Молекулярные механизмы DBNL при сердечной недостаточности: от иммунометаболизма макрофагов до терапевтических последствий

Binbin Cao; Zehao Zhao; Cui Li; Jiahui Li; Jia Su; Xiaomin Chen

doi:10.3791/69756

Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Исследовательская статья

Молекулярные механизмы DBNL при сердечной недостаточности: от иммунометаболизма макрофагов до терапевтических последствий

445 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/69756

⸱

2 января 2026 г.

Binbin Cao¹ , Zehao Zhao² , Cui Li¹ , Jiahui Li¹ , Jia Su¹ , Xiaomin Chen¹

¹Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Ningbo University, ²Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University

В этой статье

Краткое содержание

Мы представляем протокол для интеграции мультиомической менделевской рандомизации, одноклеточной транскриптомики и структурного скрининга in silico для систематического определения оси Дребрин-подобного (DBNL)-макрофага при сердечной недостаточности. Мы рекомендуем использовать DBNL как иммунометаболическую мишень, подлежащую лекарству.

Аннотация

Сердечная недостаточность (ГФ) остаётся серьёзной глобальной проблемой для здравоохранения, при этом ограниченное количество эффективных методов лечения направлено на её основные патофизиологические механизмы. В этом исследовании был использован интегрированный мультиомический подход, сочетающий менделевскую рандомизацию (MR) и секвенирование одноклеточной РНК (scRNA-seq), для выявления потенциальных биомаркеров и терапевтических целей для HF. Мы использовали данные из общегеномных ассоциативных исследований (GWAS), количественных признаков экспрессии (eQTL), количественных признаков метилирования (mQTL) и количественных белковых признаков (pQTL) для изучения генетических механизмов HF. Для анализа экспрессии генов в кардиальных макрофагах проводилось секвенирование одноклеточной РНК, а анализ псевдовремени был применён для изучения динамической регуляции DBNL во время дифференцировки макрофагов. Молекулярные стыковки и динамические симуляции выявили пириниксиновую кислоту (WY-14643; PubChem CID: 4594; Синонимы: 50892-23-4; WY-14643) как потенциальный регулятор DBNL. Мультиомический анализ показал, что DBNL (похожий на Дребрина) является ключевым геном, связанным с риском HF. Секвенирование одноклеточной РНК показало, что DBNL экспрессируется преимущественно в кардиальных макрофагах и повышается при патологических условиях. Экспрессия DBNL макрофагами связана с иммунным метаболизмом и профеброзными путями, особенно сигнальными путями IL-6/JAK/STAT3, PI3K/AKT/mTOR и TGF-β. Анализ псевдовремени показал, что DBNL оказывает динамическое регуляторное влияние на дифференциацию макрофагов, особенно при хроническом воспалении. Молекулярные стыковки и динамические моделирования показали, что пиридиновая кислота играет потенциальную роль в регулировании DBNL. В этом исследовании раскрывается роль DBNL в прогрессировании сердечной недостаточности и предполагается его потенциал как терапевтической цели. Важно, что терапевтическая значимость выводится из вычислительных предсказаний. Эти результаты дают новые знания о иммунном метаболизме и межклеточной коммуникации, опосредованной макрофагами, заложивая теоретическую основу для будущих приложений в оптимизации препаратов, нацеленных на DBNL, и функциональных исследований. Тем не менее, для подтверждения клинической эффективности DBNL как терапевтической цели необходимы дополнительные экспериментальные валидации и доклинические исследования.

Введение

Сердечная недостаточность (ГС) представляет собой значительную и растущую глобальную проблему здравоохранения, которая затрагивает миллионы людей по всему миру и создаёт значительную экономическую нагрузку на системы^{здравоохранения 1}. Следовательно, существует острая необходимость в эффективных вмешательствах при лечении сердечной недостаточности (ГФ).

Сложная патофизиология сердечной недостаточности возникает из-за нарушенной сократительности миокарда левого желудочка, что приводит к цепочке системных осложнений, таких как легочная и периферическая^{заложенность 2}