Artigo de método

Terapia de Estimulação Magnética Transcraniana Personalizada Guiada por fMRI, Entregue Robóticamente para Depressão Resistente ao Tratamento

DOI:

10.3791/70318

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10 de abril de 2026

 ,  ,  ,  ,  , 
1QIMR Berghofer Medical Research Institute, 2Queensland Neurostimulation Centre, 3University of Melbourne

Neste artigo

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este protocolo descreve o fluxo de trabalho da terapia de estimulação magnética transcraniana personalizada guiada por fMRI, administrada por robótica para depressão resistente ao tratamento. A implementação clínica usando esse protocolo é viável, e os resultados em emissão aberta apoiam a eficácia prática dessa abordagem.

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A melhoria dos resultados da terapia de estimulação magnética transcraniana (EMT) para depressão resistente ao tratamento pode ser alcançada personalizando o direcionamento do córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) e fornecendo entrega precisa da dose. Recentemente, relatamos os resultados clínicos iniciais de um estudo aberto usando uma terapia personalizada de SMT guiada por ressonância magnética funcional (fMRI) por meio robótico para depressão resistente ao tratamento. Aqui, descrevemos o protocolo utilizado na implementação clínica da TMS personalizada para depressão resistente ao tratamento. Esse protocolo está clinicamente implementado desde novembro de 2021. Pacientes com depressão resistente ao tratamento são avaliados e consintidos para a terapia TMS. Pacientes elegíveis realizam uma ressonância magnética anatômica e 15 minutos com os olhos abertos em estado de repouso. Dados anatômicos e funcionais são enviados para uma plataforma baseada em nuvem para calcular o alvo ideal de TMS dentro do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC) por meio de uma abordagem estabelecida. A saída desse pipeline de processamento identifica agrupamentos cerebrais caracterizados pela anticorrelação mais forte entre sinais de fMRI no córtex cingulado subgenual (SGC) e DLPFC. O alvo da SMT é refinado com base na anatomia individual (por exemplo, posição do giro) e no tamanho do(s) cluster(es) cortical(es) alvo. O ponto de entrada do couro cabeludo para o alvo é calculado por meio de um software de neuronavegação. A neuronavegação é usada para guiar uma bobina TMS montada em um braço robótico, permitindo uma estimulação precisa e consistente dentro e entre sessões. Os pacientes realizam sessões diárias de TMS ao longo de 4 a 6 semanas, utilizando estimulação intermitente de explosão theta a 120% do limiar motor em repouso. A resposta aos sintomas é avaliada 2 semanas após o término do tratamento. Este protocolo demonstra os recursos e o fluxo de trabalho necessários para a TMS personalizada guiada por fMRI, realizada por robô para depressão resistente ao tratamento.

Introdução

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A TMS é uma terapia biológica indicada para depressão resistente ao tratamento. Desde o primeiro ensaio clínico em 2007, houve várias iterações de protocolos de TMS, incluindo o uso de diferentes bobinas, formas de onda de estimulação, número de pulsos de estimulação por sessão, número e taxa de sessões por tratamento, intensidade de estimulação e métodos de direcionamento cerebral. Essas iterações terapêuticas contribuem para a diferença entre as taxas de resposta e remissão nos primeiros ensaios clínicos deTMS 2,3,4,5. Outro fator que pode explicar essa diferença, específico dos métodos de direcionamento cerebral, é a precisão e a precisão da mira. O direcionamento convencional da SMT depende de heurísticas baseadas no couro cabeludo, mas evidências mais recentes sugerem que o resultado do tratamento pode estar relacionado à conectividade funcional em estado de repouso (CFSR) entre o local de estimulação do córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) e o córtex cingulado subgenual (SGC). Essa hipótese foi proposta pela primeira vez em 2012/136, seguida pela noção de que alvos ideais baseados em conectividade podem diferir entreindivíduos 7. Em 2021, nossa equipe desenvolveu uma metodologia computacional que possibilitou determinar alvos reprodutíveis baseados em conectividade com precisãomilimétrica 8. Nossa pesquisa retrospectiva em 2021 demonstrou pela primeira vez que a proximidade com alvos ideais baseados em conectividade estava associada a melhores resultados de tratamento9; uma descoberta que desde então foireplicada 10. Recentemente publicamos o primeiro ensaio prospectivo aberto demonstrando resultados clínicos superiores com direcionamento personalizado em pacientes com depressão11, especialmente aqueles com poucas comorbozidades. Notavelmente, a única diferença neste estudo em relação à terapia convencional de SMT foi o uso de direcionamento personalizado baseado em conectividade, que foi aplicado por um braço robótico. Outros protocolos deTMS 12,13 podem derivar parte de sua eficácia clínica de metodologias de direcionamento relacionadas.

Neste estudo de protocolo, relataremos os fluxos de trabalho clínicos, de neuroimagem e de software necessários para replicar a terapia personalizada de TMS guiada por fMRI, administrada por robô e guiada por fMRI para depressão em ambientes clínicos e de pesquisa. Comentaremos sobre seus resultados no mundo real e a viabilidade da implementação com base em nossa própria experiência usando esse protocolo. Por fim, descreveremos como esse protocolo pode apoiar outras iterações terapêuticas, como aquelas voltadas para ajustar a dose e a taxa de administração, ou suas potenciais vantagens para indicações de tratamento além da depressão.

Protocolo

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Os procedimentos de pesquisa foram aprovados pelo Comitê local de Ética em Pesquisa Humana (Uniting Care, Brisbane, Austrália), e os participantes deram consentimento. O software descrito neste protocolo recebeu aprovação de Prescritor Autorizado da Administração de Produtos Terapêuticos (Therapeutic Goods Administration). O processamento de dados em neuroimagem foi realizado em serviços de computação em nuvem (veja Tabela de Materiais) em conformidade com os padrões nacionais de privacidade de dados. Esse protocolo está em uso desde novembro de 2021.

1. Avaliação pré-tratamento e neuroimagem

  1. Identifique pacientes com implantes ou dispositivos metálicos, claustrofobia e gravidez, pois essas características clínicas apresentam critérios de exclusão de segurança na ressonância magnética e podem afetar a qualidade da imagem (por exemplo, artefato metálico, artefato de movimento).
  2. Complete a gravidade dos sintomas pré-tratamento usando a Escala de Avaliação de Depressão Montgomery-Asberg (MADRS), a Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A), 15 e a Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS). 16 Alocar pacientes a subgrupos de acordo com diagnóstico de TDM sem comorbidade psiquiátrica (Grupo 1, RCT aceitável), TDM com comorbidade psiquiátrica (Grupo 2, Naturalista), TDM com comorbidade neurológica (Grupo 3) e depressão bipolar (também Grupo 3), semelhante à classificação prognóstica descrita em Sforzini et al.17.
  3. Faça exames aos pacientes em um centro de imagem que tenha licença de software para imagens dependentes do nível de oxigênio no sangue (BOLD). Adquira imagens ponderadas em T1, uma sequência de repouso de 15 minutos com olhos abertos e dois mapas de campo spin-eco codificados em fase invertida, em uma ressonância magnética de campo de 3 Tesla (3T) com uma bobina de 64 canais (veja a Tabela de Materiais).
    NOTA: Máquinas de ressonância magnética 3T de qualquer grande fabricante podem ser usadas. A aquisição completa do protocolo de neuroimagem está descrita no Arquivo Suplementar 1.

2. Pré-processamento de neuroimagem e análise de conectividade funcional em estado de repouso

  1. Use o software dcm2niix (consulte a Tabela de Materiais) para converter os arquivos DICOM de ressonância magnética do paciente para o formato NIFTI, que também gerará estruturas de arquivos e pastas JSON compatíveis com BIDS (a geração de organização em formato JSON compatível com BIDS é descrita em Li et al.18).
  2. Execute os argumentos de linha de comando no fMRIprep (veja a Tabela de Materiais) para iniciar o fluxo de trabalho de pré-processamento (a operação do fMRIprep é descrita em Esteban et al.19 e as etapas completas de pré-processamento são descritas no Arquivo Suplementar 2).
    NOTA: O pré-processamento é realizado em computação baseada em nuvem, mas um cluster de alto desempenho também pode ser utilizado.
  3. Inicie a análise RSFC gerando a série temporal SGC usando o seedmap SGC, que é um modelo derivado de 2000 varreduras adquiridas no Projeto HumanConnectome 20. Faça isso multiplicando o mapa de semente do SGC pelos dados individuais do estado de repouso da fMRI do paciente para derivar a série temporal do SGC (as etapas da análise da RSFC são descritas em Cash et al.3).
  4. Calcule a correlação entre a série temporal de cada voxel no DLPFC e a do SGC. Aplique um limiar de top -0,001% a top -0,2% ao DLPFC para identificar e manter apenas voxels agrupados onde a série temporal é mais anticorrelacionada com o SGC. Calcule o voxel do sítio alvo nas coordenadas x, y, z no centro de gravidade (ou seja, local de máxima anti-correlação) do maior cluster DLPFC (os passos de direcionamento DLPFC são descritos em Cash et al.3).
  5. Identifique as coordenadas padrão do cérebro espacial localizadas no centro de gravidade anticorrelacionado do DLPFC à esquerda no formato x, y, z. Obtenha o mapa funcional padrão de espaço DFLPC-SGC, produzido no formato NIFTI. Identifique uma coordenada padrão do cérebro espacial (x = -36, y = -26, z = 66) correspondente à área motora curta do abductor direito (M1) para aproximar o alvo para o teste de limiar motor em repouso (RMT).
  6. Warp as coordenadas DLPFC e M1 e a conectividade funcional DLPFC-SGC mapeiam do espaço padrão (MNI152NLin6Asym) para o espaço nativo do paciente usando transformações geradas pelo pipeline inicial de pré-processamento descrito na etapa 2.2. (Veja o Arquivo Suplementar 2 para instruções sobre dobra para o espaço nativo).
  7. Forneça ao psiquiatra que realiza a TMS direcionada às coordenadas nativas do cérebro espacial para DLPFC e M1 (nos formatos x, y, z usando orientação RAS) e o mapa funcional de conectividade DLPFC-SGC.

3. Preparação da neuronavegação

  1. Usando a barra de menu do software de neuronavegação (consulte a Tabela de Materiais), clique em Arquivo > Nova Sessão para navegar até o local de armazenamento das imagens nativas T1w do paciente. Crie uma pasta de sessão e selecione DICOM (.dcm) ou nifti (.nii), dependendo do formato de armazenamento das imagens T1w.
    NOTA: Qualquer software de neuronavegação pode ser utilizado, mas garanta compatibilidade com outros hardwares usados no fluxo de trabalho TMS consultando o manual do usuário.
  2. Ajuste os limiares superficiais no couro cabeludo e no cérebro e pré-defina marcos anatômicos na imagem T1w usando as seguintes opções de software na barra de menu.
    1. Ajuste o limiar da superfície do couro cabeludo para inflar ou esvaziar usando a opção Ajustar Limiar do Couro Cabeludo. Garanta a minimização do espaço epidural ou do excesso de inflação do couro cabeludo na definição da superfície do couro cabeludo.
    2. Defina a superfície cerebral segmentando tecidos cerebrais (por exemplo, substância branca e substância cinzenta) de tecidos não cerebrais (por exemplo, dura-máter e crânio) usando a opção de segmentação cerebral. Faça isso selecionando Um grande trato de substância branca e clicando no botão Calcular para que o software possa determinar valores de contraste relativo do tecido cerebral e não cerebral. Verifique se a superfície cerebral definida está adequadamente alinhada com a superfície da substância cinzenta.
    3. Predefina marcos anatômicos usando a opção de Registro do Paciente. Marque o nasion, o trago direito e o trágio esquerdo sobre a imagem T1w do espaço nativo do paciente em preparação para o co-registro com os marcos reais do couro cabeludo do paciente descritos no passo 4.3.
  3. Insira o alvo DLPFC em espaço nativo e o M1 como coordenadas x, y, z na orientação RAS usando a opção de planejamento localizada na barra de menu.
  4. Reposicione o alvo DLPFC para o giro mais próximo se ele cair dentro de um sulco. Verifique se a nova coordenada cerebral criada pelo reposicionamento ainda está dentro do cluster anticorrelacionado selecionado, conferindo-a no software de visualização de ressonância magnética. Faça isso sobrepondo o mapa funcional DLPFC-SGC do espaço nativo sobre a imagem T1w do espaço nativo do paciente e inserindo as coordenadas do alvo cerebral reposicionado.
    NOTA: Qualquer software de visualização de ressonância magnética pode ser utilizado.
  5. Reposicione a coordenada M1 para o giro pré-central, se necessário.
  6. Calcule os pontos de entrada perpendiculares da bobina TMS no couro cabeludo para as coordenadas DLPFC e M1. Certifique-se de que o ângulo de aproximação da bobina TMS, em relação ao lado esquerdo da cabeça, esteja programado para estar em 45° ao calcular o ponto de entrada.
  7. Sobreponha-se uma grade de entrada/alvo de 6 por 4 (ou seja, a grade M1) espaçada em intervalos de 5 por 5 mm na opção de entrada/alvo na área de controle para criar alvos adicionais para testes de limiar de motor de repouso (RMT).

4. Preparação do fluxo de trabalho do braço robótico

  1. Sente-se o paciente em uma cadeira de tratamento motorizada com apoio para o pescoço. Certifique-se de que o paciente esteja reclinado, com as pernas levantadas em uma posição confortável e apoio no pescoço que sustente adequadamente a cabeça e o pescoço.
    NOTA: É recomendável ter uma cadeira que possa acomodar múltiplos eixos de movimento para alcançar a posição ideal da cabeça em relação à posição da bobina.
  2. Fixe o rastreador de referência do paciente (um marcador fiducial contendo esferas refletoras) usando uma faixa de cabeça ou fita dupla face na testa direita do paciente. Posicione a cabeça do paciente usando a cadeira motorizada para ficar no campo visual da câmera de neuronavegação.
    NOTA: Qualquer câmera de neuronavegação pode ser usada, mas certifique-se de compatibilidade com outros softwares/hardwares usados no fluxo de trabalho TMS consultando o manual do usuário.
  3. Retorne à opção de registro do paciente na barra de menu para co-registrar os pontos anatômicos do paciente e a superfície do couro cabeludo para os pontos anatômicos pré-definidos e a superfície do couro cabeludo na imagem T1w. Toque o indicador (um marcador fiducial portátil contendo esferas refletoras) nos pontos reais do couro cabeludo do paciente, depois adquira esses pontos pressionando o botão Verde no interruptor pé/mão.
  4. Toque o indicador no couro cabeludo e passe suavemente pelo couro cabeludo do paciente para adquirir trezentos pontos de referência enquanto pressiona o botão verde no botão pé/mão.
    NOTA: Se o rastreador de referências do paciente for movido durante a sessão em qualquer momento após o co-registro, então os passos 4.3 e 4.4 devem ser repetidos.
  5. Verifique a precisão do alinhamento espacial dos marcos anatômicos reais e pré-definidos e da superfície do couro cabeludo ao final do procedimento de registro do paciente, que é reportada em milímetros de desvio quadrático médio (RMS). Garantir que os valores RMS sejam inferiores a 3 mm; caso contrário, repita os passos 4.3 e/ou 4.4 até que isso seja alcançado.
  6. Reposicione o paciente na cadeira motorizada de modo que o rastreador de referência do paciente fique em uma distância e ângulo ideais para o campo visual da câmera de neuronavegação. Certifique-se de que o campo visual da câmera de neuronavegação também possa ver um dos pontos de referência do cobot (veja Tabela de Materiais) (marcadores fiduciários fixos contendo esferas refletoras localizados na frente-esquerda e na direita do cobot). Verifique o campo visual selecionando a opção Verificar Sistema de Rastreamento na barra de menu.
  7. Ative o modo manual na opção cobot na área de controle para mover manualmente o braço robótico montado na bobina (veja Tabela de Materiais) para o espaço de trabalho (indicado pela luz verde no suporte da ferramenta que segura a bobina e na cúpula verde visualizada no software de neuronavegação). Clique no botão Mover para Estacionar na posição no painel de opções cobot na área de controle do software de neuronavegação para mover a bobina para a posição neutra.
  8. Posicione manualmente o cobot ou ajuste o posicionamento da cadeira motorizada para que a bobina fique imediatamente acima da cabeça do paciente, com uma separação de vários centímetros.
  9. Calibre a função do sensor de força da bobina localizada na opção cobot na área de controle do software de neuronavegação, que acionará uma janela pop-up do sensor com quatro luzes de pressão. Coloque um dedo na bobina e aumente gradualmente e depois diminua a pressão do dedo sobre a bobina, de modo que todas as quatro luzes de pressão acendam e depois desliguem em sequência.

5. Teste de limiar de motor em repouso

  1. Realize o teste de RMT na primeira sessão de TMS. Coloque três eletrodos eletromiográficos, que estão conectados ao monitor MEP localizado na parte traseira da máquina TMS (ver Tabela de Materiais), ao longo do comprimento ventral do abdutor direito do polgar curto. Selecione o protocolo MEP na máquina TMS, defina a sensibilidade para 200uV/div, selecione a opção Recall e depois selecione a opção de Temporização para abrir a interface MEP.
  2. Instrua o braço robótico montado na bobina a se mover para o primeiro dos alvos M1 na grade. Faça isso indo até a área de controle, selecionando o alvo M1 no painel de entrada/opção de alvo e depois selecionando o botão de Alinhamento da Bobina no painel de opções Cobot para posicionar a bobina no couro cabeludo do paciente.
  3. Selecione a opção de estimulador na área de controle do software de neuronavegação e defina a intensidade inicial de estimulação para 40% na opção de amplitude. Clique no botão Pulso Único para emitir um pulso, movendo-se sequencialmente para cada um dos alvos na grade M1. Certifique-se de que a mão e o braço do paciente estejam em repouso durante o teste de RMT.
  4. Aumente a intensidade da estimulação se necessário para observar uma MEP (>50 mV no EMG) ou flexão do polegar. Observe a MEP mais forte evocada (como visto na tela da máquina TMS e no painel de marcadores de estimulação no software de neuronavegação) e maior amplitude no polegar/dedos/flexão do punho direito (conforme observado visualmente pelo psiquiatra), indicando o alvo ideal de M1 para o teste de RMT.
  5. Selecione o alvo ideal para M1 no painel Entrada/Alvo e depois clique no botão Alinhamento da Bobina no painel de opções Cobot para posicionar a bobina no couro cabeludo do paciente. Aumente ou diminua a intensidade de estimulação dos pulsos individuais nesse alvo em intervalos definidos até conseguir determinar a RMT. Determine a RMT encontrando a intensidade mínima de estimulação necessária para evocar 5 de cada 10 movimentos que tenham um limiar mínimo de MEP (>50 mV em EMG).

6. Entregar estimulação ao alvo personalizado do DLPFC

  1. Instrua o paciente a fechar os olhos, relaxar e tentar não focar em nenhum pensamento, pois isso garante que os estados cerebrais (e as coordenadas ótimas de TMS) sejam semelhantes em sessões de fMRI eTMS 21,22.
  2. Instrua o braço robótico montado na bobina a se mover até o alvo DLPFC. Faça isso indo até a área de controle, selecionando o alvo DLPFC no painel de entrada/opção de alvo e então selecionando o botão de Alinhamento da Bobina no painel de opções Cobot para posicionar a bobina no couro cabeludo do paciente.
  3. Vá até a opção do menu na máquina TMS e selecione o protocolo Programado de Estimulação Intermitente de 3 Minutos (iTBS ). Selecione o botão Recall e depois o botão de Temporização para preparar a máquina TMS e entregar o protocolo iTBS de 3 minutos.
  4. Selecione a opção Estimulador na área de controle. Defina a intensidade da estimulação em 80% RMT na primeira sessão, 100% RMT na segunda sessão e 120% RMT em cada sessão seguinte. Clique no botão Start/Stop Trains na opção do estimulador para executar o trem completo de pulsos TMS repetitivos.
  5. Realize estimulação DLPFC à esquerda diariamente por até 20 a 30 sessões durante a semana (ou seja, ao longo de 4 a 6 semanas).

7. Avaliação pós-tratamento

  1. Avalie o paciente quanto à resposta ao tratamento até 2 semanas após a conclusão da última sessão de TMS. Preencha as mesmas escalas padronizadas de avaliação de clínicos e pacientes a partir da etapa 1.2.
  2. Defina a resposta ao tratamento como igual ou superior a 50% de redução dos sintomas em comparação com as pontuações de MADRS e HAM-A pré-tratamento. Defina resposta à remissão como escores MADRS ≤ 10 e escores HAM-A ≤ 7 na avaliaçãopós-tratamento 1.
  3. Revise os escores do HADS antes do tratamento, durante a EMT (em intervalos semanais) e pós-tratamento para avaliar a tendência na resposta aos sintomas ao longo do tratamento.

Resultados

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Recentemente publicamos os resultados de um estudo aberto usando esse protocolo, conforme relatado em Hearne et al.11. O estudo demonstrou uma taxa geral de resposta de 52% e taxa de remissão de 33% (N = 61; Figura 1). Esses achados foram numericamente superiores a um estudo aberto recente (taxa de resposta de 31%, taxa de remissão de 23%)23, e uma meta-análise recente dos desfechos de ensaios clínicos (taxa de resposta de 45%, taxa de remissão de 22%)24, onde métodos padrão de direcionamento e escalas padronizadas avaliadas pelos clínicos foram utilizados. Os subgrupos a priori (ver Passo 1.2) apresentam perfis distintos de resposta e taxa de remissão (Figuras 1A,B), indicando que comorbidade e depressão bipolar estão associadas a menor resposta ao tratamento. Antes do tratamento, a conectividade funcional média de grupo (N=61) do SGC-DLPFC era de -0,25. Usando um subconjunto de pacientes que realizaram fMRI pré e pós-TMS (n = 28), os achados também mostram uma redução específica na RSFC anticorrelacionada (RSFC negativa aproximando-se de zero) entre a DLPFC esquerda e a SGC direita (Figura 2B, teste t pareado de duas caudas: Mdiff = −0,10, t(26) = 4,34, d = 0,63, p < 0,001). Por fim, avaliamos possíveis mudanças na atividade cerebral regional usando a amplitude fracionária das flutuações de baixa frequência (fALFF) no SGC. A média de fALFF em grupo no SGC diminuiu do pré-tratamento (0,19) ao pós-tratamento (0,18) (t(26)=2,18, d=0,34, p=0,039, não corrigido). Essa redução tem uma correlação fraca com mudanças na gravidade da depressão (escores MADRS).

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Figura 1: Desfechos clínicos personalizados da SMT. (A) As médias de escores da Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery–Åsberg (MADRS) pela Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery–Åsberg (MADRS) são visualizadas a priori (G1: semelhante a RCT, G2: Naturalista, G3: Bipolaridade e Comorbidade Neurológica), com intervalos de confiança de 95%, visualizados à esquerda. A proporção de pacientes que alcançaram resposta clínica (ou seja, redução de 50% dos sintomas) e remissão (≤ 10 escore de sintomas) para cada subgrupo a priori e para a coorte total (Todos) é visualizada à direita. (B) As pontuações médias pré e pós-tratamento da Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA-A) por subgrupo a priori, com intervalos de confiança de 95%, são mostradas à esquerda. A proporção de pacientes que alcançaram resposta clínica (ou seja, redução de 50% dos sintomas) e remissão (≤ escore de 7 sintomas) para cada subgrupo a priori e para a coorte total (Todos) é visualizada à direita. (C) Mudança nas pontuações da Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar - Depressão (HADS-D) para cada subgrupo a priori . (D) Mudança nas pontuações da Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar - Ansiedade (HADS-A) para cada subgrupo a priori . Esse número foi modificado emrelação ao 11. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

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Figura 2: Alvos personalizados de estimulação da TMS para cada paciente e variação média de grupo na conectividade funcional em estado de repouso antes e após o tratamento. (A) Alvos de estimulação do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC) para cada paciente (N=61), codificados por cores pela redução percentual na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery–Åsberg (MADRS) do pré ao pós-tratamento. (B) A variação média do grupo na conectividade funcional do estado de repouso (RSFC) (medidas repetidas em intervalos de confiança de 95%) entre o local de estimulação personalizada na DLPFC e o cingulado subgenual (SGC) para um subgrupo de pacientes que realizaram fMRI pós-tratamento (N=28) é visualizada à esquerda. Para comparação, a variação média do grupo na RSFC entre a estimulação personalizada no DLPFC e em todas as outras regiões cerebrais (Global) é visualizada à direita. Esse número foi modificado emrelação ao 11. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Arquivo suplementar 1: Protocolo de neuroimagem. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Arquivo Suplementar 2: Pré-processamento de neuroimagem, redução de ruído e distorção do protocolo do espaço padrão para o espaço nativo. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Discussão

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este protocolo fornece um resumo de alto nível da direcionamento personalizado da TMS por fMRI para pacientes com depressão resistente ao tratamento, utilizando um sistema de neuronavegação e bobina entregue por robô. As etapas críticas desse protocolo exigem compreensão de várias dependências de ressonância magnética, software e neuronavegação, de modo que a precisão conferida pelo direcionamento RSFC possa ser aplicada com precisão na clínica. Primeiramente, esse protocolo exige acesso a um serviço de radiografia com licença de software para adquirir imagens BOLD. Criticamente, pelo menos 15 minutos de aquisição BOLD em estado de repouso com resolução isotrópica de vóxel de ~2mm são recomendados para SNR adequado ao analisar RSFC do SGC, conforme descrito em Cash et al.8. A preparação subsequente dos dados de fMRI para análise RSFC é permitida por meio do uso de pacotes de software de pré-processamento padronizados e disponíveis publicamente (o uso desses pacotes para fins comerciais requer permissões ad hoc). Uma vez que os dados da fMRI são pré-processados, a análise RSFC inclui a extração de uma série temporal ponderada do SGC direito em um espaço cerebral padrão, que é então correlacionada com a série temporal do DLPFC esquerdo para gerar um mapa de conectividade funcional. Esse mapa é então limiado para identificar agrupamentos anticorrelacionados. A seleção da coordenada cerebral DLPFC personalizada para estimulação é determinada por quão consistentemente um cluster anticorrelacionado é identificado em vários limiares e pela localização do giro mais próximo em relação aos máximos do cluster anticorrelacionado. Uma vez que a coordenada cerebral selecionada é distorcida do espaço cerebral padrão para o nativo, ela é reportada ao psiquiatra para o planejamento de alvos de SMT no software de neuronavegação. O software de neuronavegação é usado para co-registrar a superfície do couro cabeludo do paciente e os marcos anatômicos com aqueles pré-definidos na imagem da ressonância magnética, para que o direcionamento das coordenadas cerebrais possa ser planejado de forma precisa e exata. O uso da bobina montada no braço robótico garante que a precisão conferida pelo direcionamento RSFC possa ser entregue com precisão à coordenada cerebral pretendida dentro e entre sessões. É fundamental que o estado cerebral do paciente antes da entrega da TMS seja como o indicado no momento da aquisição da fMRI (ou seja, estado de repouso).

Ao utilizar esse protocolo desde 2021, fizemos várias modificações para melhorar a confiabilidade e agilizar a implementação clínica do método. Por exemplo, inicialmente, usamos um método de aquisição BOLD chamado multibanda, definido para um fator de 8, para priorizar a resolução temporal por meio da aquisição multi-fatia (ou seja, mais dados adquiridos em um determinado tempo). No entanto, isso causou problemas de SNR no SGC, que foram particularmente amplificados em pacientes com mais movimento da cabeça. Além disso, o multibanda 8 causava distorções significativas na imagem. O uso do fator multibanda mais baixo (ou seja, 4) limitou essas questões, melhorando a confiabilidade dos mapas de correlação baseados em semente gerados a partir das regiõessubcorticais 25, como o SGC. Uma segunda modificação foi fornecer ao psiquiatra o mapa funcional de conectividade SGC-DLPFC e pelo menos duas opções de cluster. Isso permitiu ao psiquiatra adaptar a coordenação cerebral em caso de um alvo profundo ou sulcal e reposicionar alvos intoleráveis para o paciente (devido à estimulação facial e do nervo trigêmeo), mantendo ainda a confiança na estimulação dentro de um cluster selecionado. Embora essa abordagem permita maior agência do clínico sobre a seleção da coordenada cerebral, outros protocolos RSFC semelhantes automatizaram esse processo, de modo que apenas coordenadas baseadas em giros são fornecidas aoclínico 26. Por fim, inicialmente implementamos os pipelines de software para pré-processamento e análise RSFC em um cluster local de alto desempenho. Posteriormente, implementamos esses pipelines de análise usando um serviço baseado em nuvem em conformidade médica, facilitando seu uso por funcionários não pesquisadores. A transição desse fluxo de trabalho de um cluster computacional de alto desempenho local específico para pesquisa para uma plataforma em nuvem melhorou a reprodutibilidade e escalabilidade, permitindo execução consistente entre os locais clínicos e simplificando a implantação de pipelines padronizados de pré-processamento de fMRI e análise de conectividade. Essa escalabilidade suporta uma tradução clínica mais ampla e a reprodutibilidade multicêntrica dos protocolos personalizados de TMS.

A principal limitação do protocolo atual é sua natureza intensiva em recursos e expertise, o que eleva considerações de acessibilidade e econômicas para o usuário final (por exemplo, clínicos e pacientes)3,27. Primeiramente, encontrar um serviço de radiografia com licença de software para realizar imagens BOLD pode ser difícil, já que o uso comercial e clínico da fMRI é limitado. Uma consideração adicional dessa dependência da ressonância magnética é que alguns pacientes são impedidos de usar esse protocolo devido a preocupações de segurança (por exemplo, dispositivos implantados, gravidez, claustrofobia). No entanto, em nossa experiência, o número de pacientes elegíveis para TMS excluídos desse método devido a questões de segurança na ressonância magnética é incomum (<5%). Em segundo lugar, as taxas associadas à aquisição de ressonância magnética, processamento de software e uso da neuronavegação precisam ser consideradas na consideração custo-benefício para o paciente e no modelo de negócios da clínica TMS. Estudos futuros são necessários para avaliar a custo-efetividade do método de segmentação em comparação com os métodos padrão de segmentação TMS. Essa análise será realizada em um próximo ensaio clínico (ACTRN12625000528459). A expertise necessária para executar esse protocolo ainda exige um ecossistema de equipe científica e clínica para transitar do laboratório para o leito. No entanto, soluções integradas, onde o software necessário para pré-processamento de ressonância magnética e análise RSFC é incorporado ao sistema de neuronavegação e TMS robótico, já estão nohorizonte 28. Tais configurações incorporarão soluções pragmáticas para minimizar ou eliminar a necessidade do usuário final de solucionar problemas, como o método mencionado anteriormente que fornece segmentação automática do giro26. Além disso, trabalhos futuros são necessários para determinar se o monitoramento em tempo real da atividade cerebral usando eletroencefalografia (EEG) poderia oferecer uma abordagem mais prática e econômica para personalizar e potencialmente melhorar a terapia TMS paradepressão 29,30,31.

Evidências estão surgindo de que o aumento na precisão e precisão da mira baseada em RSFC, especialmente quando apoiada por neuronavegação e entrega de bobinas por braço robótico, confere vantagens sobre a mira baseada em couro cabeludo e outros métodos de montagem de bobinas. Não apenas publicamos o estudo aberto indicando resultados superiores em relação a estudos similares usando métodos padrãode direcionamento 11, mas um estudo naturalista recente também mostrou a melhora nos resultados do tratamento específica para o direcionamento RSFC, independentemente das melhorias conferidas por um aumento na dose de TMS ao usar protocolosacelerados 32. Isso demonstra que abordar as fontes da variância do resultado da TMS está, de fato, em parte relacionado à precisão e exatidão da estimulação, independentemente da variância induzida pelas diferenças na dosagem. Em uma nota relacionada, uma implementação comum do direcionamento RSFC é seu uso em conjunto com protocolos acelerados deTMS 5, 12, 13, 32, 33, onde o aumento da duração, taxa e número total de sessões de tratamento administram doses mais altas de forma intensiva para o paciente e para o operador da TMS. O uso de direcionamento RSFC nesse contexto requer neuronavegação, embora o uso de um braço robótico montado em bobina não seja obrigatório. No entanto, o braço robótico confere vantagens em relação a uma bobina fixa montada no braço em termos de controle do movimento dacabeça do paciente 34, que é mais provável de ocorrer em sessões de TMS de maior duração e seria cumulativo ao longo de sessões repetidas. Além disso, a automação robótica melhora a confiabilidade e a segurança do operador TMS e reduz a fadiga em comparação com bobinas portáteis que seaproximam de 27. Isso é particularmente relevante para protocolos intensivos como a TMS acelerada, que têm implicações significativas na força de trabalho (por exemplo, horários de trabalho estendidos, rotação de pessoal clínico).

A neuroestimulação direcionada baseada em circuitos cerebrais, conforme descrito neste protocolo, irá se expandir mais facilmente além da indicação de depressão e da modalidade TMS. Condições como o Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC), onde a dinâmica cerebral em estado de repouso é caracterizada de forma confiável por distúrbios nos sistemas frontostriais 22,35,36,37, podem ser a próxima condição passível de direcionamento baseado em conectividade funcional para neuroestimulação não invasiva. De fato, a natureza resistente ao tratamento do TOC pode ser parcialmente explicada pela heterogeneidade biológica do transtorno, onde diferenças funcionais que surgem no nível individual podem exigir abordagenspersonalizadas 38. Trabalhos futuros são necessários para avaliar se a segmentação robótica neuronavegada pode ser necessária para a entrega precisa e precisa da TMS a pequenas estruturascorticais 27, como o córtex orbitofrontal, que está consistentemente implicado na patologia doTOC 36. Além disso, regiões subcorticais implicadas no TOC, como o estriadoventral 37, podem se beneficiar de abordagens robóticas que utilizem tecnologias emergentes de neuroestimulação não invasiva, como o ultrassom focal39,40, onde a precisão é necessária não apenas para a eficácia, mas também para a segurança.

Divulgações

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Todos os autores estão envolvidos no Centro de Neuroestimulação de Queensland. L.J.H., A.Z., R.C. e L.C. não recebem pagamento da QNC, enquanto B.B. (psiquiatra) e V.N. (engenheiro de software) receberam compensação monetária pelo trabalho com a QNC. B.B. é diretor do Queensland Neurostimulation Centre (QNC), onde ocorreu o fluxo de trabalho clínico. Esta é uma clínica sem fins lucrativos que oferece serviços de estimulação magnética transcraniana. L.C. e B.B. atuaram como co-inventores em pedidos de patente que abrangem TMS personalizado baseado em neuroimagem. L.C. está envolvido no desenvolvimento de TMS personalizada baseada em imagem para depressão com Resonait e ANT Neuro. A patente provisória e os produtos da ANT Neuro e da Resonait não estão diretamente relacionados a este trabalho. L.C. faz parte dos conselhos editoriais do Wiley Human Brain Mapping, que não teve papel no estudo.

Agradecimentos

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Obrigado a I Cruice, S Thwaites, S Issa, J Miller e J Ng, que apoiaram o fluxo de trabalho clínico e coletaram dados. Esse trabalho foi apoiado pelo NHMRC australiano (2001283 e 2027597, L.C.). O L.J.H. foi apoiado por uma bolsa de pesquisa do NHMRC (1194070).

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Bobina de cabeça e braço de 64 canaisSiemens10606850
Serviço de computação em nuvemAmazonhttps://aws.amazon.com/?refid=536ef9fe-bc1d-4318-ae84-3df0523ed98a
CobotAxilumhttps://www.axilumrobotics.com/en/Este cobot possui integração específica de software e hardware com o sistema de neuronavegação e a bobina.
DCM2NIIXLaboratório Rordernhttps://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niixVeja https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix para o manual de operações.  
fMRIPrepNiPrepshttps://fmriprep.org/en/stable/api.htmlFerramenta de software de código aberto para pré-processamento de fMRI, veja https://fmriprep.org/en/stable/ para o manual de operações.
Máquina de ressonância magnéticaSiemens1660263 Tesla de intensidade.
MRICronNITRChttps://www.nitrc.org/projects/mricronFerramenta de software de código aberto para visualização de imagens de ressonância magnética, veja https://www.nitrc.org/projects/mricron para o manual de operações.
Câmera de neuronavegaçãoNorthern Digital Inc.P7-11191Esta câmera de neuronavegação, e outras na linha do mesmo fabricante  são compatíveis com o TMS Navigator
Bobina TMSMagVenture9016 E0151Essa bobina foi projetada para integrar hardware ao braço robótico Cobot e vem com seu próprio sistema de refrigeração. 
Sistema de neuronavegação TMSLocalização10225Esse sistema de neuronavegação possui funções de software integradas específicas com o cobot e o estimulador TMS.
Estimulador TMSMagVenture A/S  9016E0721Este sistema de estimulação TMS foi projetado para integrar-se à bobina e ao sistema de neuronavegação para feedback de estimulação (por exemplo, número de pulsos, registro de potencial evocado motor).  

Referências

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