Аномальное распространение

Клетки имеют специальные гены, называемые генами-супрессорами опухолей, которые могут нейтрализовать эффект вредных генетических изменений и предотвратить неконтролируемую пролиферацию клеток.

Например, p53 является геном-супрессором опухолей, который поддерживает базальный уровень экспрессии в нормальных клеточных условиях.

Белок Mdm2 выступает в качестве отрицательного регулятора активности p53. Он связывается с функциональным доменом белка p53, снижая его транскрипционную активность.

Mdm2 также проявляет p53-специфичную активность убиквитин-лигазы и катализирует прикрепление убиквитина к p53. Полиубиквитинированные белки p53 затем распознаются и разрушаются протеасомой, поддерживая ее на чрезвычайно низком уровне внутри клетки.

Однако, когда клетки сталкиваются с аномальными условиями, такими как клеточный стресс или чрезмерная митогенная стимуляция, ген p53 индуцируется для усиления своей активности по подавлению опухоли.

Например, сверхэкспрессия транскрипционного фактора Myc в ядрышке запускает накопление белка-супрессора опухоли под названием Arf.

Arf напрямую связывается с Mdm2, ингибируя его активность убиквитинлигазы и изолируя ее в ядрышке, тем самым высвобождая активный p53 в нуклеоплазму.

Затем активный p53 связывается с определенными последовательностями ДНК и индуцирует экспрессию своих генов-мишеней, которые могут запускать ускоренную репарацию ДНК, останавливать клеточный цикл или индуцировать клеточный апоптоз, тем самым предотвращая дальнейшее размножение поврежденных клеток.

Однако, когда генетические или эпигенетические изменения изменяют активность p53, это приводит к коллапсу защитных механизмов клетки. Такие клетки начинают агрессивно размножаться и образовывать опухоли.

Кроме того, гиперэкспрессия Mdm2 также часто наблюдается при липосаркомах. Хотя такие опухоли сохраняют нормальный ген p53, повышенный уровень Mdm2 удерживает p53 в неактивном состоянии, тем самым ограничивая их опухолевую супрессивную активность.