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Artigo de método

Um modelo suíno clinicamente relevante de isquemia miocárdica crônica por colocação de constritor ameróide com mapeamento de perfusão simultânea

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DOI:

10.3791/68490

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10 de outubro de 2025

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1Department of Surgery, Division of Cardiothoracic Surgery, Warren Alpert Medical School, Brown University, 2Cardiovascular Research Center, Rhode Island Hospital

Neste artigo

Resumo

O objetivo deste projeto é detalhar um protocolo minuciosamente examinado da colocação cirúrgica de um constritor ameróide ao redor da artéria coronária circunflexa esquerda proximal (LCx), induzindo assim doença arterial coronariana crônica e mapeando com precisão o território isquêmico usando microesferas marcadas com isótopos.

Resumo

Apesar dos avanços nas terapias médicas e processuais para o tratamento de doenças cardiovasculares, a necessidade de modelos animais translacionais de grande porte persistiu para investigar ferramentas diagnósticas e estratégias de tratamento. Os suínos representam um modelo impecavelmente preciso e apropriado para doenças cardiovasculares humanas, pois sua anatomia e fisiologia cardíaca se assemelham muito às dos humanos, bem como seu perfil metabólico e proteômico. A indução de isquemia miocárdica crônica a uma área do miocárdio usando um constritor ameróide emula com precisão e facilidade o processo fisiopatológico comum de desenvolvimento de aterosclerose em humanos e subsequente resposta miocárdica. Os constritores ameróides têm sido amplamente estudados nos últimos 50 anos, fornecendo evidências rigorosas para seu uso; Além disso, temos mais de duas décadas de experiência na condução eficiente e uniforme desse procedimento. Um passo importante dentro deste protocolo é a realização do mapeamento do fluxo sanguíneo coronariano para determinar a área de maior isquemia e áreas sem isquemia por meio da injeção de microesferas marcadas com isótopos. A capacidade de realizar o mapeamento do fluxo sanguíneo coronariano impede o uso necessário e trabalhoso de ressonância magnética cardíaca ou PET para estudos de perfusão e determinação do território isquêmico. O objetivo desta publicação é detalhar a colocação correta de um constritor ameróide no LCx proximal e subsequente mapeamento da perfusão coronariana.

Introdução

Globalmente, a doença cardíaca isquêmica (DIC) só cresceu em sua mortalidade e carga sobre os pacientes e o sistema de saúde. De acordo com a American Heart Association, o número de mortes atribuíveis à DIC de 1990 a 2021 aumentou 74% em todo o mundo1. Isso também é verdade nos Estados Unidos, onde o Centro de Controle de Doenças cita que um em cada vinte adultos foi diagnosticado com doença arterial coronariana (DAC), e cerca de uma em cada cinco mortes são devidas a doenças cardiovasculares, o que equivale a uma pessoa morrendo de doença cardiovascular a cada 33 s2. Essa carga de doenças estressa o sistema de saúde, no qual mais de US$ 250 bilhões foram gastos com pacientes com doenças cardiovasculares de 2019 a 20202. Dada a natureza onipresente das doenças cardiovasculares e a grave carga para o paciente e o provedor, é imperativo continuar as investigações sobre terapias inovadoras e inovadoras.

Para atingir tais objetivos, modelos animais clinicamente relevantes devem ser empregados, mas examinados para atender aos padrões de pesquisa reprodutível e translacional. Os modelos animais têm sido questionados por uma infinidade de razões, incluindo espécies animais díspares com farmacocinética variável, diferentes protocolos para induzir o estado de doença desejado, variações na dosagem e esquemas de medicamentos, má padronização de animais randomizados, duração do acompanhamento e cegamento dos investigadores e, finalmente, pequenos agrupamentos experimentais3. Refinamos e padronizamos experimentalmente o protocolo não apenas do modelo animal geral para representar a DIC, mas também o protocolo cirúrgico, randomização animal, administração e duração do medicamento e resultados subsequentes. Em relação à DIC, os suínos representam um modelo animal ideal devido às suas semelhanças significativas na anatomia e fisiologia cardíaca com os humanos. É importante ressaltar que os suínos têm distribuição de artéria coronária semelhante à dos humanos e circulação colateral mínima, tornando a indução de isquemia uma representação confiável do desenvolvimento de aterosclerose em humanos. Além disso, os suínos têm metabolismo, perfil proteômico e sistema imunológico semelhantes aos humanos, o que torna a análise do impacto molecular da terapêutica mais significativa4. Com isso em mente, o modelo animal empregado neste protocolo é mais adequado para representar de forma reprodutível a fisiopatologia cardiovascular humana.

Nosso laboratório utiliza a colocação cirúrgica de um constritor ameróide no LCx, permitindo a indução crônica de isquemia miocárdica. O emprego dessa técnica para induzir isquemia crônica produz vantagens únicas sobre a ligadura aguda. Uma é a extensa literatura de pesquisa de várias décadas empregando este dispositivo5. Além disso, permite a simulação clínica confiável do estreitamento coronariano gradual devido ao desenvolvimento aterosclerótico em humanos e, finalmente, a melhora da mortalidade animal por poupar o miocárdio que teria tido a interrupção completa do fluxo sanguíneo6. O constritor ameróide tem duas partes: um anel externo de titânio e uma camada interna de plástico higroscópico. Quando colocado ao redor da artéria coronária, o anel interno absorverá subsequentemente os fluidos corporais e inchará para dentro devido à manga de aço restritiva durante um período de duas a quatro semanas7. A estratégia de colocação ao redor da LCx confere benefícios de mortalidade, pois esta é a menor das três principais artérias coronárias e afeta aproximadamente 20% domiocárdio7. Para produzir uniformemente a área isquêmica, o ameróide deve ser colocado na decolagem do LCx antes de ramificar as artérias marginais obtusas.

Outra consideração empregada por este protocolo é o mapeamento confirmatório do fluxo sanguíneo coronariano para determinar a indução de isquemia e o uso do território correto na investigação dos efeitos miocárdicos da terapêutica. Para isso, empregamos injeção de microesferas de ouro do BioPhysics Assay Laboratory, Inc. no momento da colocação do ameróide, quando o LCx está completamente ocluído. O corte com a menor quantificação de microesferas de ouro representará então o território ventricular esquerdo mais isquêmico. A importância do mapeamento não pode ser exagerada ao determinar as modificações moleculares produzidas pelo tratamento experimental. Além disso, o uso de microesferas marcadas com isótopos fornece um método custo-efetivo em comparação com a imagem de resistência magnética cardíaca para a determinação da perfusão miocárdica8.

Por fim, o modelo aqui descrito considera a conhecida variação entre os sexos no desenvolvimento de doenças cardiovasculares e subsequente resposta terapêutica. Muitas vezes, os modelos animais pré-clínicos não representam fielmente as diferenças na população humana; Assim, combinamos o sexo dos suínos utilizados nos grupos controle e experimental entre fêmeas e machos íntegros. Anteriormente, empregamos isso para determinar as respostas baseadas no sexo a novos tratamentos9. Somando-se ainda mais à traduzibilidade deste protocolo, está o uso de randomização de grupos de tratamento e cegamento do investigador analisando os parâmetros funcionais cardíacos e de perfusão miocárdica de cada suíno.

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Protocolo

O procedimento cirúrgico detalhado abaixo foi aprovado pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais do Rhode Island Hospital e da Brown University.

1. Modelo animal

  1. Use suínos Yorkshire fêmeas juvenis e machos intactos, idealmente com cerca de 11 semanas de idade e normalmente pesando cerca de 15 kg.

2. Procedimentos pré-cirúrgicos

  1. Certifique-se de que os suínos recebam aspirina diária pré e pós-operatória (10 mg/kg) começando 1 dia antes da cirurgia e prosseguindo até 5 dias após a cirurgia.
  2. Certifique-se de que os suínos estejam sem comida na manhã da cirurgia.
  3. No dia da cirurgia, induzir a anestesia com injeções intramusculares de telazol (4,4 mg/kg) e xilazina (2,2 mg/kg).
  4. Intubar os suínos com um tubo endotraqueal com balonete de tamanho apropriado (normalmente 7-0).
  5. Ao mesmo tempo, obtenha analgesia administrando buprenorfina a 0,03 mg / kg e aplicando um adesivo de fentanil (4 μg / kg).
  6. Coloque um cateter intravenoso (IV) de 20-22 G na veia auricular grande.
  7. Inicie fluidos intravenosos (solução salina a 0.9%) a uma taxa de 5 mL / kg / h.
  8. Administre ceftiofur, que é um antibiótico cefalosporínico de amplo espectro. Isso normalmente é feito dentro de 30 minutos após a incisão como uma injeção IM de dose única.
  9. Raspe o porco no local da cirurgia (do ombro esquerdo ao umbigo), bem como nas posições dos eletrodos de monitoramento do eletrocardiograma (ECG).
  10. Transporte o porco para a sala de cirurgia e mantenha a anestesia com isoflurano a 0,75-3,0%.
  11. Conecte os suínos ao monitor de ECG e aplique eletrocautério
  12. Posicione corretamente os suínos na mesa de operação: lado direito para baixo, membro anterior esquerdo estendido e amarrado à mesa e o lado direito da mesa inclinado para cima.
  13. Prepare o local da cirurgia com uma esfoliação com clorohexidina a 2%.
  14. Cubra o local da incisão com quatro pequenos campos adesivos e um grande campo de laparotomia.

3. Procedimento cirúrgico

  1. Comece injetando lidocaína a 2% por via subcutânea no local da incisão previsto.
  2. Em seguida, use um bisturi # 10 para fazer uma incisão de aproximadamente 5 cm obliquamente começando perto da dobra da pele axilar e prossiga lateralmente; Isso é em torno do2º ao3º espaço intercostal.
  3. Use o bisturi # 10 para continuar esta incisão através da camada muscular até que a camada fascial seja alcançada.
  4. Neste momento, use eletrocautério para obter hemostasia da pele e do músculo.
  5. Abra sem rodeios o local fascial superiormente até que a clavícula possa ser palpada.
  6. Uma vez que isso seja alcançado, palpe os espaços das costelas, garantindo que o espaço da2ª costela seja identificado.
    NOTA: Normalmente, o2º espaço intercostal alcança uma visão ligeiramente superior do campo, permitindo uma colocação proximal mais fácil do constritor ameróide. Às vezes, devido à anatomia dos suínos, o3º espaço intercostal deve ser inserido.
  7. Marque o músculo intercostal com eletrocautério e entre no espaço pleural com uma pinça de Kelley grande.
  8. Estenda essa abertura medial e lateralmente com eletrocautério enquanto protege o pulmão e o pericárdio com a grande pinça de Kelley como orientação.
  9. Introduza um pequeno afastador Finochietto para separar as costelas.
  10. Coloque uma gaze úmida para empurrar o pulmão para trás no espaço pleural esquerdo. Isso amplia a visão do pericárdio.
  11. Use uma pinça Debakey para prender o pericárdio e faça um pequeno corte com uma tesoura Metzenbaum. Estenda-o medial e lateralmente para expor o apêndice atrial esquerdo. Ao se estender lateralmente em direção ao pulmão, identifique e proteja o pulmão e o nervo frênico.
  12. Prenda o pericárdio conforme necessário usando uma sutura de seda 3-0.
  13. Usando uma pequena pinça de Satinsky, segure uma porção distal do apêndice atrial esquerdo e ligue essa porção usando uma gravata de seda 0. Com um pequeno hemostático, retraia o apêndice para expor a LCx e a DA (Figura 1A).
  14. Uma vez que os vasos estejam expostos, mude para uma pinça de Gerald e faça um pequeno corte com uma tesoura de Metzenbaum na gordura epicárdica que cobre o LCx perto de sua decolagem da artéria coronária esquerda.
  15. Usando um pequeno ângulo reto e esponjas de amendoim nos grampos Allis, disseque cuidadosamente o LCx. Uma vez ao redor da artéria com o ângulo reto, coloque uma alça de vaso para isolá-la completamente. Coloque um pequeno hemostático nas duas extremidades.
  16. Neste momento, heparinizar sistemicamente os suínos com 80 UI/kg para evitar a formação de trombos.
  17. Realize o mapeamento da perfusão miocárdica.
    NOTA: Este procedimento requer dois assistentes. Certifique-se de que um é um técnico de sala de cirurgia que irá cronometrar por 2 min. O outro deve ser um assistente cirúrgico.
    1. Instrua os assistentes a retrair suavemente a alça do vaso para ocluir totalmente o LCx. Confirme a oclusão visualizando as alterações do segmento ST e/ou da onda T no monitor de ECG.
    2. Durante os primeiros 30 s de oclusão, injetar 5 mL de microesferas de ouro, usando uma agulha 28 G, no apêndice atrial esquerdo (Figura 1B). Puxe a seringa de volta na metade da injeção para visualizar o sangue; Isso é fundamental para garantir o posicionamento correto da agulha no átrio esquerdo e subsequente mapeamento preciso.
    3. Depois de completar a injeção, use uma esponja de amendoim para manter a pressão no local da injeção até que a hemostasia seja alcançada. Se a hemostasia não puder ser alcançada com pressão, coloque uma pequena sutura em forma de oito com uma sutura de polipropileno 6-0.
    4. Instrua o assistente cirúrgico a continuar a retrair a alça do vaso por 2 minutos inteiros enquanto visualiza as alterações do ECG, garantindo a oclusão do LCx.
  18. Após os 2 minutos e assim que as alterações no ECG diminuírem, coloque um constritor ameróide ao redor do vaso LCx proximal. O dimensionamento é baseado na inspeção visual, normalmente variando de 2,0 mm a 2,75 mm. Segurar o ameroide em um grampo Allis ou grampo Kelly permite uma aplicação mais fácil (Figura 1C). Certifique-se de que o ameroide esteja bem lubrificado.
  19. Peça ao assistente cirúrgico que retraia a bolsa criada a partir da dissecção com uma pinça Gerald e/ou uma esponja de amendoim para abrir o espaço. Guie suavemente o ameróide para a artéria através do buraco da fechadura e confirme se o buraco da fechadura está girado para fora (Figura 1D).
  20. Verifique se o ameróide está o mais proximal possível em seu posicionamento. Isso ajuda a manter a uniformidade na colocação e na área isquêmica subsequente.
  21. Remova a alça do vaso e borrife nitroglicerina tópica (~ 2 mL) na artéria para evitar mais vasoespasmo.
  22. Corte a gravata no apêndice atrial e deixe-a cair de volta na posição.
  23. Feche o pericárdio usando uma sutura absorvível 3-0 em uma agulha de bisel reverso (RB).
  24. Lembre-se de retirar a gaze molhada, retraindo o pulmão, e inspecionar se há alguma lesão.
  25. Reaproximar o espaço das costelas usando sutura de 0 polidioxanona (PDS) em uma agulha de ponta romba.
  26. Feche a camada muscular com uma sutura absorvível 3-0 e, quando quase fechada, introduza um pequeno cateter de borracha vermelha conectado à sucção no espaço pleural. À medida que o cirurgião principal amarra a sutura final, prenda a respiração e peça ao assistente que retraia a borracha vermelha para fora da cavidade. Isso garante que qualquer ar dentro da cavidade pleural seja evacuado.
  27. Feche a camada subcutânea com sutura absorvível 3-0 e a pele com uma sutura subcuticular 4-0 Monocryl contínua.
  28. Coloque um curativo estéril sobre o local da incisão.

4. Cuidados pós-operatórios e recuperação

  1. Comece a desmamar o isoflurano.
  2. Enquanto espera o porco acordar, prenda o curativo incisional com gaze e elástico.
  3. Quando o suíno estiver respirando por conta própria, remova o tubo endotraqueal.
  4. Permitir que os suínos se recuperem sob a vigilância da equipe veterinária em uma gaiola de recuperação acolchoada com suporte térmico.
  5. Novamente, a aspirina é continuada até o 5º dia de pós-operatório para mitigar o risco trombótico. Obtenha analgesia com o adesivo de fentanil colocado no pré-operatório, que permanece no local por 3 dias.
  6. Verificações pós-operatórias completas duas vezes ao dia nos suínos por 3 dias. Normalmente, os suínos não apresentam arritmia ou infarto durante esse período.
    NOTA: Lembre-se de que, por volta do 14º dia de pós-operatório, o fechamento precoce do ameroide e/ou a arritmia ventricular espontânea são mais prováveis de ocorrer. Os grupos podem solucionar esse período de tempo com medicamentos antiarrítmicos profiláticos, como amiodarona ou lidocaína, que são revisados na discussão. Além disso, o monitoramento contínuo do ECG pode ser utilizado; no entanto, é bastante trabalhoso e difícil de manter nos suínos.

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Resultados

Ao longo de duas décadas de realização do procedimento acima, a taxa de sobrevida é de cerca de 80%10,11. A maioria das mortalidades ocorre em torno de 2 semanas após a cirurgia, muitas vezes devido a arritmia ventricular irreversível e espontânea no momento do fechamento ameróide. Em múltiplas necropsias prévias, os achados típicos mostram um ameróide adequadamente posicionado com formação mínima de cicatriz aguda do ventrículo esquerdo, confirmando o diagnóstic...

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Discussão

A principal vantagem de usar um constritor ameróide é a simplicidade do dispositivo; no entanto, isso apresenta limitações na incapacidade de controlar as taxas de fechamento ou o grau de estenose ao redor da artéria coronária. Isso pode levar à variabilidade na indução de isquemia miocárdica. Alternativas ao uso de constritores ameróides incluem o uso de gravatas de seda, oclusores hidráulicos ou colocação seriada de sondas de fluxo 12,13,14,15,16.

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Divulgações

Os autores não têm divulgações ou conflitos de interesse.

Agradecimentos

A pesquisa foi financiada pelo National Institutes of Health com os seguintes números de concessão: T32HL16051703 (K.C.M., C. S., D.D.H, M.K.), R01HL46716 (F.W.S) e R01HL128831 (F.W.S). Gostaríamos de agradecer à equipe veterinária do Rhode Island Hospital e da Brown University por seu trabalho excepcional e apoio em nossos inúmeros projetos.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
#10 BisturiMedlineMDS15310
0,9% de soro fisiológicoDechra/Vetivex17033-492-50Taxa: 5 mL/kg durante o caso
0-Gravatas de sedaÉticaSA76GAmarre o apêndice atrial esquerdo
1-0 PDS II em uma ponta romba de TCÉticaZ359TFechar espaço nas nervuras
2% de lidocaínaPhoenixDosagem: 2– 5 mg/kg
2-0 Sutura de seda em cone SHÉticaK833HPericárdio de aderência
agulha de calibre 28Patterson Veterinário78032728Para injeção de microesferas
3 agulhas 18GPatterson Veterinário78032793Para desenhar medicamentos
3-0 Vicryl em um RB TaperÉticaVCP215HFechar pericárdio
3-0 Vicryl Corte ReversoÉticaVCP442HFeche as camadas musculares e dérmicas profundas
4-0 MonocrylÉticaMCP496GPele fechada
6-0 Sutura de PolipropilenoSharePointJS617NPara reparo de emergência do átrio
Todos os instrumentos cirúrgicosSteris e MedlineRequer representante de vendasTodos comumente encontrados em salas de cirurgia de hospitais
Constritores ameróidesInstrumentos de Pesquisa SW, Inc. CS-2.00-TITipo: titânio (2,0 cm a 3,0 cm)
Analgesia: BuprenorfinaHospiraMarca: BupredineDosagem: 0,03 mg / kg
Analgesia: adesivo de fentanilCovetrus77870Dosagem: 4 mg / kg
Anestesia: TelazolZoetis(Tiletamina e zolazepam)Dosagem: 4,4 mg / kg
Anestesia: xilazina (Rompun)DechraN/ADosagem: 2,2 mg / kg
Clorexidina 4%Esfoliante BD E-Z371073Preparação cirúrgica
Tubo endotraqueal com baloneteRUSSO7-0 normalmentePode precisar de tamanhos diferentes, dependendo do tamanho e peso dos suínos
Sistema de Monitoramento de ECGMarca médiaN/AMonitor multiparamétrico
EletrocautérioBovie Especialista ProANOS 1250
Excede (Ceftiofur)Covetrus23814Injeção IM de dose única
Esferas de OuroBioPAL, Inc.C-15H20Quantidade: 5cc por cirurgia
Isoflurano, USPDechraDosagem: 0,75%– 3.0%
Mini Loops de Vaso Branco (Detectável por Raio-X)DeRoyal30-711Para isolar o LCx
Várias seringas de 5ccMedlineTMOSS05LPara injeções múltiplas
NitroglicerinaBaxterNitroglicerina em injeção de dextrose a 5% (200mcg/mL)Spray 2– 3 cc topicamente
Cateter de borracha vermelhaSaúde Cardinal888766008Coloque no baú para extrair o ar
Luvas estéreisBis820955
Sistema de SucçãoGOMCO4042Melhor se a sucção da parede da própria instalação
Ponta de sucção: YankauerMedlineDYND50130
Campos cirúrgicosPacote de Cirurgia Geral Veterinária Patterson789294364 cortinas adesivas pequenas e uma cortina grande para laparotomia
Lubrificante cirúrgicoSurgiLube0281-0205-43Deve ser estéril
Heparina sistêmicaCovetrus82496Dosagem: 80 UI/kg
Suínos de YorkshireCBSET, Inc.N/AIdealmente em torno de 11 semanas de idade

Referências

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