20.3: Прогрессия опухоли

Прогрессия опухоли — это явление, при котором предварительно сформированная опухоль приобретает последовательные мутации, становясь клинически более агрессивными и злокачественными. В 1950-х годах Фулдс впервые описал поэтапное развитие раковых клеток через последовательные стадии.

Рак толстой кишки является одним из наиболее документированных примеров прогрессирования опухоли. Ранняя мутация гена APC в клетках толстой кишки вызывает небольшой рост на стенке толстой кишки, называемый полипом. Со временем этот полип перерастает в доброкачественную предраковую опухоль. Дальнейшие мутации в генах K-ras и p53 вызывают прогресс доброкачественной опухоли в злокачественную. На поздних стадиях прогрессирования опухоли мутации в DCC и других родственных генах могут способствовать инвазии в ткани и метастазированию.

Биологические изменения

По мере прогрессирования раковых клеток они имеют тенденцию ускользать от регулирования клеточного цикла и увеличивать скорость своего роста. Однако такие клетки не делятся быстрее обычного. Они просто продолжают бесконтрольно делиться, не подвергаясь терминальной дифференцировке и апоптозу. Другими словами, клеточный цикл в таких клетках пропускает фазу покоя G0 и переходит непосредственно от фазы М к фазе G1. Раковые клетки также преодолевают контактное торможение – свойство нормальных клеток останавливать деление клеток при контакте с другими клетками. Это позволяет раковым клеткам накапливаться друг на друге, образуя опухолевую массу.

Молекулярные изменения

В 1990-х годах сложные инструменты молекулярной биологии выявили три важные группы генов, которые играют решающую роль в прогрессировании рака. В первую группу входят гены, участвующие в росте и выживании клеток. Вторая группа включает гены, участвующие в поддержании генетической стабильности, например ферменты репарации ДНК. Третья группа генов участвует в тканевой инвазии и метастазировании; примеры включают гены, кодирующие белки клеточной адгезии, протеолитические ферменты и факторы ангиогенеза. Однако ни один ген не мутирует при каждом раке человека.

Прогрессирование опухоли – это явление, при котором предварительно сформированная опухоль приобретает последовательные морфологические и молекулярные изменения, становясь более агрессивной и злокачественной по своему характеру.

Рак начинается с одного генетического изменения в здоровой клетке, и со временем потомки этой клетки продолжают размножаться и передавать мутацию всем дочерним клеткам. Геном этих мутантных клеток становится все более нестабильным, что позволяет накапливаться новым мутациям.

Например, на начальных стадиях хронического миелолейкоза или ХМЛ мутантные клетки демонстрируют хромосомную аберрацию, называемую филадельфийской хромосомой, которая образуется в результате реципрокной транслокации, где части хромосом 22 и 9 меняются местами.

При этом создается гибридный белок BCR-ABL1, который помогает клеткам увеличивать скорость деления клеток, избегать терминальной дифференцировки и избегать апоптоза, что приводит к накоплению аномальных клеток.

По мере прогрессирования опухоли опухолевые клетки стимулируют образование новых кровеносных сосудов вокруг себя с помощью процесса, называемого ангиогенезом.

Эти новые кровеносные сосуды снабжают раковые клетки кислородом, питательными веществами и факторами роста для быстрого роста и пролиферации. Они также помогают раковым клеткам распространяться и перемещаться в отдаленные части тела и метастазировать.

Модель параллельного прогрессирования лучше всего объясняет прогрессирование опухоли. Согласно этой модели, клетки рака молочной железы из первичной опухоли, размер которой составляет всего 1-4 мм, могут начать распространяться в отдаленные органы и сеять новые опухоли.

В течение следующих 6-12 лет эти семена развиваются во вторичные опухоли параллельным образом, каждая из которых приобретает уникальные мутации с гораздо более высокой скоростью. Такие случайные мутации увеличивают вероятность приобретения устойчивости к лечению рака, ставя под угрозу жизнь пациентов.