Microagulhas (MNs) são um novo sistema de liberação de medicamentos capaz de penetrar a barreira cutânea de forma não invasiva para administrar medicamentos. Esse método supera a baixa biodisponibilidade da administração oral e o risco de dor e infecção da administração porinjeção 1. Com seu uso simples e alta adesão dos pacientes, as MNs têm visto aplicações crescentes emcosméticos 2,vacinas 3, monitoramento debiomarcadores 4 e administração de medicamentospoliméricos 5.
Os métodos de fabricação MN geralmente envolvem técnicas demoldagem 6. Os moldes usados para fundição de MNs são fabricados por usinagem demetais 7 e impressão3D 8. No entanto, um obstáculo ao uso desses métodos é que eles exigem equipamentos e instalações caras. Além disso, devido aos seus limites de resolução, é desafiador produzir as estruturas penetrantes de pele usadas como MNs. Além disso, materiais muito viscosos são usados para produzir MNsbiodegradáveis 9,10. Quando o material MN é aplicado ao molde, o ar preso nas microestruturas do molde pode impedir a formação adequada das pontas MN e reduzir o rendimento dos arranjosMN 11. Estudos relataram métodos para resolver esses problemas, como a fundiçãocentrífuga 12, a desgaseificação a vácuo usando uma câmara13 e o tratamento hidrofílico da superfície domolde 14, que foram relatados como mitigando esse problema. No entanto, ainda é necessário um processo de fabricação baseado em molde mais simples e eficiente.
Normalmente, as MNs dissolventes são fabricadas misturando o composto alvo com um polímero solúvel em água em forma líquida e fundindo a mistura em ummolde 15. Com substâncias solúveis em água, a fabricação é relativamente simples usando procedimentos simples, como dissolver o composto-alvo em água destilada e misturá-lo com um polímerosolúvel 16. No entanto, com substâncias insolúveis em água, um processo separado deve ser desenvolvido para carregá-las nas MNs. Por exemplo, um medicamento insolúvel pode ser dissolvido em um cosolvente água/etanol e misturado, depois concentrado a vácuo, filtrado e liofilizado como pré-tratamento, e posteriormente misturado em uma solução polimérica solúvel para fabricarMNs 17. Esse processo de carregamento de fármacos insolúveis nas MNs é complexo e demorado. Portanto, é necessário desenvolver um processo de fabricação mais eficiente e um método para prever com precisão a quantidade de medicamento puro carregado. Além do tipo misturado com medicamento, também precisam ser desenvolvidos métodos para fabricar MNs que armazenem o medicamento em um espaço separado.
Para abordar as duas questões mencionadas acima, este estudo fabricou um molde mestre de silício para produção em MN que previne a retenção de ar durante a fundição de polímeros viscosos e validou sua utilidade. Durante a fundição de polímero para fabricação em MN, à medida que o polímero viscoso preenche a cavidade do molde, o ar residual dentro da cavidade é naturalmente ventilado, e a cavidade fica completamente preenchida. Devido à alta viscosidade, esse processo de enchimento para sem que o polímero saia do molde. Por meio desse processo, a geometria do molde pode ser replicada fielmente, e MNs com pontas afiadas podem ser fabricadas. Quando o volume do polímero viscoso é menor que o volume da cavidade interna do molde, o polímero viscoso flui ao longo das paredes inclinadas do molde em direção à saída da ventilação de ar, formando o MN com um interior vazio. A Figura 1 descreve o método típico de fabricação em MN usando um molde convencional (1) e nosso conceito-chave de um molde mestre equipado com AVH (2).
Esse protocolo utilizava um processo de gravação dupla face em uma pastilha de silício para produzir um molde com um AVH em microescala na parte traseira. Após aplicar o polímero a vácuo, o polímero viscoso preenche a cavidade do molde, produzindo uma MN com ponta afiada. Controlando o volume dispensado do material MN, podemos fabricar um MN sólido padrão (com o interior preenchido) ou, se um volume menor for dispensado, um MN oco onde o polímero viscoso reveste a superfície do molde até uma certa espessura, deixando um interior vazio. Isso proporciona um processo versátil para fabricar vários tipos de MN.
A gelatina foi escolhida como material matriz para a fabricação de MN porque oferece alta biocompatibilidade e propriedades mecânicas favoráveis, além de oferecer ampla disponibilidade, baixo custo, solubilidade em água e biodegradabilidade como biomaterial à base de proteínas amplamente utilizado em aplicações biomédicas e em sistemas MN de dissolução ou hidrogel18,19. Estudos anteriores também demonstraram que os MNs à base de gelatina ou gelatina-metacriloíla podem penetrar a pele sem se curvar ou fraturar, confirmando que as redes de gelatina fornecem resistência mecânica e integridade estrutural suficientes para uma inserção cutâneaconfiável 20,21.
Para o material usado na fabricação de MN, uma solução de gelatina de 10,31% (p/v) foi preparada misturando 1 g de gelatina com 9 mL de água destilada. De acordo com a literatura, a viscosidade de uma solução de gelatina de 10% (p/v) a 25 °C é de 39,43-46,63 mPa·s 22, e a diferença de concentração entre a solução de gelatina de 10,31% (p/v) usada neste estudo e a solução de referência de 10% (p/v) é de 0,31%, com ambos os valores se encaixando na faixa de viscosidade de 6,64-429 mPa·s na qual formulações de polímeros aquosos foram usadas com sucesso para a fabricação baseada em molde de MNs23, indicando que a abordagem atual de enchimento de moldes assistidos por AVH é, em princípio, aplicável a soluções poliméricas aquosas cujas viscosidades estão dentro dessa faixa.
Por meio de fundição controlada, este estudo fabricou e comparou dois tipos de MNs, selecionando-os em vez de MNs porosos, que apresentam um equilíbrio entre porosidade e resistência mecânica que compromete a robustezmecânica 24: um MN sólido exibindo alta resistência mecânica e confiabilidade de inserção com eficiência superior de penetraçãode pele 25, e um MN oco capaz de armazenar medicamentos insolúveis em água dentro de sua cavidade interna, oferecendo alta aplicabilidade para conversão subsequente em projetos sólidos de MNcarregados de fármacos 26. Quando o medicamento pode ser misturado com o material da agulha, as MNs sólidas são adequadas, enquanto as MNs ocas são adequadas para substâncias pouco solúveis e difíceis de misturar.