Artigo de investigação
Usando dados NHANES 1999–2006, avaliamos como um índice composto de inflamação–metabolismo (CTI) se relaciona com a endometriose, caracterizamos um limiar de risco em torno de CTI 8,53, comparamos CTI com outros índices inflamatórios e fornecemos um protocolo reproduzível e ponderado por pesquisa, com validação interna para estratificação de risco em nível populacional.
A endometriose é um distúrbio ginecológico prevalente associado à inflamação crônica de baixo grau, porém o diagnóstico costuma ser adiado porque os sintomas são inespecíficos e a confirmação definitiva geralmente depende de procedimentos invasivos. Índices compostos que capturam conjuntamente distúrbios inflamatórios e metabólicos podem melhorar a estratificação de risco em nível populacional e informar avaliações clínicas mais precoces. Utilizando dados transversais de 1.805 mulheres de 20 a 54 anos no NHANES 1999–2006 (146 endometriose auto-relatadas; 1.659 controles), examinamos associações ponderadas em pesquisas entre um índice composto de proteína C-reativa, triglicerídeo, glicose e risco de endometriose. A regressão logística multivariável ponderada por pesquisa foi usada para estimar odds ratios e intervalos de confiança de 95% para o índice modelado como exposição contínua e por quartis. Splines cúbicos restritos e regressão por partes foram aplicados para avaliar padrões não lineares e identificar possíveis efeitos de limiar. Para contextualizar o valor incremental do índice composto, comparamos seu desempenho com índices inflamatórios estabelecidos e com marcadores componentes, incluindo a proteína C-reativa e o índice triglicerídeo–glicose, utilizando análises de características operacionais do receptor. Esse fluxo de trabalho fornece uma estrutura analítica reproduzível e ponderada por pesquisa para avaliar indicadores compostos de inflamação–metabolismo e seu comportamento limiar em relação ao risco de endometriose.
Endometriose é uma condição ginecológica crônica relacionada à inflamação que afeta cerca de 5%–10% das mulheres com idadereprodutiva 1. O diagnóstico tradicionalmente depende da confirmação laparoscópica e histológica, que, embora definitiva, é invasiva e custosa, frequentemente precedida por muitos anos de sintomas inespecíficos e consultasrepetidas 2. Evidências epidemiológicas sugerem que o intervalo desde o início dos sintomas até o diagnóstico geralmente abrange vários anos e pode se estender a quase uma década em muitoscontextos 3. Esses atrasos diagnósticos podem agravar a dor, reduzir a qualidade de vida e aumentar o risco de infertilidade, ressaltando a necessidade de abordagens menos invasivas que possam apoiar uma estratificação de risco mais precoce e desencadear avaliações clínicasoportunas 4.
Inflamação e desregulação metabólica estão implicadas no desenvolvimento e progressão da endometriose. A proteína C-reativa (CRP) reflete inflamação sistêmica de baixo grau, enquanto os índices de triglicerídeo–glicose (TyG) capturam resistência à insulina e estresse metabólico. O índice composto C-reativo de proteína–triglicerídeos–glicose (CTI) integra esses eixos inflamatório e metabólico em uma única métrica e, portanto, pode, portanto, representar o meio inflamatório-metabólico sistêmico de forma mais abrangente do que qualquer únicoparâmetro isoladamente 5. Trabalhos anteriores relacionaram a CTI a distúrbios cardiometabólicos, desfechos do câncer e saúde psicossocial, destacando seu potencial como um indicador de riscomultissistémico 6. Um estudo recente baseado no NHANES também relatou uma associação entre CTI e endometriose, indicando que a CTI pode ter relevância em contextosginecológicos 7.
Apesar dessas evidências emergentes, várias lacunas limitam a interpretação e a reprodutibilidade. O trabalho existente não forneceu um fluxo de trabalho transparente e por etapas que comece com variáveis brutas do NHANES e documente explicitamente como o CTI é calculado, como as covariáveis são codificadas e como as características de design da pesquisa são incorporadas à regressão ponderada. Além disso, análises anteriores não esclareceram consistentemente se a CTI oferece informações incrementais além de seus marcadores componentes (CRP e TyG), nem caracterizaram sistematicamente padrões não lineares de dose–resposta e comportamento de limiar usando escolhas de modelagem reprodutível. Por fim, a estabilidade das associações relacionadas à CTI entre ciclos independentes de NHANES não foi explicitamente avaliada, deixando incerteza sobre a robustez entre amostras não sobrepostas.
Assim, o presente estudo utiliza um grande conjunto de dados nacionalmente representativo para avaliar se a CTI está associada independentemente ao risco de endometriose, para caracterizar efeitos dose-resposta e potenciais limiares, e comparar o desempenho discriminatório entre CTI, índices inflamatórios convencionais e marcadores componentes da CTI. Ao documentar explicitamente um fluxo de trabalho analítico de ponta a ponta e realizar validação interna usando ciclos NHANES não sobrepostos, este trabalho visa fornecer um protocolo reprodutível e esclarecer o papel mais defensável da CTI como uma característica de estratificação de risco dentro de estratégias epidemiológicas e de avaliação multi-biomarcadores, em vez de um teste diagnóstico independente.
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O protocolo NHANES foi aprovado pelo Conselho de Revisão de Ética em Pesquisa do Centro Nacional de Estatísticas de Saúde (NCHS), e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes. Esse trabalho foi uma análise secundária de dados de uso público desidentificados; portanto, não era necessária aprovação ética institucional adicional. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
1. Desenho do estudo e fonte de dados
Este estudo foi conduzido como uma análise secundária do NHANES, uma série de pesquisas transversais e representativas nacionalmente, administradas pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA e supervisionadas pelo Conselho de Revisão de Ética em Pesquisa do NCHS. Os conjuntos de dados NHANES de uso público foram totalmente desidentificados e acessados para análise secundária. Foram utilizados dados dos ciclos de 1999–2000, 2001–2002, 2003–2004 e 2005–2006.
Arquivos públicos de componentes NHANES foram baixados para cada ciclo, incluindo (i) arquivos demográficos contendo o identificador do participante (SEQN) e as variáveis do desenho da pesquisa, (ii) arquivos de questionários de saúde reprodutiva contendo autorrelato de endometriose, e (iii) arquivos laboratoriais necessários para o cálculo do índice composto (proteína C-reativa, triglicerídeos e glicose plasmática em jejum). Arquivos de exame/antropometria (por exemplo, índice de massa corporal) e medidas laboratoriais necessárias para índices comparadores (por exemplo, neutrófilos, linfócitos, plaquetas) foram obtidos adicionalmente quando esses índices foram analisados. Dentro de cada ciclo de 2 anos, arquivos de componentes eram mesclados usando SEQN, e o conjunto de dados malajado era verificado para garantir um registro por SEQN. Conjuntos de dados em nível de ciclo foram então anexados para construir o arquivo analítico combinado de 1999–2006.
A amostra analítica foi restrita a mulheres de 20 a 54 anos. Os participantes foram excluídos se o status de endometriose estivesse ausente, se algum componente do índice composto (proteína C-reativa, triglicerídeos ou glicose plasmática em jejum estivesse ausente), ou se as covariáveis essenciais necessárias para o modelo totalmente ajustado estivessem ausentes sob uma estratégia de caso completo. Variáveis complexas de projeto de levantamento (estratos e unidades primárias de amostragem) foram mantidas, juntamente com os pesos subamostrais laboratoriais de jejum necessários para análises que incorporam medidas de jejum. Quando múltiplos ciclos do NHANES foram combinados, pesos de múltiplos ciclos foram criados de acordo com a orientação analítica do NHANES, dividindo o peso da subamostra de 2 anos pelo número combinado de ciclos, e o peso, estratos e variáveis PSU resultantes foram aplicados em todas as análises. Os passos para inclusão e exclusão dos participantes foram documentados em um diagrama de fluxo (Figura 1).
2. Definição de endometriose
O status de endometriose foi definido usando o item do questionário de saúde reprodutiva: "Você já foi informado por um médico ou outro profissional de saúde que você tem endometriose?" Os participantes que responderam "Sim" foram classificados como casos de endometriose, e aqueles que responderam "Não" foram classificados como controles. Como essa definição se baseava em autorrelato e não em confirmação laparoscópica ou histológica, a classificação incorreta potencial foi tratada como uma limitação do estudo.
3. Definição do Índice Composto (CTI)
O índice composto de proteína C-reativa, triglicerídeos, glicose foi operacionalizado para refletir conjuntamente inflamação sistêmica e distúrbio metabólico. Medições laboratoriais da proteína C-reativa (mg/L), triglicerídeos (mg/dL) e glicose plasmática em jejum (mg/dL) foram extraídas dos arquivos laboratoriais do NHANES. O índice de triglicerídeos–glicose foi calculado como o logaritmo natural de [triglicerídeos × glicose plasmática em jejum/2]. CTI foi calculado usando a seguinte fórmula: CTI = 0,412 × ln(CRP) + TyG. Valores mais altos de CTI indicam uma maior carga combinada de inflamação de baixo grau e resistência àinsulina 8.
Se algum valor de proteína C-reativa exigisse manuseio antes da transformação logarítmica (por exemplo, valores iguais ou abaixo do limite de detecção), uma única regra pré-especificada era aplicada consistentemente em todos os ciclos e era documentada para suportar replicabilidade (por exemplo, substituindo valores não positivos pelo menor valor positivo mensurável observado antes da transformação logarítmica). Os pontos de corte do quartil foram determinados a partir da distribuição ponderada na amostra analítica completa e aplicados de forma consistente em análises categóricas, sendo o Quartil 1 usado como categoria de referência.
4. Covariáveis
Covariáveis foram pré-especificadas para mitigar confusões com base no raciocínio epidemiológico e na literatura anterior. As variáveis demográficas incluíam idade, raça/etnia, nível educacional e estado civil. As variáveis de estilo de vida incluíram histórico de tabagismo (≥100 cigarros ao longo da vida vs. <100) e consumo de álcool (≥12 bebidas/ano vs. <12). Histórico de comorbidades incluiu auto-relato de hipertensão, diabetes, derrame, doença coronária e câncer. Variáveis antropométricas e laboratoriais incluíram índice de massa corporal, hemoglobina, contagem de neutrófilos, contagem de linfócitos e contagem de plaquetas; Essas medidas também apoiaram o cálculo dos índices inflamatórios comparadores quando aplicável (por exemplo, razão neutrófilo/linfócito, razão plaqueta-linfócito, índice de inflamação imunológica sistêmica, índice de resposta inflamatória sistêmica). Variáveis reprodutivas (por exemplo, gravidez e paridade) foram incluídas quando disponíveis nos ciclos selecionados e codificadas de acordo com a documentação do NHANES. Covariáveis categóricas foram convertidas em variáveis indicadoras antes da entrada do modelo.
Como a proteína C-reativa era um componente do índice composto, ela não foi inserida como uma covariável independente em modelos de regressão multivariável para evitar sobreajuste e colinearidade. Em vez disso, a proteína C-reativa e o índice triglicerídeo–glicose foram avaliados como marcadores comparadores nas análises de discriminação.
5. Análise estatística
Todas as análises consideraram o complexo design da pesquisa NHANES para gerar estimativas nacionalmente representativas. O desenho da pesquisa foi especificado vinculando o peso da subamostra, as camadas e as variáveis da PSU de múltiplos ciclos ao conjunto de dados analítico. As variáveis contínuas foram resumidas como médias ponderadas com desvios padrão, e as variáveis categóricas foram resumidas como contagens ponderadas e percentuais. As características da linha de base foram comparadas entre casos e controles usando procedimentos ponderados pela pesquisa apropriados para a NHANES, e as características da linha de base foram resumidas na Tabela 1.
As associações entre o índice composto e a endometriose foram avaliadas usando regressão logística ponderada em pesquisas. Três modelos sequenciais foram ajustados para demonstrar o ajuste: um modelo não ajustado, um modelo ajustado por idade e raça/etnia, e um modelo totalmente ajustado incluindo fatores demográficos, variáveis de estilo de vida, histórico de comorbidade, covariáveis antropométricas/laboratoriais e variáveis de histórico reprodutivo. O índice composto foi analisado tanto continuamente (por aumento de 1 unidade) quanto categoricamente (quartiles, com o Quartil 1 como referência), e as estimativas de regressão foram resumidas na Tabela 2. A tendência linear entre quartis foi testada atribuindo a cada quartil seu valor mediano ponderado e modelando esse termo continuamente.
Relações dose-resposta não lineares foram avaliadas usando splines cúbicos restritos ponderados por levantamento com colocação pré-especificada dos nós, e curvas splines foram plotadas na Figura 2. Os efeitos do limiar foram avaliados usando regressão logística segmentada ponderada por levantamentos, comparando o ajuste do modelo entre especificações segmentadas e de inclinação única, e os parâmetros estimados do ponto de inflexão e da inclinação em cada lado do ponto de inflexão foram relatados na Tabela 3.
Análises de subgrupos foram conduzidas para explorar a modificação de efeitos por fatores pré-especificados (por exemplo, faixa etária, raça/etnia, nível de escolaridade, estado civil e fatores selecionados de estilo de vida). A interação foi testada incluindo termos de produto cruzado entre o índice composto contínuo e os indicadores de subgrupos dentro do arcabouço ponderado pela pesquisa, e as associações de subgrupos foram resumidas na Figura 3.
O desempenho discriminatório foi avaliado usando análises de características operacionais do receptor baseadas em probabilidades previstas pelo modelo derivadas de modelos logísticos ponderados por levantamento. As estimativas de área sob a curva foram obtidas para o índice composto, índices inflamatórios comumente usados e marcadores componentes, e os resumos do AUC foram fornecidos na Tabela Suplementar 1; uma comparação ampliada do ROC foi fornecida na Figura Suplementar 1.
Os dados ausentes foram tratados usando análise completa de casos após excluir participantes com ausência de endometriose, ausência de componentes do índice composto ou ausência de covariáveis essenciais necessárias para o modelo totalmente ajustado. Quando uma avaliação de robustez foi realizada, a imputação múltipla foi aplicada para covariáveis com falta sob um modelo de imputação pré-especificado, e as estimativas imputadas foram comparadas com estimativas de casos completos.
As análises foram realizadas usando R (versão 4.4.1) e software estatístico adicional listado na Tabela de Materiais. Pacotes chave usados para inferência de levantamento, modelagem de splines, regressão segmentada e estimativa de ROC foram registrados, e as informações da sessão (detalhes do sistema operacional e da sessão R) foram mantidas para suportar a replicação.
6. Ponto final do procedimento e saídas
O fluxo de trabalho analítico foi considerado completo uma vez que o conjunto de dados harmonizado multi-ciclo foi construído com os critérios pré-especificados de inclusão/exclusão (Figura 1), o índice composto e as covariáveis foram gerados de acordo com regras documentadas, e as análises pré-especificadas de regressão ponderada por pesquisa, avaliação de não linearidade/limiar, subgrupos e discriminação foram executadas sob a mesma especificação de desenho de pesquisa. Os principais resultados desse fluxo de trabalho foram organizados como um resumo de linha de base (Tabela 1), estimativas de regressão em modelos de ajuste sequencial (Tabela 2), parâmetros do modelo limiar (Tabela 3), visualização de splines (Figura 2), visualização de resumo de subgrupos (Figura 3) e resumos de discriminação (Tabela Suplementar 1 e Figura Suplementar 1).
7. Validação interna independente
A validação interna independente foi realizada dividindo o conjunto combinado em uma coorte de derivação e uma coorte de validação não sobreposta baseada nos ciclos NHANES. Participantes dos ciclos de 1999–2000 e 2001–2002 foram designados para a coorte de derivação, e os participantes dos ciclos 2003–2004 e 2005–2006 foram designados para a coorte de validação. Os mesmos critérios de inclusão/exclusão, cálculo de índice composto, regras de codificação de covariáveis e estratégia de ponderação da pesquisa foram aplicados independentemente dentro de cada coorte.
Dentro da coorte de derivação, modelos de regressão logística ponderados por pesquisa foram ajustados usando a especificação totalmente ajustada. Os procedimentos de avaliação de não linearidade e limiar usados na análise principal foram aplicados na coorte de derivação, e a discriminação foi avaliada usando métodos ROC/AUC baseados em probabilidades previstas pelo modelo. A mesma estratégia de modelagem foi então repetida na coorte de validação sem modificar definições de variáveis, regras de codificação ou especificações de peso. As estimativas derivação versus validação foram resumidas como uma comparação coorte a coorte das estimativas de associação (Figura 4) e como curvas ROC derivação versus validação (Figura 5), com resumos numéricos correspondentes fornecidos na Tabela 4.
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Características básicas
Um total de 1.805 mulheres foi incluído na análise, das quais 146 (8,1%) relataram diagnóstico de endometriose e 1.659 (91,9%) não. Mulheres sem endometriose atuaram como grupo controle. As características de base estão resumidas na Tabela 1. Mulheres com endometriose eram mais velhas que os controles (40,7 ± 8,3 vs. 36,8 ± 9,6 anos, P < 0,001). A distribuição de raça/etnia variou entre os grupos: 70,5%...
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Este estudo demonstra que o índice de proteína C-reativa–triglicerídeos–glicose (CTI), uma medida composta do estado inflamatório e metabólico, está associado de forma independente e positiva às chances de endometriose em uma amostra nacionalmente representativa de mulheres (Tabela 2). Essa interpretação é consistente com evidências anteriores que implicam estresse oxidativo, ativação imunológico e desregulação metabólica no desenvolvimento e progressão da
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Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes. Ferramentas de inteligência artificial (incluindo grandes modelos de linguagem) foram usadas apenas para polimento de linguagem e melhoria da clareza. Todas as análises, decisões de desenho do estudo, interpretação e redação final foram produzidas e verificadas pelos autores, que assumem total responsabilidade pela precisão e integridade do manuscrito.
Este estudo foi apoiado pelo Projeto Local de Inovação Colaborativa da Faculdade de Medicina da Faculdade Vocacional de Jiangsu (Grant No. 202491016).
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