Исследовательская статья
Используя данные NHANES 1999–2006, мы оцениваем, как композитный индекс воспаления и метаболизма (CTI) связан с эндометриозом, характеризуем порог риска около CTI 8.53, сравниваем CTI с другими воспалительными индексами и предоставляем воспроизводимый, взвешенный по опросам протокол с внутренней валидацией стратификации риска на уровне популяции.
Эндометриоз — это распространённое гинекологическое заболевание, связанное с хроническим слабым воспалением, однако диагностика часто задерживается, поскольку симптомы не специфичны, и окончательное подтверждение обычно зависит от инвазивных процедур. Композитные индексы, которые совместно отражают воспалительные и метаболические нарушения, могут улучшить стратификацию риска на уровне популяции и информировать более раннюю клиническую оценку. Используя пересечение данных от 1 805 женщин в возрасте 20–54 лет в NHANES 1999–2006 (146 самосообщавших эндометриоза; 1 659 контрольных групп), мы изучили связи, взвешенные по опросам, между композитным индексом белка–триглицерид–глюкозы и риском эндометриоза. Для оценки коэффициентов шансов и 95% довериятельных интервалов индекса, смоделированного как непрерывное воздействие и квартилями, использовалась многопеременная логистическая регрессия с опросом. Для оценки нелинейных паттернов и выявления потенциальных пороговых эффектов применялись ограниченные кубические сплайны и кусочная регрессия. Для контекстуализации инкрементального значения композитного индекса мы сравнили его эффективность с установленными воспалительными индексами и с компонентными маркерами, включая С-реактивный белок и индекс триглицерид-глюкоза, используя операционные характеристики приемника. Этот рабочий процесс предоставляет воспроизводимую аналитическую рамку с взвешенным опросом для оценки составных индикаторов воспаления–метаболизма и их порогового поведения в связи с риском эндометриоза.
Эндометриоз — это хроническое гинекологическое состояние, связанное с воспалением, которое поражает примерно 5%–10% женщинрепродуктивного возраста 1 года. Диагностика традиционно основана на лапароскопическом и гистологическом подтверждении, которое, хотя и окончательно, является инвазивным и дорогостоящим и часто предшествует многолетним неспецифическим симптомам и повторнымконсультациям 2. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что интервал от появления симптомов до диагноза обычно составляет несколько лет и во многих случаях может достигать почтидесятилетия. 3. Эти диагностические задержки могут усугублять боль, снижать качество жизни и увеличивать риск бесплодия, подчёркивая необходимость менее инвазивных подходов, которые могут поддержать более раннюю стратификацию рисков и своевременно провестиклиническую оценку 4.
Воспаление и метаболическая дисрегуляция связаны с развитием и прогрессированием эндометриоза. Белок-реактивный белок (CRP) отражает системное низкостепенное воспаление, тогда как индексы триглицерид–глюкоза (TyG) фиксируют инсулинорезистентность и метаболический стресс. Композитный индекс белка–триглицерид–глюкозы (CTI) интегрирует эти воспалительные и метаболические оси в одну метрику и, следовательно, может более полно отражать системную воспалительно-метаболическую среду, чем любой отдельный параметрпо отдельности 5. Предыдущие исследования связывали КТИ с кардиометаболическими расстройствами, исходами рака и психосоциальным здоровьем, подчёркивая его потенциал как многосистемного индикаторариска 6. Недавнее исследование на базе NHANES также сообщило о связи между КТИ и эндометриозом, что указывает на то, что КТИ может иметь значение в гинекологическихконтекстах 7.
Несмотря на эти новые данные, ряд пробелов ограничивает интерпретацию и воспроизводимость. Существующие исследования не обеспечили прозрачного, пошагового рабочего процесса, который начинался бы с необработанных переменных NHANES и явно документировал, как вычисляется CTI, как кодируются ковариаты и как особенности проектирования опроса интегрируются в взвешенную регрессию. Кроме того, предыдущие анализы не последовательно уточнили, предоставляет ли CTI дополнительную информацию, выходящую за рамки своих компонентных маркеров (CRP и TyG), а также не систематически характеризули нелинейные модели доза-ответ и пороговое поведение с помощью воспроизводимых моделей. Наконец, стабильность ассоциаций, связанных с CTI, в независимых циклах NHANES не была явно оценена, что оставляет неопределённость относительно устойчивости между непересекающимися выборками.
Соответственно, настоящее исследование использует обширный, национально репрезентативный набор данных для оценки независимой связи КТИ с риском эндометриоза, характеристики эффектов доза-ответ и возможных пороговых эффектов, а также для сравнения дискриминационных показателей между КТИ, традиционными воспалительными индексами и маркерами компонентов КТИ. Явно документируя сквозно-конечный аналитический рабочий процесс и проводя внутреннюю валидацию с использованием непересекающихся циклов NHANES, эта работа направлена на создание воспроизводимого протокола и прояснить наиболее оправданную роль CTI как элемента стратификации рисков в эпидемиологических и мультибиомаркерных стратегиях, а не как отдельного диагностического теста.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Протокол NHANES был утверждён Советом по этике исследований Национального центра статистики здравоохранения (NCHS), и все участники получили письменное информированное согласие. Эта работа представляла собой вторичный анализ деидентифицированных данных общественного использования; поэтому дополнительное институциональное этическое одобрение не требовалось. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.
1. Дизайн исследования и источники данных
Это исследование было проведено как вторичный анализ NHANES — серии поперечных, национально репрезентативных опросов, проводимых Центрами по контролю и профилактике заболеваний США и контролируемых Советом по этике исследований NCHS. Наборы данных NHANES для общественного использования были полностью деидентифицированы и использованы для вторичного анализа. Использовались данные циклов 1999–2000, 2001–2002, 2003–2004 и 2005–2006 годов.
Для каждого цикла скачивались публичные файлы компонентов NHANES, включая (i) демографические файлы с идентификатором участника (SEQN) и переменными дизайна опроса, (ii) анкеты по репродуктивному здоровью с самоотчетом об эндометриозе, и (iii) лабораторные файлы, необходимые для вычисления композитного индекса (C-реактивный белок, триглицериды и глюкоза натощак). При анализе этих индексов дополнительно были получены исследовательские/антропометрические файлы (например, индекс массы тела) и лабораторные показатели, необходимые для сравнительных индексов (например, нейтрофилы, лимфоциты, тромбоциты). В течение каждого двухлетнего цикла компонентные файлы объединялись с помощью SEQN, и объединённый набор данных проверялся для обеспечения одной записи на SEQN. Затем были добавлены наборы данных на уровне циклов для создания объединённого аналитического файла 1999–2006 годов.
Аналитическая выборка была ограничена женщинами в возрасте от 20 до 54 лет. Участники исключались, если отсутствовал статус эндометриоза, отсутствовали какие-либо составные компоненты индекса (белки, триглицериды или глюкоза натощак) или если отсутствовали существенные ковариаты, необходимые для полностью скорректированной модели, в рамках стратегии полного случая. Сложные переменные проектирования обследования (страты и первичные отборные единицы) были сохранены, а также лабораторные подвесы, необходимые для анализов с использованием измерений голодания. При объединении нескольких циклов NHANES в соответствии с аналитическими рекомендациями NHANES создавались многоцикловые веса путём разделения двухлетнего подвыборочного веса на количество комбинированных циклов, при этом в анализах применялись переменные веса, страты и блоки питания. Шаги включения и исключения участников были задокументированы в схеме потока (рисунок 1).
2. Определение эндометриоза
Статус эндометриоза определялся с помощью анкеты репродуктивного здоровья: «Вам когда-нибудь врач или другой медицинский работник говорили, что у вас эндометриоз?» Участники, ответившие «Да», классифицировались как случаи эндометриоза, а те, кто ответил «Нет», — как контрольные. Поскольку это определение основывалось на самооценке, а не на лапароскопическом или гистологическом подтверждении, возможное неправильное классифицирование рассматривалось как ограничение исследования.
3. Определение составного индекса (CTI)
Композитный индекс белка–триглицерид–глюкозы реактивный с С-реакцией был операционализован для совместного отражения системного воспаления и метаболических нарушений. Лабораторные измерения С-реактивного белка (мг/л), триглицеридов (мг/дл) и глюкозы натощак (мг/дл) были извлечены из лабораторных файлов NHANES. Индекс триглицерид–глюкоза рассчитывался как естественный логарифм [триглицеридов × глюкозы натощак в плазме/2]. CTI рассчитывался по следующей формуле: CTI = 0,412 × ln(CRP) + TyG. Более высокие значения CTI указывают на более высокую совокупную нагрузку низкого воспаления и инсулинорезистентности8.
Если любые значения белков, реактивных к C, требовали обработки до логарифмического преобразования (например, значения на пределе или ниже предела обнаружения), одно заранее заданное правило применялось последовательно во всех циклах и документировалось для поддержки воспроизводимости (например, замена неположительных значений на минимальное положительное измеримое значение, наблюдаемое до логарифмического преобразования). Точки среза квартилей определялись на основе взвешенного распределения в полной аналитической выборке и применялись последовательно в категориальных анализах, при этом квартиль 1 использовался в качестве эталонной категории.
4. Ковариаты
Ковариаты были заранее определены для смягчения замешательства на основе эпидемиологических рассуждений и предыдущей литературы. Демографические переменные включали возраст, расу/этническую принадлежность, уровень образования и семейное положение. Среди факторов образа жизни были история курения (≥100 сигарет за всю жизнь против <100) и употребление алкоголя (≥12 напитков в год против <12). Анамнез сопутствующих заболеваний включал самосообщаемую гипертонию, диабет, инсульт, ишемическую болезнь сердца и рак. Антропометрические и лабораторные переменные включали индекс массы тела, гемоглобин, количество нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов; Эти показатели также способствовали расчёту сравнительных воспалительных индексов, где это было необходимо (например, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, соотношение тромбоцитов к лимфоцитам, индекс системного иммунного воспаления, индекс системного воспаления). Репродуктивные переменные (например, гравитация и паритет) включались, когда были доступны в выбранных циклах, и кодировались в соответствии с документацией NHANES. Категориальные ковариаты были преобразованы в индикаторные переменные до ввода в модель.
Поскольку C-реактивный белок был компонентом составного индекса, он не был введён как независимый ковариат в многомерные регрессионные модели, чтобы избежать перестройки и коллинеарности. Вместо этого в анализе дискриминации были оценены С-реактивный белок и индекс триглицерид–глюкоза в качестве сравнительных маркеров.
5. Статистический анализ
Все анализы учитывали сложный дизайн опроса NHANES для получения национально репрезентативных оценок. Дизайн обследования был определен путём связки многоцикловых переменных веса, слоев и блока питания с аналитическим набором данных. Непрерывные переменные суммировались как взвешенные средние с стандартными отклонениями, а категориальные переменные — как взвешенные счёты и проценты. Исходные характеристики сравнивались между случаями и контролями с использованием процедур, взвешенных по опросу, соответствующих NHANES, а исходные характеристики были обобщены в Таблице 1.
Связь между композитным индексом и эндометриозом оценивалась с помощью логистической регрессии, взвешенной по опросу. Для демонстрации корректировки были использованы три последовательные модели: нескорректированная модель, модель с учётом возраста и расы/этнической принадлежности, и полностью скорректированная модель с демографическими факторами, переменными образа жизни, историей сопутствующих заболеваний, антропометрическими/лабораторными ковариатами и переменными репродуктивной истории. Композитный индекс анализировался как непрерывно (на прирост на 1 единицу), так и категориально (квартили, с Квартилем 1 в качестве ориентира), а оценки регрессии были обобщены в Таблице 2. Линейная тенденция между квартилями была проверена путём присвоения каждой квартилю взвешенной медианной стоимости и непрерывного моделирования этого члена.
Нелинейные соотношения доза и ответ оценивались с использованием ограниченных кубических сплайнов с заранее заданным расположением узлов, а кривые сплайна были нанесены на рисунке 2. Пороговые эффекты оценивались с помощью взвешенной по обследованию сегментированной (кусочно) логистической регрессии, сравнивая соответствие модели между сегментированными и одноуклонными спецификациями, а оценочные параметры точки изгиба и наклона с каждой стороны точки перегиба были представлены в Таблице 3.
Анализы подгрупп были проведены для изучения модификации эффекта по заранее определённым факторам (например, возрастная группа, раса/этническая принадлежность, уровень образования, семейное положение и выбранные факторы образа жизни). Взаимодействие тестировалось путём включения межпродуктовых терминов между индикаторами непрерывного композитного индекса и подгрупп в рамках взвешенной по опросу, а ассоциации подгрупп были обобщены на рисунке 3.
Дискриминационная эффективность оценивалась с помощью анализа операционных характеристик приёмника на основе предсказанных моделей вероятностей, полученных из логистических моделей с взвешенным опросом. Площадь под оценками кривой была получена для составного индекса, часто используемых воспалительных индексов и компонентных маркеров, а сводки AUC приведены в Дополнительной таблице 1; расширенное сравнение РПЦ приведено на дополнительном рисунке 1.
Отсутствующие данные обрабатывались с помощью анализа полного случая после исключения участников с отсутствующим статусом эндометриоза, отсутствующими компонентами композитного индекса или отсутствующими существенными ковариатами, необходимыми для полностью скорректированной модели. При проведении оценки надёжности применялась множественная импутация для ковариатов с отсутствующей в рамках заранее заданной модели импутации, а вчисленные оценки сравнивались с оценками полного случая.
Анализ проводился с использованием R (версия 4.4.1) и дополнительного статистического программного обеспечения, указанного в Таблице материалов. Ключевые пакеты, используемые для вывода опросов, моделирования сплайнов, сегментированной регрессии и оценки ROC, были записаны, а информация о сессиях (операционная система и детали сессии R) сохранялась для поддержки репликации.
6. Конечная точка и выходы процедуры
Аналитический рабочий процесс считался завершённым после того, как гармонизированный многоцикловый набор данных был сформирован с заранее заданными критериями включения/исключения (см. рисунок 1), составный индекс и ковариаты были сгенерированы согласно задокументированным правилам, а также были выполнены заранее заданные взвешенные регрессии, нелинейной/пороговой оценки, подгрупповые и дискриминационные анализы по той же спецификации проектирования опроса. Основные результаты этого рабочего процесса были организованы в виде базового сводки (Таблица 1), оценки регрессии по последовательным моделям корректировки (Таблица 2), параметры пороговой модели (Таблица 3), визуализация сплайна (Рисунок 2), визуализация сводки подгрупп (Рисунок 3) и сводки по дискриминации (Дополнительная таблица 1 и Дополнительный рисунок 1).
7. Внутренняя независимая валидация
Внутренняя независимая валидация проводилась путём разделения объединённого набора данных на когорту вывода и неперекрывающуюся когорту валидации на основе циклов NHANES. Участники циклов 1999–2000 и 2001–2002 годов были распределены в когорту вывода, а участники циклов 2003–2004 и 2005–2006 годов — в валидационную когорту. Одинаковые критерии включения/исключения, вычисление композитного индекса, правила кодирования ковариатов и стратегия взвешивания опроса применялись независимо внутри каждой когорты.
В когорте вывода были установлены логистические регрессионные модели, взвешенные по опросу, с использованием полностью скорректированной спецификации. Процедуры нелинейности и пороговой оценки, используемые в основном анализе, применялись в когорте дериваций, а дискриминация оценивалась с использованием методов ROC/AUC на основе предсказанных моделью вероятностей. Та же стратегия моделирования затем повторялась в когорте валидации без изменения определений переменных, правил кодирования или спецификаций взвешивания. Оценки вывода и валидации были обобщены как сравнение оценок ассоциаций между когортами (рисунок 4) и как кривая ROC по выводу и валидации (рисунок 5), с соответствующими числовыми сводками в таблице 4.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Исходные характеристики
В анализ было включено всего 1 805 женщин, из которых 146 (8,1%) сообщили о диагнозе эндометриоза, а 1 659 (91,9%) — нет. Женщины без эндометриоза входили в контрольную группу. Исходные характеристики приведены в таблице 1. Женщины с эндометриозом были старше контроля (40,7 ± 8,3 против 36,8 ± 9,6 года, P < 0,001). Распределение по расе/этнической принадлежности различалось в разных группах: 70,5% женщи...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Это исследование показывает, что индекс белка-триглицерид-глюкозы (CTI), составный показатель воспалительного и метаболического статуса, независимо и положительно связан с вероятностью эндометриоза в национально репрезентативной выборке женщин (Таблица 2). Эта интерпретация согласуется с предыдущими данными о связи с окислительным стрессом, активацией иммунитета и метаболической дисрегуляцией в развитии и прогрессированииэндометриоза 9. Объединяя ...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих финансовых интересов. Инструменты искусственного интеллекта (включая крупные языковые модели) использовались только для отшлифовки и повышения ясности языка. Все анализы, решения по дизайну исследования, интерпретация и окончательная формулировка были подготовлены и проверены авторами, которые полностью отвечают за точность и целостность рукописи.
Это исследование было поддержано Проектом местных совместных инноваций Школы профессионального медицинского колледжа Цзянсу (Грант No 202491016).
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE
Запросить разрешение