В Соединенных Штатах почти половина людей имеют по крайней мере один компонент сердечно-сосудистых заболеваний, включающий в себя большую группу заболеваний сердца и кровеносныхсосудов. Прогнозируется, что к 2060 году распространенность множественных диагнозов, включающих ССЗ, значительно увеличится по сравнению с 2025 годом. Например, прогнозируется увеличение числа случаев инфаркта миокарда на 30%, ишемической болезни сердца (ИБС) – на 31,3%, а сердечной недостаточности – на 33%. Эта ошеломляющая статистика вызывает еще большее беспокойство, если сопоставить ее с аналогичными прогнозами сердечно-сосудистых факторов риска, в которых число людей с сахарным диабетом, по оценкам, увеличивается на 39,3%, дислипидемией – на 27,5% и гипертонией – на 27,2%. В целом, это подчеркивает насущную потребность в надежных и воспроизводимых исследовательских моделях для эффективного изучения инновационных методов лечения ССЗ и их факторов риска. Мы продемонстрировали нашу физиологически аналогичную модель САПР у свиней3. Использование свиней помогает выполнить валидность нашей исследовательской модели в точном представлении состояния ИБС у человека, в котором доклинические исследования ранее подвергались критике за переводимость. Свиньи имеют схожую с человеком анатомию коронарных артерий, физиологию сердца, протеом миокарда и метаболизм4. Кроме того, важнейшим компонентом нашей модели является точный учет последующих физиологических, миокардиальных и молекулярных исходов, обусловленных исследуемыми методами лечения.
Как правило, клинические испытания используются для внедрения новых медицинских или хирургических методов лечения для изучения любых благоприятных сердечно-сосудистых исходов, которые обнаруживаются исключительно путем наблюдения. Это очевидно в знаковых испытаниях нескольких новых противодиабетических препаратов, изучающих их влияние на сердечно-сосудистую систему. Например, в рандомизированном контролируемом исследовании SUSTAIN-6 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших семаглутид, агонист глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), были обнаружены более низкие показатели серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов по сравнению с плацебо5. Аналогичные наблюдения были замечены в другом РКИ, изучающем сотаглифлозин, двойной ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 1 и 2 (SGLT-1 и SGLT-2), демонстрируя снижение серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, хронической болезнью почек идополнительными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Эти результаты сыграли решающую роль в расширении одобрения FDA таких методов лечения для снижения частоты сердечно-сосудистых факторов риска и заболеваний. Тем не менее, основным ограничением этих результатов наблюдений является недостаточное понимание механизмов, с помощью которых эти новые методы лечения увековечивают такие эффекты. Это иллюстрирует важность нашей модели в научном открытии основных механистических детерминант для новых методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Используя большую животную модель, мы можем инвазивно охарактеризовать макроскопические изменения в сердечной функции и перфузии миокарда, а также всесторонне понять микроскопические молекулярные сдвиги в ответ на экспериментальную терапию. Мы используем катетеризацию с помощью петли ЛВ для определения изменений сердечной функции. Использование петлей ЛВ является золотым стандартом для инвазивного определения функции желудочков во время систолы и диастолы и служит эталоном для сравнения неинвазивных методов визуализации, таких как эхокардиограмма или МРТ сердца7. Этот метод позволяет нам провести несколько измерений для определения каждой гемодинамической переменной и изменить положение катетера в режиме реального времени, чтобы обеспечить воспроизводимый сбор данных. Иными словами, использование этого метода ограничено из-за невозможности сбора продольных данных, таких как исходная сердечная функция, сердечная функция в начале ишемии и во время лечения. Мы считаем, что это компенсируется способностью измерять независимые от нагрузки показатели, получая внутреннее функциональное состояние сердца. Кроме того, использование инъекций меченых изотопами микросфер после картирования наиболее ишемизированных территорий помогает определить любые ишемические преимущества терапевтического агента. Уже давно доказано, что микросферные инъекции являются точным отображением изменений в регионарномкровотоке миокарда8.
В нашей лаборатории постоянно используются микросферы диаметром 15 мкм и концентрацией 2,5 млн микросфер/мл. Этот диаметр обеспечивает наиболее точное измерение кровотока миокарда, что подтверждено предыдущим исследованием, показывающим, что микросферы были правильно распределены в соответствии с кровотоком, а меньший диаметр демонстрировал наименьшие вариации в распределениимежду слоями левого желудочка. Кроме того, минимальное количество поглощения микросфер необходимо для обеспечения надежных результатов, которые легко получить при таких высоких концентрациях, используемых в нашей лаборатории. Взятые вместе, методы, используемые во время окончательного сбора урожая, последовательно и скрупулезно анализируют ключевые кардиологические изменения после любого количества экспериментальных терапий. Эта характеристика также подкрепляется возможностью сбора ткани миокарда и тщательного анализа региональных изменений с помощью передовых технологий, таких как мультиомные исследования, обеспечивающие надежную количественную характеристику на каждом слое центральной догмы в миокарде.