (por exemplo, entre 11h e 15h). Até onde sabemos, os efeitos da hora do dia não foram estudados anteriormente.
  2. Realize o teste do tubo em um local silencioso com o mínimo de estímulos externos. Idealmente, o investigador deve ser a única pessoa na sala.

4. Habituação

  1. A habituação é uma prática importante em ensaios comportamentais que permite que os camundongos se familiarizem com o ambiente de teste, o que pode levar a resultados mais consistentes e confiáveis24. Para o teste do tubo, aclimate os camundongos à sala de testes antes do teste. Se o ensaio não for efectuado no compartimento de alojamento dos animais, deixe que os ratinhos se habituem ao novo local antes de efectuarem o ensaio.
  2. (Opcional) Se desejado, os camundongos podem ser habituados ao tubo antes do teste. Para se habituar ao tubo, coloque o mouse no tubo sem um oponente e deixe-o atravessar o tubo 2 a 3 vezes, 2 a 3 dias antes do teste. Esta não é a nossa prática padrão.

5. Teste de tubo padrão

NOTA: (Opcional) Os investigadores novos no teste do tubo podem querer praticar a colocação de camundongos no tubo usando um grupo não experimental separado de camundongos. Os investigadores geralmente precisam praticar a colocação de camundongos no tubo. Um investigador experiente induzirá menos estresse nos camundongos submetidos ao teste. Mais informações sobre como colocar ratos no tubo são fornecidas na etapa 5.3.

  1. Coloque todas as gaiolas contendo camundongos do mesmo sexo para serem testados em um carrinho. Gaiolas de transporte para a área de teste. Limpe os tubos e a área de teste com clorexidina a 2% seguida de etanol a 70%. Os tubos são facilmente limpos usando uma pipeta sorológica de 50 mL, empurrando uma toalha de papel através do tubo.
  2. Coloque as duas gaiolas para a primeira partida na superfície de teste. Remova as tampas e coloque-as em cada gaiola.
  3. Localize os dois mouses a serem testados. Segure um mouse em cada mão, correspondendo ao lado designado do tubo. Depois de encontrar o primeiro rato, segure suavemente sua cauda e mantenha-o na gaiola enquanto procura o segundo.
    NOTA: Segurar a cauda do mouse perto do centro de seu comprimento permitirá que o investigador controle suavemente o mouse sem prendê-lo com muita força. Segure o mouse de forma que todas as quatro patas permaneçam na cama da gaiola para evitar sobrecarregar desnecessariamente o mouse.
  4. Remova simultaneamente os dois ratos de cada gaiola e coloque-os suavemente com a cabeça na entrada do tubo.
    NOTA: Se os camundongos foram habituados ou têm experiência anterior em testes, eles normalmente entram no tubo em alguns segundos. Se os camundongos forem ingênuos ao tubo, eles podem hesitar em entrar para o primeiro teste. Se necessário, os mouses podem ser trocados para o próximo tubo maior para incentivar a entrada no tubo.
  5. Segure a cauda de cada rato para evitar que os ratos entrem em contato prematuramente. Certifique-se de que os ratos não sejam forçados a entrar no tubo. No entanto, uma vez que eles começam a entrar no tubo, eles podem ser gentilmente empurrados para incentivar a entrada total no tubo.
  6. Quando ambos os camundongos entrarem no tubo, solte as caudas e afaste-se do tubo (Figura 1A). Ambos os camundongos devem avançar para o tubo e se encontrar perto do centro (Figura 1B).
    1. Observe a partida e registre o vencedor e o perdedor. Considera-se que um camundongo perdeu a partida quando duas de suas patas saem do tubo e entram em contato com a superfície de teste (Figura 1C).
      NOTA: Um mouse normalmente empurra o outro do tubo, embora alguns ratos executem uma retirada não forçada após entrar em contato com o mouse oponente. Ocasionalmente, ambos os ratos recuam simultaneamente, ou um camundongo recua imediatamente após entrar no tubo sem entrar em contato com o camundongo oponente. Se qualquer um desses eventos ocorrer, coloque os dois mouses de volta no tubo e reinicie a correspondência. Os ratos normalmente realizam uma correspondência mais padrão na segunda tentativa. Se nenhum dos mouses recuar em 2 minutos, aborte a correspondência e execute-a novamente no final da sessão.
  7. Após o término da partida, devolva os ratos às gaiolas de suas casas. Limpe o tubo e a superfície de teste com etanol a 70%.
  8. Continue executando correspondências usando o design descrito na etapa 1. Cada rodada começa imediatamente após a rodada anterior. Quando todas as partidas de um sexo tiverem sido executadas, devolva as gaiolas ao rack / carrinho e teste os camundongos do sexo oposto usando o mesmo procedimento.
    1. Limpe completamente a superfície de teste e os tubos entre camundongos fêmeas e machos em execução. Após a conclusão do teste, limpe os tubos e a área de teste com clorexidina a 2%.
  9. Para análise estatística, conte o número de vitórias para cada grupo e analise usando o teste binomial para comparar a distribuição observada versus esperada, com a distribuição esperada definida em 50% de vitórias para cada grupo.
    1. Calcule a porcentagem de vitórias para cada mouse dividindo o número de vitórias pelo número de partidas (normalmente três partidas, a menos que uma partida tenha sido cancelada devido a um mouse ausente ou outros problemas). Compare a porcentagem de vitórias para cada grupo usando o teste de Mann-Whitney.
      NOTA: Se repetidas, essas correspondências produzem resultados semelhantes na ausência de manipulações experimentais adicionais. Por exemplo, um estudo anterior observou que 40 de 47 partidas produziram o mesmo resultado quando realizadas em dias sucessivos8.

6. Teste de tubo dentro da gaiola para avaliar hierarquias de dominância social

NOTA: Os camundongos formam hierarquias de dominância social estáveis que podem ser reveladas pelo teste de tubo round-robin de todos os camundongos dentro de uma gaiola 4,6. Camundongos machos e fêmeas formam essas hierarquias8. As hierarquias de dominância social são melhor avaliadas em gaiolas contendo pelo menos 5 camundongos.

  1. Planeje as correspondências com antecedência, com contrapeso conforme descrito na etapa 1.
  2. Execute correspondências de teste de tubo conforme descrito na etapa 5. Teste uma gaiola de cada vez e teste todos os ratos em rodízio. Limpe o tubo e a área de teste com etanol 70% entre cada partida.
  3. Teste cada gaiola uma vez por dia por pelo menos 5 dias para estabelecer as ordens de classificação estáveis de cada mouse.
  4. Para análise estatística, avalie o número de vitórias por mouse. Classifique cada mouse pelo número de vitórias.

7. Usando o teste de tubo para triagem terapêutica pré-clínica

NOTA: A robustez e estabilidade dos fenótipos de dominância social em muitos modelos de camundongos, bem como a facilidade de realizar o teste do tubo, tornam o teste do tubo um paradigma útil para testes pré-clínicos de estratégias terapêuticas. Para isso, o teste do tubo pode ser feito usando um design dentro do animal, pois o teste pode ser feito em série. Também é possível fazer um experimento cruzado com o medicamento, depois controlar ou vice-versa. O teste do tubo foi usado anteriormente para avaliar terapias de reforço de progranulina em camundongos Grn +/- 22,23, que mostraram que os fenótipos de dominância social são reversíveis neste modelo de camundongo. Para maior clareza da discussão abaixo, os camundongos serão descritos como "controle" (tipo selvagem, não transgênico, etc.) ou "modelo" (nocaute, transgênico, etc.), e as intervenções experimentais serão descritas como "veículo" ou "tratado" (intervenção terapêutica). Embora os camundongos sejam chamados de "controle" e "modelo" abaixo, é ideal usar irmãos de ninhada para cada um desses grupos.

  1. Antes de uma intervenção experimental, realizar um pré-teste para confirmar a presença do fenótipo de dominância social esperado nos camundongos modelo a serem usados para teste. Teste todo o conjunto de camundongos de controle e modelo uns contra os outros e use esses dados para atribuir camundongos a grupos de tratamento para garantir que os grupos estejam equilibrados na linha de base.
  2. Diferentes durações de tratamento podem ser necessárias com base na terapêutica. Por exemplo, se o medicamento for um AAV, permita que os camundongos se recuperem da cirurgia e tenham tempo para que o medicamento faça efeito. Se o medicamento for uma molécula pequena, determine os paradigmas de tratamento antes do teste do tubo22.
  3. Atribua camundongos a grupos experimentais de modo que os camundongos veículos e tratados de cada genótipo tenham fenótipos de dominância social basal de grau semelhante. Se os camundongos forem testados várias vezes contra vários oponentes, a porcentagem de vitórias de cada camundongo (descrita na etapa 5.9) pode ser usada para criar dois grupos com fenótipos semelhantes.
    1. Para uma distribuição verdadeiramente aleatória de camundongos em grupos com base nas diretrizes ARRIVE, use um protocolo de randomização de blocos baseado na porcentagem de vitórias de cada camundongo8.
  4. Depois que os grupos forem designados, teste os camundongos em vários pontos de tempo durante o tratamento. Para obter detalhes sobre comparações normalmente realizadas, consulte a NOTA abaixo:
    NOTA: (1) Mouses de controle de veículos vs. camundongos modelo de veículo (esta é uma comparação de controle para mostrar que o tratamento do veículo não obscurece o fenótipo do modelo de camundongo); (2) mouses de controle de veículos vs. camundongos modelo tratados (isso testa a hipótese de que os camundongos modelo tratados são diferentes dos controles normais); (3) Mouses modelo de veículo vs. camundongos modelo tratados (isso testa a hipótese de que o tratamento altera o fenótipo do modelo de camundongo); (4) Ratos de controle de veículos vs. camundongos de controle tratados (esta é uma comparação de controle para determinar os efeitos do tratamento em camundongos sem fenótipo de dominância social).
  5. Normalmente, o teste será realizado em dois dias, com aproximadamente 6 correspondências por dia, com comparações (1-4) mencionadas na etapa 7.4. Para evitar testes excessivos, execute as comparações (1) e (2) no dia 1 e as comparações (3) e (4) no dia 2. Como os mouses de controle do veículo são testados em relação a ambos os grupos de modelos no dia 1, as correspondências de cada comparação devem ser intercaladas.
  6. Após o término do teste, devolva os ratos às gaiolas de suas casas. Limpe o tubo e a superfície de teste com etanol a 70%.

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Resultados

O teste do tubo tem sido amplamente utilizado em um modelo de camundongo de demência frontotemporal devido a mutações de progranulina, camundongos Grn +/−  8,9,22,23,25. Esses camundongos exibem baixa dominância social aos 9 meses de idade (Figura 2A-D)

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Discussão

O teste de tubo para dominância social fornece um ensaio facilmente adotado e rapidamente realizado que os investigadores podem achar útil como uma medida de resultado primário ou parte de uma bateria de testes comportamentais em modelos de camundongos. Este artigo fornece protocolos básicos para realizar o teste do tubo entre estranhos ou entre companheiros de gaiola.

Os investigadores devem estar cientes de vários parâmetros que podem afetar o comportamento ...

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Divulgações

Erik D. Roberson atuou como consultor da AGTC e da Lilly e recebeu royalties da Genentech.

Agradecimentos

Agradecemos a James Black e Miriam Roberson pela ajuda na criação de camundongos e manutenção de colônias, Anthony Filiano e Alicia Hall pela assistência nos ensaios piloto de teste de tubo e Robert Farese Jr. por fornecer camundongos nocaute para progranulina. Este trabalho foi apoiado pelo Consórcio para Pesquisa de FTD e pelo Projeto Bluefield para Curar FTD, pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (R01NS075487, P30NS047466 e F32NS090678) e pelo Instituto Nacional de Envelhecimento (P30AG086401, R00AG056597 e K00AG068428). Experimentos de comportamento foram realizados no Animal Behavior Assessment Core Facility da Universidade do Alabama em Birmingham.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Dieta dos animaisEnvigoDieta NIH-31 #7917Ração de animais
SOLUÇÃO DE CLOREXIDINA A 2% 1GALPatterson Suprimentos Veterinários INC78924243Para limpeza de tubos e superfícies
Etanol 70%Vion BiociênciasVNEE0069CS/4Para limpeza de tubos e superfícies
Tubo grande para camundongos machos > 9 meses de idadeDepósito domésticoSKU da loja #  10000179421-7/8 pol. O.D. x 1-1/2 pol. I.D. x 24 pol. Tubo de vinil de PVC transparente
Tubo médio para camundongos machos 6– 9 meses de idade, camundongos fêmeas > 9 meses de idadeDepósito domésticoSKU da loja #  10000179451-5/8 pol. O.D. x 1-1/4 pol. I.D. x 24 pol. Tubo de vinil de PVC transparente
Tubo pequeno para camundongos machos < 6 meses de idade, camundongos fêmeas < 9 meses de idadeDepósito domésticoSKU da loja #  10000179381-3/8 pol. O.D. x 1 pol. I.D. x 24 pol. Tubo de vinil trançado de PVC transparente

Referências

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