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Artigo de investigação
Aqui, avaliamos as associações da proporção largura-albumina da distribuição dos glóbulos vermelhos com a prevalência e mortalidade por todas as causas entre indivíduos com enxaqueca, utilizando dados do NHANES 1999–2004. Descobrimos que níveis mais altos de RAR estavam significativamente associados a maior probabilidade de enxaqueca e maior risco de mortalidade por todas as causas entre os participantes com enxaqueca.
A enxaqueca é um distúrbio neurovascular primário comum associado a morbidade substancial e alterações inflamatórias sistêmicas. A razão largura-albumina (RDW-albumina) da distribuição dos glóbulos vermelhos (RDW-albumina, RAR) é um marcador emergente de inflamação sistêmica e estado nutricional; No entanto, abordagens padronizadas para avaliar sua associação com desfechos de enxaqueca em grandes conjuntos de dados populacionais são limitadas. Utilizando dados da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES) 1999–2004, este estudo avaliou a relação entre RAR e prevalência de enxaqueca, bem como a mortalidade por todas as causas entre indivíduos com enxaqueca. Um total de 8.781 participantes foi incluído na análise transversal, e 1.762 participantes com enxaqueca foram acompanhados para desfechos de mortalidade. Modelos logísticos multivariados e de regressão de Cox foram usados para avaliar as associações. Após ajustes para possíveis fatores de confusão, níveis mais altos de RAR estiveram significativamente associados a uma maior probabilidade de enxaqueca. Entre os participantes com enxaqueca, a RAR elevada também esteve independentemente associada a uma mortalidade por todas as causas. Esses achados sugerem que a RAR pode servir como um biomarcador simples e acessível para identificar indivíduos com maior risco de enxaqueca e desfechos adversos, destacando seu potencial valor na estratificação de riscos e no manejo clínico.
A enxaqueca é um distúrbio neurovascular primário prevalente, tipicamente caracterizado por cefaleia pulsátil unilateral com sintomas associados, como náusea, vômito, fotofobia efonofobia 1. Globalmente, está entre as principais causas de deficiência e carga de doenças, afetando negativamente a qualidade de vida e a produtividadesocioeconômica 2. Os ataques de enxaqueca são recorrentes e desencadeados por múltiplos fatores, aumentando o risco de comorbibilidades, incluindo doenças cardiovasculares, ansiedade e depressão 3,4. Com o tempo, ataques repetidos podem induzir mudanças estruturais ou funcionais no sistema nervoso central, destacando a importância clínica da identificação precoce e da estratificação de risco. Evidências emergentes sugerem que a inflamação sistêmica desempenha um papel fundamental na fisiopatologia da enxaqueca, ligando a disfunção neurovascular ao início e progressão dadoença 5.
Largura da distribuição de glóbulos vermelhos (RDW), um parâmetro hematológico rotineiro, reflete a variabilidade no tamanho dos eritrócitos e tem sido associada a inflamação sistêmica, estresse oxidativo e desfechos adversos em váriasdoenças 6,7,8. A albumina sérica, a proteína plasmática mais abundante, desempenha um papel essencial na manutenção da pressão osmótica coloide, exercendo efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes, e modulando a agregaçãoplaquetária 9,10. Os níveis de albumina são influenciados tanto pelo estado nutricional quanto pela atividade inflamatória, tornando-se um marcador amplamente utilizado de saúde sistêmica eprognóstico 11.
Recentemente, biomarcadores inflamatórios e nutricionais compostos ganharam atenção clínica significativa. Entre elas, a proporção largura-albumina (RAR) da distribuição de glóbulos vermelhos surgiu como um índice inovador que integra inflamação sistêmica e estadonutricional 12. Enquanto estudos anteriores investigaram extensivamente a RDW ou a albumina individualmente, a RDW reflete principalmente a carga inflamatória, enquanto a hipoalbuminemia normalmente indica inflamação elevada oudesnutrição 8,9. Ao integrar essas duas dimensões, a RAR oferece uma avaliação mais estável e abrangente da saúde sistêmica, oferecendo vantagens potenciais sobre a RDW ou a albumina isoladamente. De fato, evidências recentes demonstram que índices compostos como RAR e a razão de largura de distribuição hemoglobina-hemábulos vermelhos (HRR) têm relevância clínica substancial em condições cardíacas inflamatórias, como pericardite e miocardite, destacando sua robusta plausibilidade biológica como marcadores inflamatóriosprognósticos 13,14. Além disso, um corpo crescente de literatura indica que o RAR elevado está associado à prevalência de várias doenças sistêmicas, como distúrbios cardiovasculares, doenças renais, perfuração gastrointestinal edepressão 14,15,16,17. A RAR também demonstrou servir como um preditor confiável de prognóstico ruim em diversos ambientes clínicos, incluindo sua associação com aumento do risco de mortalidade em populações com pré-hipertensão ehipertensão 18. Esses achados destacam o potencial da RAR como um biomarcador versátil, não apenas no contexto de doenças sistêmicas, mas também na previsão de desfechos clínicos adversos, justificando assim seu exame em relação à enxaqueca. Dado os mecanismos fisiopatológicos compartilhados da inflamação sistêmica entre essas condições e a enxaqueca, hipotetizamos que a RAR poderia servir como um biomarcador valioso e abrangente para avaliar a prevalência da enxaqueca e sua mortalidade por todas as causas.
Utilizando dados da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES), este estudo examinou sistematicamente a associação da RAR com a prevalência de enxaqueca em uma grande coorte nacionalmente representativa. Avaliamos ainda a relação entre RAR e mortalidade por todas as causas em indivíduos com enxaqueca, exploramos padrões potenciais de dose-resposta não linear e avaliamos o valor preditivo da RAR para desfechos de longo prazo. Hipotetizamos que níveis elevados de RAR estão significativamente associados tanto ao aumento da prevalência de enxaqueca quanto à maior mortalidade por todas as causas. Em última análise, este estudo tem como objetivo determinar se a RAR pode servir como um biomarcador simples e acessível para auxiliar os profissionais na estratificação de riscos, orientação das estratégias de intervenção precoce e melhoria da avaliação prognóstica no cuidado rotineiro da enxaqueca.
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Os protocolos de coleta de dados do NHANES foram aprovados pelo Conselho de Revisão de Ética em Pesquisa (ERB) do Centro Nacional de Estatísticas de Saúde (NCHS). Como os conjuntos de dados do NHANES são publicamente disponíveis, os pesquisadores não precisam de aprovação adicional de seus próprios conselhos institucionais de revisão (IRBs).
População estudada e critérios de elegibilidade
O NHANES emprega um projeto de amostragem probabilística estratificada em múltiplas etapas e coleta informações abrangentes de saúde e nutrição por meio de entrevistas domiciliares, exames físicos padronizados e avaliações laboratoriais nos Centros Móveis de Exame (MEC). Foram analisados dados públicos dos ciclos de pesquisa de 1999 a 2004. Como os dados eram totalmente anonimizados e de acesso público, este estudo retrospectivo não exigiu aprovação ética adicional. O estudo consistiu em dois componentes: (1) uma análise transversal examinando a associação entre a RAR e a ocorrência de enxaqueca, e (2) uma análise prospectiva de coorte avaliando a relação entre os níveis de RAR e a mortalidade por todas as causas entre indivíduos com enxaqueca para avaliar seu valor prognóstico. A Figura 1 ilustra o desenho geral do estudo e o fluxo de trabalho de seleção dos participantes, conforme exigido pelas diretrizes do JoVE. Brevemente, um total de 15.332 participantes com idades ≥ 20 anos foram inicialmente considerados. Após aplicar critérios de exclusão e contabilizar dados ausentes, 8.781 participantes foram incluídos na análise transversal. Os dados ausentes foram tratados usando uma análise completa de casos, onde participantes com valores ausentes para variáveis-chave (RAR, status de enxaqueca ou covariáveis) foram excluídos para garantir a reprodutibilidade. Na análise de coorte, os participantes identificados como tendo enxaqueca (n = 1.762) foram acompanhados longitudinalmente para investigar a associação entre RAR e risco de mortalidade.
Medição e categorização da RAR
A RDW no NHANES foi medida como parte dos procedimentos padrão de hemograma completo em laboratório realizados por pessoal treinado. Todos os valores laboratoriais, incluindo RDW e albumina, foram obtidos a partir de uma única medição de linha de base para cada participante. Os níveis de albumina sérica foram determinados usando o método do bromocresol roxo (BCP) sob condições padronizadas de pH. A RAR foi calculada como RDW (%) dividida pela albumina sérica (g·dL-1) e tem sido amplamente aplicada em estudos anteriores como marcador composto de inflamação e estadonutricional 19. Para a análise transversal, os participantes foram categorizados em quartis (Q1–Q4) com base na distribuição da RAR na população geral do estudo: Q1 (≤ 2,73), Q2 (> 2,73–2,93), Q3 (> 2,93–3,18) e Q4 (> 3,18). Na análise de coorte, que incluiu apenas participantes com enxaqueca, a distribuição do RAR diferou; quartis foram recalculados dentro deste subgrupo: Q1 (≤ 2,74), Q2 (> 2,74–2,95), Q3 (> 2,95–3,23) e Q4 (> 3,23).
Avaliação da enxaqueca
A enxaqueca (ou cefaleia intensa) no NHANES foi avaliada por meio de questionário: os participantes foram questionados: "Nos últimos 3 meses, você teve dores de cabeça ou enxaquecas intensas?" Estudos anteriores, incluindo o estudo de Prevalência e Prevenção da Enxaqueca e múltiplas pesquisas nacionais baseadas no NHANES, demonstraram boa concordância entre dor de cabeça severa auto-relatada e enxaqueca clinicamentediagnosticada 20,21,22. Portanto, a identificação baseada em questionário oferece uma abordagem razoável e comparável para identificar indivíduos com potencial enxaqueca em estudos populacionais.
Avaliação de mortalidade
O acompanhamento começou na data do exame MEC e continuou até a morte ou 31 de dezembro de 2019. Os desfechos de mortalidade foram classificados de acordo com os códigos CID-10 para avaliar a mortalidade por todas as causas.
Avaliação de covariáveis
Os potenciais fatores de confusão foram selecionados com base na literatura anterior e em sua relevância clínica23, 24, 25. As variáveis demográficas incluíam idade, sexo, raça/etnia (mexicano-americano, branco não hispânico, negro não hispânico, outros), educação (ensino médio <, ensino médio > ensino médio), estado civil (casado/morando com parceiro vs. não casado) e relação renda/pobreza da família (PIR: < 1, 1–3, > 3). Fatores de estilo de vida incluíam o status de fumante (atual, antigo e nunca) e consumo de álcool (sempre vs. nunca). O estado físico foi representado pelo IMC (< 25, 25–30 e > 30), e as condições médicas incluíram diabetes e hipertensão auto-relatados.
Análise estatística
Todas as análises consideraram o complexo desenho do levantamento do NHANES ao incorporar pesos do MEC, unidades primárias de amostragem (clusters) e estratos, garantindo estimativas nacionalmente representativas e reprodutíveis. Variáveis contínuas foram expressas como medianas ponderadas com intervalos interquartis (IQR) e comparadas usando o teste de Kruskal–Wallis, enquanto variáveis categóricas foram apresentadas como porcentagens ponderadas e comparadas usando o teste de qui-quadrado de Rao–Scott. Modelos ponderados de regressão logística foram usados na análise transversal para avaliar as associações entre RAR e enxaqueca, com resultados apresentados como razões de probabilidades (ORs) e intervalos de confiança (ICs) de 95%. Na análise de coorte, foram aplicados modelos proporcionais de riscos de Cox para avaliar a associação entre quartis do RAR e mortalidade por todas as causas, com os resultados relatados como razões de risco (HRs) e ICs 95%. Três modelos hierárquicos foram construídos: o Modelo 0 não era ajustado; O Modelo 1 foi ajustado para fatores demográficos; O Modelo 2 foi ainda ajustado para fatores de estilo de vida e físicos (tabagismo, álcool, IMC); e o Modelo 3 foi ajustado adicionalmente para condições médicas (hipertensão e diabetes). A regressão de spline cúbica restrita (RCS), utilizando 3 nós colocados nos percentis 10, 50 e 90 da distribuição da RAR, foi aplicada para explorar possíveis relações não lineares entre RAR e enxaqueca ou mortalidade. Curvas de sobrevivência de Kaplan–Meier foram geradas para comparar a sobrevivência entre os quartis do RAR, e curvas dependentes do tempo da característica operacional do receptor (ROC) foram usadas para avaliar o desempenho preditivo do RAR para desfechos de mortalidade. Análises de subgrupos foram realizadas usando termos de interação, com um P < de dois lados de 0,05 considerado estatisticamente significativo. Todas as análises foram realizadas usando o software R (versão 4.2.2).
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Estudo transversal: Características de base
Um total de 8.781 participantes foi incluído na análise transversal, compreendendo 7.019 indivíduos sem enxaqueca e 1.762 indivíduos com enxaqueca. Os participantes foram categorizados em quartis com base em seus níveis de RAR. A idade mediana da população total era de 44 anos (IQR: 33–56 anos), e a idade aumentou progressivamente nos quartis RAR do 1º ao 4º trimestre. Diferenças significativas em sexo, raça/etnia, nível educacional, estado civil e distribui...
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Este estudo nacionalmente representativo, baseado no conjunto de dados do NHANES dos EUA, avaliou sistematicamente as associações do RAR com o risco de enxaqueca e mortalidade por todas as causas. Nossos achados demonstraram que níveis mais altos de RAR estavam significativamente associados ao aumento do risco de enxaqueca, mesmo após ajuste por características demográficas, fatores de estilo de vida e comorbidades clínicas. Além disso, a RAR previu independentemente a mortalidade por to...
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Os autores declaram que não têm conflitos de interesse.
Agradecemos sinceramente a todos os autores por suas contribuições ao estudo, incluindo conceitualação, coleta de dados, análise, interpretação e preparação de manuscritos.
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| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Software R, versão 4.2.2 | Fundação R para Computação Estatística | Não aplicável | Análise estatística e visualização |
| Analisador hematológico automatizado Coulter | Beckman Coulter | Não aplicável | Usado para hemograma completo (hemograma) e outras análises hematológicas. |
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