В нормальных условиях большинство взрослых клеток остаются в непролиферативном состоянии, если только они не стимулируются внутренними или внешними факторами для замены утраченных клеток. Аномальная пролиферация клеток — это состояние, при котором рост клеток превышает нормальные клетки и не координируется с ними. В таких ситуациях деление клеток сохраняется таким же чрезмерным образом даже после прекращения раздражителей, что приводит к персистирующим опухолям. Опухоль возникает из поврежденных клеток, которые реплицируются для передачи повреждения дочерним клеткам и всем будущим дочерним клеткам. Такая аномальная пролиферация клеток определяет характеристику того, что мы называем раком. Лучшим примером для объяснения этого состояния является мутация в белках Ras и MYC.
Нормальные белки Ras — это ГТФазы, которые функционируют в передаче сигнала от рецепторов клеточной поверхности внутрь клетки. Белки Ras можно обозначить как двоичные переключатели, которые циклически переключаются между состояниями ON и OFF во время клеточного роста. Обычно эти переключатели строго регулируются, но при заболеваниях, связанных с Ras, таких как рак, мутация гена Ras или их регулятор делают белки Ras постоянно активными. Например, одна миссенс-мутация аминокислоты в белке K-Ras (тип белка Ras) нарушает его нормальное функционирование. Мутантный K-Ras не может быть инактивирован, что приводит к непрерывной стимуляции роста. Мутация K-Ras встречается в 15-20% случаев рака человека и чаще всего наблюдается при раке толстой кишки, раке легких, раке поджелудочной железы и лейкемии.
Аномальная пролиферация клеток также может происходить, когда мутация приводит к гиперэкспрессии белка MYC. Онкоген MYC принадлежит к семейству «супертранскрипционных факторов» и нарушается в более чем 50% случаев рака человека. MYC влияет на спектр клеточных функций, включая трансляцию белка, прогрессию клеточного цикла, биосинтез рибосом, пролиферацию клеток, дифференцировку, выживание и иммунный надзор.
Клетки имеют специальные гены, называемые генами-супрессорами опухолей, которые могут нейтрализовать эффект вредных генетических изменений и предотвратить неконтролируемую пролиферацию клеток.
Например, p53 является геном-супрессором опухолей, который поддерживает базальный уровень экспрессии в нормальных клеточных условиях.
Белок Mdm2 выступает в качестве отрицательного регулятора активности p53. Он связывается с функциональным доменом белка p53, снижая его транскрипционную активность.
Mdm2 также проявляет p53-специфичную активность убиквитин-лигазы и катализирует прикрепление убиквитина к p53. Полиубиквитинированные белки p53 затем распознаются и разрушаются протеасомой, поддерживая ее на чрезвычайно низком уровне внутри клетки.
Однако, когда клетки сталкиваются с аномальными условиями, такими как клеточный стресс или чрезмерная митогенная стимуляция, ген p53 индуцируется для усиления своей активности по подавлению опухоли.
Например, сверхэкспрессия транскрипционного фактора Myc в ядрышке запускает накопление белка-супрессора опухоли под названием Arf.
Arf напрямую связывается с Mdm2, ингибируя его активность убиквитинлигазы и изолируя ее в ядрышке, тем самым высвобождая активный p53 в нуклеоплазму.
Затем активный p53 связывается с определенными последовательностями ДНК и индуцирует экспрессию своих генов-мишеней, которые могут запускать ускоренную репарацию ДНК, останавливать клеточный цикл или индуцировать клеточный апоптоз, тем самым предотвращая дальнейшее размножение поврежденных клеток.
Однако, когда генетические или эпигенетические изменения изменяют активность p53, это приводит к коллапсу защитных механизмов клетки. Такие клетки начинают агрессивно размножаться и образовывать опухоли.
Кроме того, гиперэкспрессия Mdm2 также часто наблюдается при липосаркомах. Хотя такие опухоли сохраняют нормальный ген p53, повышенный уровень Mdm2 удерживает p53 в неактивном состоянии, тем самым ограничивая их опухолевую супрессивную активность.
Related Videos
Cell Proliferation
10.4K Просмотры
Cell Proliferation
4.6K Просмотры
Cell Proliferation
12.3K Просмотры
Cell Proliferation
5.5K Просмотры
Cell Proliferation
4.8K Просмотры
Cell Proliferation
4.7K Просмотры
Cell Proliferation
5.6K Просмотры
Cell Proliferation
6.5K Просмотры
Cell Proliferation
3.6K Просмотры
Cell Proliferation
4.5K Просмотры
Cell Proliferation
4.5K Просмотры