Construção e validação de um nomograma para identificar obstrução de muco em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica

Summary

Este estudo teve como objetivo identificar preditores clínicos independentes de pequenos tampões de muco nas vias aéreas detectados por tomografia computorizada (TC) em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e construir e validar um nomograma para previsão individualizada de risco.

Abstract

A pequena impactação do muco das vias aéreas na tomografia computadorizada torácica (TC) é um achado clinicamente significativo na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), associada ao declínio acelerado da função pulmonar, aumento da frequência de exacerbações agudas e maior suscetibilidade a infecções respiratórias. No entanto, atualmente falta uma ferramenta preditiva validada para identificar pacientes em risco de tampões de muco detetados por tomografia computadorizada. Este estudo teve como objetivo desenvolver e validar um nomograma para prever a obstrução de muco das vias aéreas em pacientes com DPOC. Inscrevemos retrospectivamente 212 pacientes com DPOC do Shenzhen Second People's Hospital (janeiro de 2021 a junho de 2022), dos quais 47 apresentavam tampões de muco confirmados por tomografia computarizada (grupo dos tampões de muco, MP) e 165 não (grupo sem tampões de muco, NMP). Análises univariadas e de características operacionais do receptor (ROC) foram usadas para identificar preditores candidatos. Foi realizada regressão logística multivariada para construir o modelo preditivo final, que foi então transformado em um nomograma. A validação interna foi realizada usando amostragem bootstrap (1000 iterações). Bronquiectasia, rinossinusite crônica (CRS), índice de massa corporal (IMC), fluxo espiratório forçado em 25–75% do previsto (FEF25–75%pred), razão residual volume-capacidade pulmonar total (RV/TLC) e 25-hidroxivitamina D sérica [25(OH)D] foram identificados como fatores de risco independentes para plugs de muco da tomografia computorizada. O nomograma demonstrou excelente valor preditivo com um AUC de 0,9611. Curvas de calibração e análises de curvas de decisão demonstraram boa utilidade clínica. A validação interna bootstrap também apoiou a estabilidade preditiva do modelo. Este nomograma oferece uma ferramenta prática e individualizada para facilitar a identificação precoce e o manejo personalizado de pacientes com DPOC em risco de obstrução do muco nas vias aéreas pequenas.

Introduction

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é caracterizada por limitação persistente e em grande parte irreversível do fluxo de ar. A Organização Mundial da Saúde afirma que se projeta que ela se torne a terceira principal causa de morte no mundo até 2030¹. A doença começa principalmente nas pequenas vias aéreas (vias aéreas com diâmetro interno inferior a 2 mm), que representam um local fundamental da patologia da DPOC. Mudanças estruturais e inflamatórias nessas regiões frequentemente precedem o surgimento dos sintomas clínicos por vários anos, mas contribuem substancialmente para a obstrução do fluxo de ar. Marcas patológicas da doença das vias aéreas pequenas na DPOC incluem infiltração por células inflamatórias,2,3,4 comprometimento dos mecanismos de defesa epitelial ^5,6 remodelação das vias aéreas e^{fibrose 7,8,9} e formação de tampões mucosos (MP)^10,11.

Os tampões de muco das vias aéreas na DPOC representam um acúmulo patológico de muco no lúmen das vias aéreas, resultando em limitação do fluxo^{de ar 12}. A formação de tampões de muco está associada a um ambiente pró-inflamatório, caracterizado por aumento da contagem de eosinófilos e regulação para cima da expressão do gene das citocinas^{tipo 2 13}. O excesso de muco intraluminal prejudica a difusão do oxigênio e causa hipóxia nas células epiteliais das vias aéreas, criando condições favoráveis à colonização bacteriana persistente e infecções recorrentes do trato respiratório^{inferior 14}. Essas infecções agravam a gravidade da doença e aumentam o risco^{de mortalidade 15}. A secreção elevada de muco nas vias aéreas também foi identificada como precursora de eventos de exacerbação aguda na^{DPOC 16}. Isso destaca a necessidade crítica de detecção precoce e de uma compreensão mecanicista dos fatores que contribuem para os tampões de muco em pacientes com DPOC.

Uma variedade de fatores de risco tem sido associada à formação de tampões de muco nas vias aéreas em doenças crônicas das vias aéreas, incluindo infecções^{virais 17,18}, colonização por Pseudomonas aeruginosa^19,20 episódios agudos recorrentes de exacerbação, função pulmonar comprometida medida pelo volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1)²¹, histórico de tabagismo²², níveis elevados de peroxidase eosinófila²³, concentrações de proteína intrabrônquica mucina 5B (MUC5B), e níveis de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), bem como infecções atribuíveis a micoplasma e espécies de Aspergillus^. 24,25,26. No entanto, o perfil específico de risco para o desenvolvimento de tampões mucosos em pacientes com DPOC permanece incompletamente caracterizado, e a utilidade prognóstica dos fatores de risco individuais isoladamente é limitada.

Uma abordagem multifatorial que integra vários preditores pode gerar uma estratificação de risco clinicamente significativa. Os nomogramas têm sido amplamente aplicados em diversas especialidades médicas, incluindo oncologia, cardiologia e pneumologia, para facilitar previsões de sobrevivência, estratificação de riscos e tomada de decisões terapêuticas²⁷. Eles fornecem uma forma sutil e interpretável de capturar interações complexas entre diversas variáveis clínicas. Apesar de sua ampla utilidade, não existe nenhum nomograma validado para prever tampões de muco detectados por TC em pacientes com DPOC. Este estudo aborda essa lacuna identificando fatores de risco independentes para a formação de tampões mucosos na DPOC e desenvolvendo um nomograma preditivo validado para permitir uma avaliação individualizada de risco. Essa ferramenta poderia ser facilmente integrada aos fluxos de trabalho rotineiros de manejo da DPOC, especialmente em centros com acesso a imagens e espirometria por TCR, para apoiar intervenções direcionadas precoces e reduzir a carga das exacerbações em pacientes em risco.

Protocol

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Popular Segundo de Shenzhen (Protocolo nº 20193357024). O consentimento informado foi obtido de todos os participantes ou seus representantes legais antes da inscrição.

População e metodologia do estudo

Este estudo foi projetado como um estudo de coorte retrospectivo e centrado únicamente. Os prontuários médicos de pacientes com diagnóstico primário de DPOC no Departamento de Medicina Respiratória do Shenzhen Second People's Hospital, de janeiro de 2021 a junho de 2022, foram revisados. Todos os pacientes adultos (≥18 anos) com diagnóstico primário de DPOC foram inicialmente avaliados utilizando a codificação da Classificação Internacional de Doenças (CID-10) e revisão de prontuários do sistema eletrônico de prontuário médico (EMR) do hospital.

Critérios de inclusão

(1) Diagnóstico confirmado de DPOC de acordo com as diretrizes da Iniciativa Global para Doença Pulmonar Crônica Obstrutiva (GOLD); (2) Disponibilidade de tomografia computadorizada de alta resolução (TCH) do tórax realizada dentro de uma semana após a hospitalização; (3) Disponibilidade de espirometria completa e dados laboratoriais; e (4) Pelo menos um ano de dados de acompanhamento para monitoramento de exacerbação aguda.

Critérios de exclusão

(1) Infecções pulmonares ativas (por exemplo, pneumonia ou tuberculose) no momento da imagem da TCH; (2) Malignidade pulmonar coexistente; (3) Cirurgia torácica prévia com potencial impacto na anatomia das vias aéreas; e (4) Dados clínicos críticos ausentes ou imagens não avaliáveis devido a artefatos de movimento. Após a aplicação desses critérios, foi registrada uma coorte final de 212 pacientes, composta por 47 pacientes do grupo positivo para tampão de muco (MP) e 165 pacientes do grupo sem tampão de muco (PNM). Imagens representativas da HRCT são ilustradas na Figura 1. Pacientes do grupo NMP (n = 165) atuaram como controles internos, permitindo a comparação estatística de características clínicas, índices de função pulmonar e biomarcadores laboratoriais entre os grupos. Todas as análises foram realizadas nessa coorte controlada internamente para apoiar o desenvolvimento de modelos orientados por hipóteses.

Coleta de dados

A extração de dados seguia um protocolo estruturado e sequencial. As variáveis demográficas coletadas incluíram idade, sexo, índice de massa corporal (IMC) e status de tabagismo. As variáveis do histórico clínico incluíram duração da DPOC, frequência de exacerbação aguda e comorbibilidades. Parâmetros de espirometria retirados incluem FEV1%, FEV1 para capacidade vital forçada (CVI), Capacidade vital (VC), fluxo expiratório forçado (FEF25–75%pred), Volume residual (VR), Capacidade pulmonar total (TLC) e a razão VD/TLC. Os índices laboratoriais incluíram imunoglobulina total sérica E (IgE), 25-hidroxivitamina D(25(OH)D), cálcio sérico (Ca²⁺), fósforo, antígeno de carboidrato (CA199) e óxido nítrico exalado fracionado (FeNO), além de óxido nítrico condutor das vias aéreas (CaNO). A triagem de comorbidade incluiu sinusite, asma, bronquiectasia, colonização fúngica e bacteriana, além de doenças cardiovasculares e metabólicas. Todos os dados foram recuperados do sistema eletrônico de prontuário médico (EMR) do hospital. Imagens da HRCT foram acessadas a partir do arquivo do sistema de arquivamento de imagens e comunicação (PACS) do hospital. Detalhes do software e equipamentos utilizados neste estudo são fornecidos na Tabela de Materiais. Nenhum reagente físico ou material de laboratório foi utilizado; Todas as análises foram realizadas utilizando dados clínicos e radiológicos existentes. Todos os dados dos pacientes foram revisados por dois pesquisadores independentes. Os dados ausentes foram tratados usando o método de imputação não paramétrica 'missForest' implementado no R, para minimizar distorções em análises multivariadas.

Critérios diagnósticos da HRCT para tampões de muco

Todos os pacientes passaram por TCR utilizando protocolos de imagem institucional padronizados. Os tampões de muco foram definidos radiologicamente em fatias axiais de tomografia computorizada, identificadas como estruturas tubulares ou ramificadas de atenuação de tecidos moles ocupando um lúmen das vias aéreas, visíveis em pelo menos duas fatias axiais conseguidas, consistente com critérios diagnósticos publicados. Apenas casos com opacidades claramente demarcadas, segmentares ou subsegmentais das vias aéreas com atenuação de tecidos moles semelhante à dos tecidos moles e não atribuíveis a artefatos ou bronquiectasia isoladamente foram rotulados como positivos para tampão de muco. A imagem HRCT foi realizada usando um scanner de tomografia computorizada Siemens SOMATOM Definition AS (128 fatias) com os seguintes parâmetros de aquisição: espessura de corte 1,0 mm, intervalo de reconstrução de 0,75 mm e uso do kernel de alta resolução B70f. As imagens foram revisadas em configurações padrão de janela pulmonar (largura da janela: 1600 unidades Hounsfield [HU]; Nível da janela: 600 HU. Dois radiologistas torácicos certificados pelo conselho, com mais de 8 anos de experiência, revisaram todos os exames de forma independente. Casos com discrepâncias interpretativas foram resolvidos por meio de discussão por consenso. Os critérios diagnósticos foram aplicados uniformemente em todos os casos para garantir a consistência da classificação.

Construção, avaliação e validação do nomograma

Um nomograma foi desenvolvido para prever tampões de muco detectados por TC em pacientes com DPOC com base nos resultados de regressão logística multivariada. O modelo final incorporou os seguintes preditores independentes: bronquiectasia, rinossinusite crônica (CRS), exacerbações agudas (EA), IMC, FEF25–75% de pred, razão RV/TLC e níveis séricos de 25(OH)D. Cada preditor recebe uma pontuação em uma escala de pontos horizontal; As pontuações individuais são somadas para obter uma pontuação total, que corresponde a uma probabilidade prevista de presença de tampão de muco na escala de probabilidade de saída. O nomograma foi submetido a validação interna por meio de reamostragem bootstrap (1000 iterações) para avaliar a precisão preditiva e a discriminação usando curvas de calibração (AUC e ROC).

Análises estatísticas

Todas as análises estatísticas foram realizadas usando a versão 4.1.2 do R e a versão 25.0 do IBM SPSS Statistics. Os dados categóricos foram expressos como frequências e percentagens; comparações entre grupos foram realizadas usando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. Dados contínuos com distribuição normal foram expressos como média ± desvio padrão (SD) e comparados usando o teste t de amostras independentes; dados contínuos não distribuídos normalmente foram expressos como mediana (intervalo interquartil (IQR) e comparados usando o teste U de Mann-Whitney. Variáveis com P < 0,1 na análise de regressão logística univariada foram incluídas no modelo, consistente com a prática padrão no desenvolvimento de modelos preditivos. Os pacotes R usados eram "rms", "mstate", "data.table", "pROC", "rmada", "rio", "boot" e "missForest". A construção do nomograma foi implementada usando as funções lrm e nomograma do pacote rms. As curvas ROC e os valores AUC foram calculados usando as funções roc e auc do pacote pROC. As curvas de calibração foram geradas com a função calibrate no RMS. A análise da curva de decisão (DCA) foi realizada usando a função de curva de decisão do pacote RMDA. A imputação de dados ausentes foi realizada usando a função missForest. A validação interna do bootstrap (1000 iterações) foi realizada usando o pacote de boot. Uma semente aleatória fixa (set.seed[240708] foi aplicada no início da análise para garantir a reprodutibilidade. Um valor P de < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A fórmula do modelo de regressão logística foi:

glm(mucus_status ~ bronquiectase + CRS + IMC + FEF25_75 + RV_TLC + VitD, família = "binomial")

Results

Características básicas

O estudo compreendeu uma coorte de 212 pacientes com DPOC, divididos em dois grupos: 47 com tampões de muco (MP) e 165 sem plugs de muco (NMP). A ocorrência de tampões de muco nessa população com DPOC foi de 28,33%. A análise estatística, detalhada na Tabela 1, identificou diferenças significativas entre os grupos MP e NMP em várias métricas-chave. Esses incluíram índice de massa corporal (IMC), frequência de exacerbações agudas (EA), prevalência de bronquiectasia e rinossinusite crônica, fluxo expiratório forçado em 25–75% do volume pulmonar (FEF25–75pred), a razão volume residual/capacidade pulmonar total (RV/TLC) e níveis séricos de antígeno de carboidratos 199 (CA199) e 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), cada um demonstrando um valor P menor que 0,05. Os pacientes com DPOC no grupo MP apresentaram AE significativamente maiores, bronquiectasia combinada, sinusite, infecção fúngica e índice CA199 em comparação com o grupo NMP (P < 0,05), além de IMC significativamente menores, FEF 25–75% de pred% e RV/TLC significativamente menores do que o grupo NMP (P < 0,05). A Tabela 1 apresenta as características demográficas e clínicas de base das coortes de DPOC, oferecendo uma visão detalhada e quantitativa da população do estudo. Esta tabela é crucial para destacar as diferenças clínicas e fisiológicas entre os grupos MP e NMP entre pacientes com DPOC, estabelecendo assim as bases para análises e interpretações clínicas adicionais.

Análise de regressão logística univariada

Para identificar potenciais preditores da formação dos tampões mucosos, primeiro realizamos análises de regressão logística univariada para as variáveis clínicas e radiológicas descritas acima. Vários fatores demonstraram associações com a presença de tampões de muco em um limiar de P < 0,1 e, portanto, foram selecionados para avaliação adicional. Esse critério inclusivo ajudou a garantir que variáveis relevantes não fossem excluídas prematuramente. Esses preditores candidatos foram posteriormente submetidos à análise ROC e regressão logística multivariada para desenvolver o modelo preditivo final.

Análise ROC e valores de corte ótimos

Neste estudo, a impactação mucoide foi definida como a variável dependente. Selecionamos oito variáveis que apresentam diferenças estatisticamente significativas entre os grupos MP (impacto mucoide positivo) e NMP (mucoide negativo para impactação) para análise da curva característica operacional do receptor (ROC). Os resultados dessa análise são apresentados metodicamente na Tabela 2. Além disso, usando análise da curva ROC, os valores ótimos de corte para essas variáveis foram determinados, com os achados detalhadamente documentados na Tabela 3. Neste estudo, os pontos de corte ótimos para variáveis foram determinados usando o índice máximo de Youden, conforme detalhado na tabela. O status positivo para tampão de muco foi definido com base nos critérios da HRCT: presença de densidade de tecidos moles dentro do lúmen brônquico, ocupando pelo menos 50% do diâmetro das vias aéreas, presente em pelo menos duas fatias axiais consecutivas e consistente com muco em vez de artefato ou líquido. Os valores de corte para variáveis contínuas (por exemplo, FEF25–75, RV/TLC, vitamina D) foram determinados por meio da análise da curva ROC. O limiar ótimo para cada um foi determinado usando o índice de Youden (sensibilidade + especificidade – 1), que identifica o limiar que simultaneamente maximiza sensibilidade e especificidade. Isso identifica o valor que maximiza sensibilidade e especificidade. Esses limiares foram usados para transformar variáveis em categorias binárias para regressão logística multivariada.

Análise de regressão logística multivariada da MP

Foi realizada uma análise avançada de regressão logística passo a passo, com a presença de tampões de muco como variável dependente. A análise utilizou preditores dicotomizados para identificar fatores de risco independentes. Esses achados são detalhados na Tabela 4. Utilizando variáveis significativas na análise univariada, o modelo de regressão logística multivariada revelou resultados estatisticamente significativos. A análise identificou vários fatores de risco independentes para os plugs de muco detetados por TC em pacientes com DPOC. Essas incluíram bronquiectasia, com razão de chances (OR) e intervalo de confiança (IC) de 95% de 13,699 (4,256, 44,1); rinossinusite crônica, com IC de 95% no OR de 7,291 (1,867, 28,467); índice de massa corporal, com IC OR 95% de 0,17 (0,053, 0,547); Fluxo expiratório forçado em 25–75% do volume pulmonar previsto (FEF25–75% pred), com IC OR 95% de 0,091 (0,027, 0,307); razão volume residual para capacidade pulmonar total (RV/TLC), com IC de 95% no OR de 0,144 (0,038, 0,541); e níveis séricos de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), com IC OR 95% de 0,042 (0,011, 0,151) (P < 0,05). Essas descobertas são detalhadas na Tabela 5.

Avaliação por nomograma

O nomograma construído neste estudo é uma tradução visual do modelo de regressão logística multivariada e serve como uma ferramenta individualizada e interpretável de estimativa de risco. Cada preditor no modelo recebe um valor de pontos em um eixo horizontal; Esses pontos são somados para obter uma pontuação total, que se mapeia em uma escala de probabilidade indicando o risco de presença de tampões de muco. Essa interface gráfica permite que os profissionais estimem o risco específico do paciente usando dados clínicos e de imagem rotineiramente disponíveis. Essa abordagem segue estruturas previamente validadas, como o nomograma de embolia pulmonar proposto. A Figura 1 mostra a modelagem do diagrama de linha de coluna, e a Figura 2 mostra um diagrama coluna-linha que foi construído para visualizar a influência relativa das características preditivas no modelo de nomograma. Colunas representam fatores de risco individuais (por exemplo, bronquiectasia, CRS, IMC), enquanto as alturas das linhas indicam sua força de contribuição para a probabilidade prevista de presença de tampões de muco. O diagrama auxilia na interpretação das ponderações e interações das características. Todos os valores foram gerados a partir da regressão logística multivariada. Não são aplicáveis barras de erro ou de escala; os resultados da validação, ilustrados na Figura 3, demonstram uma concordância significativa entre a ocorrência prevista e a real de tampões de muco em pacientes com DPOC. A AUC na Figura 4 valida a precisão do modelo. O padrão mostrado pelas curvas de calibração na Figura 5 destaca enfaticamente o valor preditivo confiável do nomograma em um contexto clínico, enquanto a Figura 6 enfatiza a precisão da confiabilidade do modelo por meio do gráfico de sensibilidade.

DISPONIBILIDADE DE DADOS:

Todos os dados brutos relevantes que apoiam os resultados deste estudo foram submetidos na Tabela Suplementar.

Figura 1: Imagem representativa de TCR de um paciente com DPOC do grupo com tampão de muco positivo (MP) demonstrando o estado do tampão de muco das vias aéreas pequenas. Setas amarelas indicam estruturas tubulares de atenuação de tecidos moles ocupando pequenos lúmens das vias aéreas em fatias axiais contíguas, consistentes com a formação de tampões mucosos. A imagem foi obtida usando um scanner de tomografia computorizada Siemens SOMATOM Definition AS (128 fatias) com configurações de janela pulmonar (largura: 1.600 HU; nível: −600 HU). Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 2: Nomograma para prever tampões de muco nas vias aéreas pequenas detectadas por TC em pacientes com DPOC. Cada preditor é representado em um eixo horizontal com um valor de pontos atribuído. As pontuações individuais são somadas para gerar uma pontuação total, que corresponde à probabilidade prevista de presença de plugues de muco na escala de saída. Os preditores incluíram: bronquiectasia, rinossinusite crônica (CRS), índice de massa corporal (IMC), FEF25–75% de pred, razão RV/TLC e níveis séricos de 25(OH)D. Todos os valores foram derivados do modelo de regressão logística multivariada. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 3: Curva característica operacional do receptor (ROC) do nomograma. A curva vermelha demonstra o desempenho discriminatório do modelo na distinção de pacientes com tampão de muco positivo de pacientes com dopólia negativa a tampão de muco. O eixo x representa a taxa de falsos positivos (especificidade 1 −), e o eixo y representa a taxa de positivo verdadeiro (sensibilidade). A linha de referência diagonal representa um classificador não discriminante. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 4: Curva de calibração para validação interna do nomograma. O eixo x representa a probabilidade prevista pelo nomograma, e o eixo y representa a probabilidade observada (real) de presença de plugue de muco. Três curvas são exibidas: Aparente (pontilhado), Corrigido por viés (sólido) e Ideal (traçado). A validação interna bootstrap foi realizada com B = 1.000 repetições (n = 212); Erro absoluto médio = 0,035, indicando forte concordância entre probabilidades previstas e observadas. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 5: Análise da curva de decisão (DCA) para o nomograma. O benefício clínico líquido (eixo y) é plotado em relação a uma faixa de probabilidades limiar de alto risco (eixo x) para três estratégias: o nomograma (vermelho), treat-all (azul) e treat-none (preto). O nomograma demonstra benefício líquido superior em comparação com estratégias padrão em toda a faixa de limiar clinicamente relevante. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 6: Curva de característica operacional do receptor (ROC) validada por bootstrap do nomograma. A curva preta representa a curva média do ROC, e as barras vermelhas de erro indicam a variabilidade em 1.000 iterações de reamostragem bootstrap. A área sob a curva (AUC = 0,9611; IC 95%: 0,9382–0,984) confirma o alto desempenho discriminatório e a estabilidade preditiva do nomograma. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Variável	MP (n = 47)	NMP (n = 165)	Valor p
Idade (anos)	68 (65–78)	69 (64–74)	0.39
Masculino (%)	39 (82.98%)	139 (84.24%)	1
Feminino (%)	8 (17.02%)	26 (15.76%)	—
IMC (kg/m²)	20.76 (19.55–23.10)	23.03 (21.90–24.51)	<0,001
Duração da doença (meses)	10 (5–20)	10 (5–13)	0.06
Fumar (anos-macote)	30 (0–40)	20 (0–40)	0.35
AE ≥2/ano (%)	17 (36.17%)	19 (11.52%)	<0,001
Insuficiência respiratória (%)	8 (17.02%)	25 (15.15%)	0.82
Bronquiectase (%)	33 (70.21%)	38 (23.03%)	<0,001
Rinossinusite crônica (%)	18 (38.30%)	24 (14.55%)	<0,001
Infecção fúngica (%)	5 (10.64%)	5 (3.03%)	0.05
FEF25–75%	12.00 (9.40–18.71)	19.00 (13.27–29.30)	<0,001
RV/TLC (%)	45.51 (42.85–49.25)	48.68 (43.32–54.51)	0.02
CA199	26.82 (17.65–49.94)	13.86 (10.60–20.61)	<0,001
25(OH)D (ng/mL)	21.05 (18.49–23.40)	25.32 (23.66–27.74)	<0,001

Tabela 1: Características clínicas e demográficas de base da coorte do estudo. Comparação entre os grupos tampão de muco positivo (MP) e tampão de muco negativo (NMP). Os dados são apresentados como n (%), média ± DS ou mediana (IQR), conforme apropriado. Abreviações: IMC, índice de massa corporal; AE, exacerbações agudas; FEV1%, volume expiratório forçado em 1 segundo de porcentagem previsto; FEV1/FVC, razão FEV1-capacidade vital forçada; FEF25–75%pred, fluxo expiratório forçado de 25–75% previsto. Abreviações; RV = volume residual; TLC = capacidade pulmonar total; RV/TLC = razão residual volume/capacidade pulmonar total; IgE = imunoglobulina E; 25(OH)D = 25-hidroxivitamina D; CA199 = antígeno de carboidratos 199; FeNO = óxido nítrico exalado fracionado; CaNO = óxido nítrico condutor das vias aéreas.

Variável	AUC	IC 95%	Valor p
25(OH)D	0.826	0.755–0.896	<0,001
IMC	0.737	0.652–0.821	<0,001
CA199	0.757	0.670–0.843	<0,001
Bronquiectasia	0.736	0.651–0.820	<0,001
FEF25–75%	0.716	0.632–0.800	<0,001
RV/TLC	0.616	0.535–0.697	0.015
AE	0.623	0.526–0.721	0.01
Rinossinusite crônica	0.619	0.522–0.716	0.013

Tabela 2: Resultados da análise ROC para variáveis preditoras candidatas. Os valores de área sob a curva (AUC) são apresentados para oito variáveis que demonstram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos MP e NMP, juntamente com intervalos de confiança, sensibilidade e especificidade de 95%.

Variável	Corte	Sensibilidade	Especificidade	Índice de Youden
IMC	21.11	0.842	0.617	0.459
25(OH)D	23.06	0.806	0.745	0.551
RV/TLC	49.82	0.473	0.787	0.26
FEF25–75%	15.35	0.679	0.702	0.381
CA199	17.08	0.809	0.685	0.494
Bronquiectasia	0.5	0.702	0.77	0.472
AE	0.5	0.362	0.885	0.247
Rinossinusite crônica	0.5	0.383	0.855	0.238

Tabela 3: Valores de corte ótimos para preditores contínuos. Os valores limiar foram determinados pelo índice de Youden (sensibilidade + especificidade − 1) a partir da análise da curva ROC. As variáveis foram dicotomizadas nesses limiares antes da entrada na regressão logística multivariada.

Variável	OU	IC 95%	Valor p
IMC	0.116	0.056–0.239	<0,001
25(OH)D	0.082	0.039–0.177	<0,001
FEF25–75%	0.201	0.099–0.406	<0,001
RV/TLC	0.301	0.141–0.646	0.002
CA199	7.109	3.403–14.852	<0,001
Bronquiectasia	7.878	3.825–16.226	<0,001
AE	4.354	2.030–9.341	<0,001
Rinossinusite crônica	3.647	1.757–7.568	0.001

Tabela 4: Análise de regressão logística univariada de preditores candidatos. Os resultados são apresentados como razões de probabilidades (OR) com intervalos de confiança (IC) de 95% e valores P correspondentes. Variáveis com P < 0,1 foram selecionadas para inclusão no modelo de regressão logística multivariada.

Variável	β	OU	IC 95%	Valor p
Bronquiectasia	2.617	13.699	4.256–44.100	<0,001
Rinossinusite crônica	1.987	7.291	1.867–28.467	0.004
IMC	-1.771	0.17	0.053–0.547	0.003
FEF25–75%	-2.397	0.091	0.027–0.307	<0,001
RV/TLC	-1.941	0.144	0.038–0.541	0.004
25(OH)D	-3.179	0.042	0.011–0.151	<0,001

Tabela 5: Análise de regressão logística multivariada por etapas identificando fatores de risco independentes para tampões de muco detectados por tomografia computarizada. Os resultados são apresentados como razões de probabilidades (OR) com intervalos de confiança (IC) e valores P de 95%. P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Discussion

Neste estudo, a prevalência da formação de tampões de muco detectada por tomografia computadorizada entre pacientes hospitalizados com DPOC foi de 22,16%, consistente com estimativas relatadas na literatura^{anterior 27}. Os tampões de muco na DPOC são clinicamente significativos devido à sua associação com o declínio acelerado da função pulmonar, aumento da frequência de exacerbação aguda e maior risco^{de mortalidade 28}. Apesar disso, anteriormente faltava uma ferramenta preditiva validada para identificar pacientes em risco. Essa análise identificou bronquiectasia, rinossinusite crônica (CRS), IMC, FEF25–75% de pred, RV/TLC e 25(OH)D como fatores de risco independentes para tampões de muco detetados por tomografia computadorizada, e esses foram integrados em um nomograma com excelente desempenho discriminatório.

A bronquiectase demonstrou a associação independente mais forte com a formação de tampões mucosos (OR = 13,70), consistente com seu papel estabelecido na eliminação mucociliar e na promoção da estase mucosa. Esses achados apoiam a conceitualização da sobreposição bronquiectasia-DPOC (BCO) como um fenótipo clínico distinto com suscetibilidade aumentada à obstrução das vias aéreas^{pequenas 29}. A bronquiectasia foi detectada radiologicamente em 24,5% dos pacientes com DPOC em um estudo^{anterior 29}, e pacientes com doença concomitante apresentaram envolvimento das vias aéreas mais extenso, incluindo aprisionamento de ar e espessamento da parede peribrônquica. A associação independente da CRS com o risco de tampão mucoso provavelmente reflete a hipótese unificada das vias aéreas, na qual processos inflamatórios das vias aéreas superiores e inferiores estão mecanicamente ligados. Quanto ao IMC, pacientes hospitalizados por exacerbações agudas de DPOC com IMC mais baixo apresentaram níveis elevados de mucina do escarro e elastase de neutrófilos, sugerindo que a deficiência nutricional pode potencializar a hipersecreção de muco, especialmente em doenças avançadas.

FEF25–75% de pred é um marcador espirométrico sensível de obstrução das vias aéreas pequenas, e sua associação inversa com a formação de tampões mucosos é consistente com evidências publicadas que ligam a impactação do muco da tomografia computadorizada à diminuição do fluxo expiratório das vias aéreas^{pequenas 30}. Um estudo transversal demonstrou uma correlação significativa entre a pontuação do muco luminal, parâmetros da função pulmonar e qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes com DPOC. Outro estudo envolvendo 500 participantes relatou uma prevalência de 22% de impactação do muco em tomografia computadorizada, com maior iniciativa global para pacientes em estágio de doença pulmonar obstrutiva crônica (GOLD) apresentando maior carga de impactação e valores mais baixos de FEV1 e FEF25–75%; notavelmente, 73% dos pacientes com obstrução inicial do muco da tomografia computarizada a mantiveram após cinco anos. Um estudo adicional demonstrou que o FEV1 previu independentemente a pontuação do muco luminal em pacientes hospitalizados com exacerbações agudas da DPOC (DPOC) (R2 = 0,348, F = 18,960, P < 0,001)³¹. O aumento do RV/TLC reflete retenção de gases, uma consequência fisiológica da doença das vias aéreas pequenas, corroborando o papel da hiperinflação dinâmica na patogênese dos tampões de^{muco 32}.

A vitamina D desempenha um papel fundamental na defesa imunológica pulmonar, incluindo a regulação da produção de citocinas, o aumento da fagocitose de macrófagos e a atenuação das respostas^{inflamatórias 33}. Estudos anteriores demonstraram associações entre baixos níveis séricos de 25(OH)D e pior função pulmonar³⁴, ou gravidade da^{DPOC 35}. Esses achados de níveis significativamente mais baixos de 25(OH)D no grupo MP são consistentes com esse conjunto de evidências e ressaltam o papel potencial da suplementação com vitamina D como alvo de intervenção modificável. A deficiência de vitamina D tem sido associada ao aumento da colonização bacteriana^{respiratória 36,37}, deterioração da depuração ciliar por alterações na homeostase intracelular e extracelular do cálcio, e maior suscetibilidade a infecções respiratórias. Também foi demonstrado que o aumento da mortalidade em pacientes masculinos com DPOC leve a moderada está associado a níveis séricos significativamente mais baixos de 25(OH)D^{, 38,39}.

Diferentemente de ferramentas prognósticas estabelecidas para DPOC, como o índice BODE (índice de massa corporal, obstrução do fluxo de ar, disneia, capacidade de exercício) ou o escore ADO (idade, dispneia, obstrução do fluxo de ar) — que incorporam parâmetros clínicos sistêmicos e medições espirométricas (índices de função pulmonar derivados da espirometria, incluindo FEV1, FVC e razões derivadas) para prever desfechos como risco de exacerbação ou mortalidade — este modelo mira especificamente a presença radiológica de pequenos tampões de muco das vias aéreas. Isso representa uma característica patológica distinta com implicações clínicas independentes que não é abordada pelas ferramentas de risco existentes. Portanto, esse nomograma oferece valor agregado para fenotipagem no nível das vias aéreas em populações com DPOC. Com validação externa multicêntrica adicional, o modelo poderia ser incorporado em plataformas de relatórios de radiologia ou sistemas eletrônicos de prontuário (EHR) para sinalizar pacientes de alto risco para terapia mucolítica precoce, terapias de limpeza das vias aéreas ou intervenção broncoscópica.

Este estudo também demonstra o valor de integrar múltiplos domínios de biomarcadores, serológico, funcional, radiológico e clínico, em um único quadro preditivo. Um estudo farmacológico em modelos animais demonstrou que a tetrandrina reduz significativamente a produção excessiva de MUC5AC e suprime a expressão de TNF-α, IL-6, IL-8 e IL-17A em um modelo⁴⁰ de hipersecreção de muco induzido por lipopolissacarídeos, sugerindo vias terapêuticas candidatas. Evidências em nível populacional da coorte de Copenhague estabeleceram uma forte associação entre função pulmonar comprometida, hipersecreção crônica de muco e mortalidade por todas as causas e específica para^{DPOC 41} , enquanto o estudo sobre o gene da DPOC confirmou que a obstrução luminal detectada por TC está correlacionada com limitação do fluxo de ar, diminuição da qualidade de vida e fenótipos enfisematosos⁴².

Em conclusão, este estudo identifica bronquiectasia, rinossinusite crônica, IMC, FEF25–75% pred, RV/TLC e soro 25(OH)D como fatores de risco independentes para tampões de muco nas vias respiratórias pequenas detectados por TC em pacientes com DPOC, apresentando um nomograma validado com alta precisão preditiva (AUC = 0,96), forte calibração e utilidade clínica demonstrada. O modelo se destaca pela integração de diversos domínios preditores, seu formato gráfico interpretável e sua dependência de dados clínicos rotineiramente disponíveis. Ele oferece potencial para futura integração nos fluxos de trabalho de cuidados para DPOC e nos sistemas de EHR para apoiar a tomada de decisão individualizada e baseada em dados.

Este estudo retrospectivo de centro único está sujeito a um viés de seleção inerente, e o tamanho relativamente pequeno da amostra (n = 212) limita o poder estatístico para análises de subgrupos. Atualmente, o nomograma carece de validação externa em populações independentes de pacientes e sistemas de imagem, o que é um pré-requisito crítico para uma adoção clínica ampla. O estudo foi realizado em um único centro terciário chinês, e a generalização para outras populações étnicas ou ambientes de saúde requer investigação. Estudos futuros devem buscar validação multicêntrica prospectiva, considerar abordagens de aprendizado de máquina (como florestas aleatórias ou gradiente boosting) para melhorar o desempenho preditivo e automatizar a seleção de características, e avaliar o valor preditivo longitudinal do modelo para monitorar a dinâmica dos plugs de muco e a resposta ao tratamento ao longo do tempo.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Exames de CTR	Shenzhen Segundo Hospital Popular		Usado para diagnosticar obstrução de muco nas vias aéreas em pacientes com DPOC
SPSS 25.0 Software	1BM		Software estatístico usado para análise de dados, incluindo testes t e regressão logística.
R Software (Pacotes: mms, mstate, etc.)	Fundação R para Computação Estatística		Usado para análise estatística e validação de modelos, incluindo cálculo do índice C.
Sistema Eletrônico de Registros Médicos	Shenzhen Segundo Hospital Popular		Fonte de dados para variáveis clínicas e laboratoriais, incluindo histórico do paciente e parâmetros diagnósticos.
Regressão Logística Equação & nbsp;	Custom (Aplicado via SPSS e R)		Usado para rastrear fatores de risco independentes relacionados a obstrução pequena das vias aéreas em pacientes com DPOC.