Построение и валидация номограммы для выявления слизистой непроходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких

Summary

Целью данного исследования было выявление независимых клинических предикторов выявленных мелких слизистых пробок в дыхательных путях с помощью компьютерной томографии (КТ) у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), а также на создание и валидацию номограммы для индивидуального прогнозирования риска.

Abstract

Импаксионирование мелкой слизи дыхательных путей при компьютерной томографии грудной клетки (КТ) является клинически значимым открытием при хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ), связанном с ускоренным снижением функции лёгких, увеличением частоты острых обострений и повышенной восприимчивостью к респираторным инфекциям. Однако в настоящее время отсутствует проверенный предиктивный инструмент для выявления пациентов с риском слизистых пробок, выявленных КТ. Целью этого исследования было разработать и подтвердить номограмму для прогнозирования обструкции мелкой слизи дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ. Ретроспективно мы зарегистрировали 212 пациентов с ХОБЛ из Второй народной больницы Шэньчжэня (январь 2021 — июнь 2022 года), из которых 47 имели подтверждённые КТ слизистые пробки (группа слизистой пробки, MP), а 165 — не (группа неслизистых пробок, NMP). Для выявления кандидатных предикторов использовались одномерные и приёмные операционные характеристики (ROC). Для построения окончательной предсказательной модели была проведена многомерная логистическая регрессия, которая затем преобразовалась в номограмму. Внутренняя валидация проводилась с помощью bootstrap-сэмплинга (1000 итераций). Бронхоэктазы, хронический риносинусит (CRS), индекс массы тела (ИМТ), принудительный выдох при 25–75% от прогнозируемого (FEF25–75%предн), остаточное соотношение объёма к общей ёмкости лёгких (RV/TLC) и 25-гидроксивитамин D в сыворотке [25(OH)D] были выявлены как независимые факторы риска для КТ-слизистых пробок. Номограмма показала отличную прогностическую ценность с AUC 0,9611. Калибровочные кривые и анализ кривой принятия решений показали хорошую клиническую полезность. Внутренняя валидация bootstrap дополнительно поддерживала прогностическую стабильность модели. Эта номограмма предоставляет практический, индивидуальный инструмент для ранней идентификации и персонализированного ведения пациентов с ХОБЛ, находящихся в группе риска обструкции мелких дыхательных путей.

Introduction

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) характеризуется стойким и в значительной степени необратимым ограничением воздушного потока. Всемирная организация здравоохранения заявляет, что к 2030 году она станет третьей по величине причиной смерти в^мире. Заболевание в основном начинается в мелких дыхательных путях (с внутренним диаметром менее 2 мм), которые представляют собой фундаментальный участок патологии ХОБЛ. Структурные и воспалительные изменения в этих областях часто предшествуют появлению клинических симптомов на несколько лет, но при этом существенно способствуют обструкции воздушного потока. Патологические признаки заболеваний мелких дыхательных путей при ХОБЛ включают инфильтрацию воспалительными клетками, ^{нарушение} эпителиальных защитных^{механизмов 5,6}, ремоделирование дыхательных путей^{и фиброз 7,8,9}, а также образование слизистых пробок (МП)^10,11.

Слизистые пробки дыхательных путей при ХОБЛ представляют собой патологическое накопление слизи в просвете дыхательных путей, что приводит к ограничению воздушного^{потока 12}. Образование слизистых пробок связано с провоспалительной средой, характеризующейся повышенным количеством эозинофилов и повышением экспрессии генов цитокинов 2 типа¹³. Избыточная внутрилюминальная слизь нарушает диффузию кислорода и вызывает гипоксию в эпителиальных клетках дыхательных путей, создавая условия, благоприятные для устойчивой бактериальной колонизации и повторных инфекций нижних дыхательных^{путей 14}. Эти инфекции усугубляют тяжесть заболевания и увеличивают риск^{смертности 15}. Повышенная секреция слизи дыхательных путей также была выявлена как предвестник острых обострений при^{ХОБЛ 16}. Это подчёркивает критическую необходимость раннего выявления и механистического понимания факторов, способствующих образованию слизистых пробок у пациентов с ХОБЛ.

Ряд факторов риска связан с образованием слизистых пробок дыхательных путей при хронических заболеваниях дыхательных путей, включая вирусные^{инфекции 17,18}, колонизацию Pseudomonas aeruginosa^{, 19,20} повторяющихся эпизодов острых обострения, нарушение функции лёгких, измеряемую по принудительному выдоху за 1 секунду (FEV1)²¹, история^{курения 22}, повышенный уровень эозинофильной пероксидазы²³., внутрибронхиальные концентрации белка муцина 5B (MUC5B) и уровней 25-гидроксивитамина D (25(OH)D), а также инфекции, вызванные микоплазмой и Aspergillus. вид 24,25,26. Тем не менее, специфический профиль риска развития слизистые пробки у пациентов с ХОБЛ остаётся неполностью охарактеризован, а прогностическая полезность отдельных факторов риска в изоляции ограничена.

Многофакторный подход, интегрирующий несколько предикторов, может дать более клинически значимую стратификацию рисков. Номограммы широко применяются в медицинских областях, включая онкологию, кардиологию и пульмонологию, для облегчения прогнозирования выживаемости, стратификации рисков и принятия терапевтических^{решений 27}. Они предоставляют тонкий и интерпретируемый способ фиксировать сложные взаимодействия между различными клиническими переменными. Несмотря на их широкую пользу, не существует валидированной номограммы для прогнозирования слизистых пробок, обнаруженных КТ, у пациентов с ХОБЛ. Это исследование устраняет этот пробел, выявляя независимые факторы риска образования слизистых пробок при ХОБЛ и разрабатывая валидированную предиктивную номограмму для индивидуальной оценки риска. Такой инструмент можно легко интегрировать в рутинные рабочие процессы управления ХОБЛ, особенно в центрах с доступом к HRCT-визуализации и спирометрии, чтобы поддержать ранние целенаправленные вмешательства и снизить нагрузку обострений у пациентов из группы риска.

Protocol

Настоящее исследование было одобрено Этическим комитетом Второй народной больницы Шэньчжэня (Протокол No 20193357024). Информированное согласие было получено от всех участников или их юридических представителей до регистрации.

Популяция и методология исследования

Это исследование было разработано как одноцентровое ретроспективное когортное исследование. Медицинские карты пациентов с первичным диагнозом ХОБЛ в отделении респираторной медицины Второй народной больницы Шэньчжэня с января 2021 по июнь 2022 года были рассмотрены. Все взрослые пациенты (≥18 лет) с первичным диагнозом ХОБЛ изначально проходили скрининг с использованием кодирования и проверки карт Международной классификации заболеваний (ICD-10) из системы электронной медицинской карты (ЭМР) больницы.

Критерии включения

(1) Подтвержденный диагноз ХОБЛ в соответствии с рекомендациями Глобальной инициативы по хроническим обструктивным заболеваниям лёгких (GOLD); (2) Наличие высокоразрешающей компьютерной томографии (HRCT) грудной клетки, выполненной в течение одной недели после госпитализации; (3) Наличие полных спирометрических и лабораторных данных; и (4) Как минимум один год данных наблюдения по мониторингу острого обострения.

Критерии исключения

(1) Активные легочные инфекции (например, пневмония или туберкулёз) во время проведения ЗГКТ; (2) сосуществующие злокачественные опухоли лёгких; (3) Предыдущие операции на грудном отделе с возможным влиянием на анатомию дыхательных путей; и (4) Отсутствие критически важных клинических данных или неоценительных визуализаций из-за артефактов движения. После применения этих критериев была включена итоговая группа из 212 пациентов, включавшая 47 пациентов в группу с положительным появлением слизистых пробок (MP) и 165 пациентов в группе без слизистых пробок (NMP). Репрезентативные изображения HRCT показаны на рисунке 1. Пациенты в группе НМП (n = 165) выступали в роли внутреннего контроля, позволяя статистически сравнивать клинические характеристики, индексы функции лёгких и лабораторные биомаркеры между группами. Все анализы проводились на этой внутренне контролируемой когорте для поддержки разработки модели, основанной на гипотезах.

Сбор данных

Извлечение данных следовало структурированному, последовательному протоколу. Собранные демографические переменные включали возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ) и статус курения. Переменные клинического анамнеза включали продолжительность ХОБЛ, частоту острого обострения и сопутствующие заболевания. Параметры спирометрии были извлечены, включая FEV1%, FEV1 до принудительной жизненно важной ёмкости (FVC), жизненно важную емкость (VC), принудительный выдох (FEF25–75% предни), остаточный объём (RV), общий объём лёгких (TLC) и соотношение RV/TLC. Лабораторные показатели включали тотальный иммуноглобулин в сыворотке E (IgE), 25-гидроксивитамин D(25(OH)D), сывороточный кальций (Ca²⁺), фосфор, углеводный антиген (CA199) и фракционный выдыхаемый оксид азота (FeNO), а также проводящий оксид азота в дыхательных путях (CaNO). Скрининг сопутствующих заболеваний включал синусит, астму, бронхоэктаз, заселение грибков и бактерий, а также сердечно-сосудистые и метаболические заболевания. Все данные были извлечены из системы электронной медицинской карты (EMR) больницы. Изображения HRCT были получены из архива системы архивирования и коммуникации (PACS) больницы. Подробности о программном обеспечении и оборудовании, использованных в этом исследовании, приведены в Таблице материалов. Физические реагенты или лабораторные материалы не использовались; Все анализы проводились с использованием существующих клинических и радиологических данных. Все данные пациентов были рассмотрены двумя независимыми исследователями. Отсутствующие данные обрабатывались с помощью непараметрического метода импутации 'missForest', реализованного в R, чтобы минимизировать искажения в многомерных анализах.

Критерии диагностики ГГКТ для слизистых пробок

Все пациенты прошли ГКТ с использованием стандартизированных институциональных протоколов визуализации. Слизистые пробки были радиолизованы на осевых КТ-срезах как трубчатые или ветвящиеся структуры ослабления мягких тканей, занимающие просвет дыхательных путей, видимые как минимум на двух смежных осевых срезах, что соответствует опубликованным диагностическим критериям. Только случаи с чётко разграничёнными, сегментарными или субсегментарными непрозрачностями дыхательных путей и ослаблением мягких тканей, похожим на мягкие ткани и не связанными только с артефактами или бронхоэктазом, были отмечены как положительные на слизистую пробку. HRCT-визуализация проводилась с помощью КТ-сканера Siemens SOMATOM Definition AS (128-slice) со следующими параметрами получения: толщина среза 1,0 мм, интервал реконструкции 0,75 мм и использование высокоразрешающего ядра B70f. Изображения рассматривались в стандартных настройках окна лёгких (ширина окна: 1600 единиц Хаунсфилда [HU]; Уровень окна: 600 HU. Два сертифицированных торакальных радиолога с более чем 8-летним опытом независимо провели все снимки. Случаи с интерпретационными несоответствиями решались путем обсуждения консенсуса. Диагностические критерии применялись равномерно во всех случаях для обеспечения согласованности классификации.

Построение, оценка и валидация номограмм

Была разработана номограмма для прогнозирования слизистых пробок, обнаруженных КТ, у пациентов с ХОБЛ на основе результатов многомерной логистической регрессии. В итоговой модели были включены следующие независимые предикторы: бронхоэктаз, хронический риносинусит (CRS), острые обострения (AE), ИМТ, FEF25–75% предпреденс, соотношение RV/TLC и уровень сыворотки 25(OH)D. Каждому предиктору присваивается оценка по горизонтальной шкале очков; Отдельные баллы суммируются для получения общего результата, который соответствует предсказанной вероятности присутствия слизистой пробки по шкале вероятности выхода. Номограмма подвергалась внутренней валидации с помощью бутстрап-редискретлинга (1000 итераций) для оценки точности и различия предсказания с помощью калибровочных кривых (AUC и ROC).

Статистические анализы

Все статистические анализы проводились с использованием версии R 4.1.2 и IBM SPSS Statistics версии 25.0. Категориальные данные выражались в виде частот и процентов; сравнения между группами проводились с использованием теста хи-квадрат или точного теста Фишера, в зависимости от необходимости. Непрерывные данные с нормальным распределением выражались в виде среднего ± стандартного отклонения (SD) и сравнивались с помощью независимого t-теста выборок; ненормально распределённые непрерывные данные выражались как медиана (межквартильный диапазон (IQR) и сравнивались с помощью теста Манна-Уитни U. Переменные с P < 0,1 в одномерном логистическом регрессионном анализе были включены в модель, что соответствует стандартной практике разработки предиктивной модели. Использовались R-пакеты: «rms», «mstate», «data.table», «pROC», «rmada», «rio», «boot» и «missForest». Конструкция номограмм была реализована с использованием функций lrm и nomogram из пакета rms. Кривые ROC и значения AUC вычислялись с использованием функций roc и auc из пакета pROC. Калибровочные кривые были сгенерированы с помощью функции калибровки в RMS. Анализ кривой принятия решения (DCA) проводился с использованием функции кривой принятия решения из пакета rmda. Импутация пропущенных данных выполнялась с помощью функции missForest. Внутренняя проверка загрузки (1000 итераций) проводилась с помощью загрузочного пакета. В начале анализа применялось фиксированное случайное семя (set.seed[240708) для обеспечения воспроизводимости. P-значение < 0,05 считалось статистически значимым. Формула логистической регрессионной модели была следующей:

glm(mucus_status ~ бронхоэктаз + CRS + ИМТ + FEF25_75 + RV_TLC + VitD, семейство = «биномиальное»)

Results

Исходные характеристики

В исследовании участвовали 212 пациентов с ХОБЛ, разделённых на две группы: 47 с слизистыми пробками (МП) и 165 без слизистых пробок (НМП). Наличие слизистых пробок в этой популяции с ХОБЛ составило 28,33%. Статистический анализ, подробно описанный в Таблице 1, выявил значительные различия между группами MP и NMP по нескольким ключевым метрикам. К ним относились индекс массы тела (ИМТ), частота острых обострений (AE), распространённость бронхоэктаза и хронического риносинусита, принудительный выдох при 25–75% от объёма лёгких (FEF25–75pred), остаточный объём к общей ёмкости лёгких (RV/TLC), а также уровень углеводного антигена 199 (CA199) и 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) в сыворотке, каждый из которых демонстрировал P-значение менее 0,05. Пациенты с ХОБЛ в группе МП имели значительно более высокий уровень ИМТ, комбинированный бронхоэктаз, синусит, грибковые инфекции и индекс CA199 по сравнению с группой НМП (P < 0,05), а также значительно ниже ИМТ, преднический процент FEF 25–75 и RV/TLC по сравнению с группой НМП (P < 0,05). Таблица 1 представляет базовые демографические и клинические характеристики когорт с ХОБЛ, предоставляя подробный количественный обзор исследуемой популяции. Эта таблица имеет решающее значение для выделения клинических и физиологических различий между группами МП и НМП среди пациентов с ХОБЛ, тем самым закладывая основу для дальнейшего анализа и клинической интерпретации.

Одномерный логистический регрессионный анализ

Для выявления потенциальных предикторов образования слизистых пробок мы сначала провели одномерный логистический регрессионный анализ для описанных выше клинических и радиологических переменных. Несколько факторов продемонстрировали связь с присутствием слизистой пробки при пороге P < 0,1, поэтому были отобраны для дальнейшей оценки. Этот инклюзивный критерий помогал гарантировать, что релевантные переменные не будут исключены преждевременно. Эти кандидат-предикторы впоследствии подвергались анализу ROC и многомерной логистической регрессии для разработки окончательной предиктивной модели.

Анализ ROC и оптимальные значения срега

В этом исследовании импактация слизистой была определена как зависимая переменная. Мы выбрали восемь переменных, показывающих статистически значимые различия между группами MP (положительная с мукоидной импакцией) и NMP (отрицательная импактация мукоидов) для анализа кривой операционных характеристик приёмника (ROC). Результаты этого анализа методично представлены в Таблице 2. Кроме того, с помощью анализа кривой ROC были определены оптимальные значения порога для этих переменных, а результаты подробно задокументированы в Таблице 3. В этом исследовании оптимальные пороги для переменных определялись с использованием максимального индекса Юдена, как подробно описано в таблице. Положительный статус слизистого пробки определялся на основе критериев HRCT: наличие плотности мягких тканей в просвете бронха, занимающей не менее 50% диаметра дыхательных путей, присутствующей как минимум на двух последовательных осевых срезах и соответствующей слизи, а не артефакту или жидкости. Пороговы значения для непрерывных переменных (например, FEF25–75, RV/TLC, витамин D) были определены с помощью анализа кривой ROC. Оптимальный порог для каждого определялся с помощью индекса Юдена (чувствительность + специфичность – 1), который определяет порог, одновременно максимизирующий чувствительность и специфичность. Это определяет значение, максимизирующее чувствительность и специфичность. Эти пороги использовались для преобразования переменных в бинарные категории для многомерной логистической регрессии.

Многомерный логистический регрессионный анализ MP

Был проведён продвинутый пошаговый логистический регрессионный анализ, при котором наличие слизистых пробок в качестве зависимой переменной. Анализ использовал дихотомизированные предикторы для выявления независимых факторов риска. Эти выводы изложены в таблице 4. Используя переменные, значимые в одномерном анализе, многомерная логистическая регрессионная модель показала статистически значимые результаты. Анализ выявил несколько независимых факторов риска для обнаруженных КТ слизистых пробок у пациентов с ХОБЛ. К ним относились бронхоэктазы с коэффициентом шансов (OR) и 95% доверительным интервалом (CI) 13,699 (4,256, 44,1); хронический риносинусит с ИП 95% 7,291 (1,867, 28,467); индекс массы тела, с OR 95% CI 0,17 (0,053, 0,547); Принудительный выдох при 25–75% от предполагаемого объёма лёгких (FEF25–75% предн), при OR 95% CI 0,091 (0,027, 0,307); остаточный объём к общему объёму лёгких (RV/TLC) с OR 95% CI 0,144 (0,038, 0,541); и уровень 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) в сыворотке, с OR 95% CI 0,042 (0,011, 0,151) (P < 0,05). Эти выводы подробно изложены в таблице 5.

Оценка номограммы

Номограмма, построенная в этом исследовании, является визуальной трансляцией многомерной логистической регрессионной модели и служит индивидуализированным, интерпретируемым инструментом оценки рисков. Каждому предиктору в модели присваивается точечное значение по горизонтальной оси; Эти очки суммируются для получения общего результата, который соответствует шкале вероятности, указывающей риск появления слизиной пробки. Этот графический интерфейс позволяет клиницистам оценивать риск, специфичный для пациента, используя рутинно доступные клинические и визуализационные данные. Этот подход следует ранее проверенным концепциям, таким как предложенная номограмма легочной эмболии. На рисунке 1 изображено моделирование диаграммы с линейными столбцами, а на рисунке 2 показана диаграмма столбцов, построенная для визуализации относительного влияния предсказательных признаков в модели номограммы. Столбцы отражают индивидуальные факторы риска (например, бронхоэктаз, CRS, ИМТ), тогда как высота линий указывает на их силу, вкладную в прогнозируемую вероятность присутствия слизистого пробки. Диаграмма помогает интерпретировать веса признаков и взаимодействия. Все значения были получены на основе многомерного логистического регрессионного выхода. Не применяются полоски ошибок или шкалы; результаты валидации, показанные на рисунке 3, демонстрируют значительную согласованность между предсказанными и реальными появлениями слизистых пробок у пациентов с ХОБЛ. AUC на рисунке 4 подтверждает точность модели. Картина, показанная калибровочными кривыми на рисунке 5 , ярко подчёркивает надёжное предсказательное значение номограммы в клинических условиях, тогда как рисунок 6 подчёркивает точность надёжности модели с помощью графика чувствительности.

ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:

Все соответствующие исходные данные, подтверждающие результаты этого исследования, были представлены в виде дополнительной таблицы.

Рисунок 1: Репрезентативное изображение ЗГКТ пациента с ХОБЛ из группы с положительным положительным тестом слизистые пробки (MP), демонстрирующее состояние мелких пробок в дыхательных путях . Жёлтые стрелки указывают на трубчатые структуры ослабления мягких тканей, занимающие небольшие дыхательные пути на смежных осевых срезах, что соответствует образованию слизистых пробок. Изображение было получено с помощью КТ-сканера Siemens SOMATOM Definition AS (128-срез) с настройками окна лёгких (ширина: 1600 HU; уровень: −600 HU). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 2: Номограмма для прогнозирования обнаруженных КТ мелких слизистых пробок дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ . Каждый предиктор представлен на горизонтальной оси с присвоением точкового значения. Отдельные оценки суммируются для получения общего результата, который соответствует предсказанной вероятности присутствия слизиной пробки на выходной шкале. Предикторы включали: бронхоэктаз, хронический риносинусит (CRS), индекс массы тела (ИМТ), FEF25–75% предниатив, соотношение RV/TLC и уровни сыворотки 25(OH)D. Все значения были получены на основе многомерной логистической регрессионной модели. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 3: Кривая рабочей характеристики приёмника (ROC) номограммы. Красная кривая демонстрирует дискриминационную эффективность модели при различии слизистых пробок с положительной стороны от пациентов с ХОБЛ с отрицательной слизистой пробкой. Ось x — это коэффициент ложноположительных результатов (1 − специфичность), а ось y — истинный процент положительных результатов (чувствительность). Диагональная опорная линия представляет собой неразборчивый классификатор. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 4: Калибровочная кривая для внутренней валидации номограммы. Ось x представляет собой вероятность, предсказанную номограммой, а ось y — наблюдаемую (фактичную) вероятность присутствия слизистого пробки. Отображаются три кривых: Видимая (пунктирная), Скорректированная смещением (цельная) и Идеальная (пунктирная). Внутренняя валидация Bootstrap проводилась при условии B = 1 000 повторений (n = 212); средняя абсолютная ошибка = 0,035, что указывает на сильное соответствие предсказанной и наблюдаемой вероятностей. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 5: Анализ кривой принятия решения (DCA) для номограммы. Чистая клиническая польза (ось y) отображается на основе диапазона вероятностей высокого риска (ось x) для трёх стратегий: номограмма (красная), лечить всё (синий) и лечить без лечения (чёрный). Номограмма демонстрирует превосходящую чистую выгоду по сравнению с стандартными стратегиями в клинически значимом пороговом диапазоне. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 6: Кривая операционной характеристики приёмника (ROC), валидированная с помощью bootstrap. Чёрная кривая обозначает среднюю кривую ROC, а красные полосы ошибок указывают на вариабельность между 1000 итерациями ресемплирования с использованием bootstrap. Площадь под кривой (AUC = 0,9611; 95% ДИ: 0,9382–0,984) подтверждает высокую дискриминационную эффективность и прогностическую устойчивость номограммы. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Переменная	МП (n = 47)	NMP (n = 165)	P-значение
Возраст (годы)	68 (65–78)	69 (64–74)	0.39
Мужчины (%)	39 (82.98%)	139 (84.24%)	1
Женщины (%)	8 (17.02%)	26 (15.76%)	—
ИМТ (кг/м²)	20.76 (19.55–23.10)	23.03 (21.90–24.51)	<0.001
Продолжительность заболевания (месяцы)	10 (5–20)	10 (5–13)	0.06
Курение (упаковочные годы)	30 (0–40)	20 (0–40)	0.35
AE ≥2/год (%)	17 (36.17%)	19 (11.52%)	<0.001
Дыхательная недостаточность (%)	8 (17.02%)	25 (15.15%)	0.82
Бронхоэктаз (%)	33 (70.21%)	38 (23.03%)	<0.001
Хронический риносинусит (%)	18 (38.30%)	24 (14.55%)	<0.001
Грибковая инфекция (%)	5 (10.64%)	5 (3.03%)	0.05
FEF25–75%	12.00 (9.40–18.71)	19.00 (13.27–29.30)	<0.001
RV/TLC (%)	45.51 (42.85–49.25)	48.68 (43.32–54.51)	0.02
CA199	26.82 (17.65–49.94)	13.86 (10.60–20.61)	<0.001
25(OH)D (ng/mL)	21.05 (18.49–23.40)	25.32 (23.66–27.74)	<0.001

Таблица 1: Исходные клинические и демографические характеристики когорты исследования . Сравнение групп слизистых пробок положительного (MP) и слизисто-отрицательного (NMP). Данные представлены в виде n (%), среднего ± SD или медианы (IQR) в зависимости от необходимости. Сокращения: ИМТ, индекс массы тела; АЭ — острые обострения; FEV1%, прогнозируемый объём выдоха за 1 секунду; FEV1/FVC, FEV1 к принудительной жизненной мощности; FEF25–75% предн, прогнозируемый принудительный выдох при 25–75%. Сокращения; RV = остаточный объём; TLC = общая ёмкость лёгких; RV/TLC = остаточное соотношение объёма к общей ёмкости лёгких; IgE = иммуноглобулин E; 25(OH)D = 25-гидроксивитамин D; CA199 = углеводный антиген 199; FeNO = фракционно выдыхаемый оксид азота; CaNO = проводящий оксид азота в дыхательных путях.

Переменная	AUC	95% ДИ	P-значение
25(OH)D	0.826	0.755–0.896	<0.001
ИМТ	0.737	0.652–0.821	<0.001
CA199	0.757	0.670–0.843	<0.001
Бронхоэктаз	0.736	0.651–0.820	<0.001
FEF25–75%	0.716	0.632–0.800	<0.001
RV/TLC	0.616	0.535–0.697	0.015
AE	0.623	0.526–0.721	0.01
Хронический риносинусит	0.619	0.522–0.716	0.013

Таблица 2: Результаты анализа ROC для кандидат-предикторных переменных. Значения площади под кривой (AUC) представлены для восьми переменных, демонстрирующих статистически значимые различия между группами MP и NMP, а также 95% доверительные интервалы, чувствительность и специфичность.

Переменная	Отсечение	Чувствительность	Специфика	Индекс Юдена
ИМТ	21.11	0.842	0.617	0.459
25(OH)D	23.06	0.806	0.745	0.551
RV/TLC	49.82	0.473	0.787	0.26
FEF25–75%	15.35	0.679	0.702	0.381
CA199	17.08	0.809	0.685	0.494
Бронхоэктаз	0.5	0.702	0.77	0.472
AE	0.5	0.362	0.885	0.247
Хронический риносинусит	0.5	0.383	0.855	0.238

Таблица 3: Оптимальные значения срега для непрерывных предикторов. Пороговые значения определялись индексом Юдена (чувствительность + специфичность − 1) из анализа кривой ROC. Переменные дихотомизировались на этих порогах до перехода в многомерную логистическую регрессию.

Переменная	ИЛИ	95% ДИ	P-значение
ИМТ	0.116	0.056–0.239	<0.001
25(OH)D	0.082	0.039–0.177	<0.001
FEF25–75%	0.201	0.099–0.406	<0.001
RV/TLC	0.301	0.141–0.646	0.002
CA199	7.109	3.403–14.852	<0.001
Бронхоэктаз	7.878	3.825–16.226	<0.001
AE	4.354	2.030–9.341	<0.001
Хронический риносинусит	3.647	1.757–7.568	0.001

Таблица 4: Одномерный логистический регрессионный анализ кандидат-предикторов. Результаты представлены в виде коэффициентов шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI) и соответствующими P-значениями. Переменные с P < 0,1 были выбраны для включения в многомерную логистическую регрессионную модель.

Переменная	β	ИЛИ	95% ДИ	P-значение
Бронхоэктаз	2.617	13.699	4.256–44.100	<0.001
Хронический риносинусит	1.987	7.291	1.867–28.467	0.004
ИМТ	-1.771	0.17	0.053–0.547	0.003
FEF25–75%	-2.397	0.091	0.027–0.307	<0.001
RV/TLC	-1.941	0.144	0.038–0.541	0.004
25(OH)D	-3.179	0.042	0.011–0.151	<0.001

Таблица 5: Поэтапный многомерный логистический регрессионный анализ, выявляющий независимые факторы риска для слизистых пробок, обнаруженных КТ. Результаты представлены в виде коэффициентов шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI) и P-значениями. P < 0,05 считался статистически значимым.

Discussion

В этом исследовании распространённость образования слизистых пробок, выявленных с помощью КТ, среди госпитализированных пациентов с ХОБЛ составила 22,16%, что соответствует оценкам, опубликованным в предыдущих^{исследованиях 27}. Слизистые пробки при ХОБЛ имеют клиническое значение из-за их связи с ускоренным снижением функции лёгких, повышенной частотой острых обострений и повышенным риском^{смертности 28}. Несмотря на это, ранее отсутствовал подтверждённый предиктивный инструмент для выявления пациентов из группы риска. В этом анализе были выявлены бронхоэктаз, хронический риносинусит (CRS), ИМТ, FEF25–75%предн, RV/TLC и 25(OH)D как независимые факторы риска для слизистых пробок, обнаруженных КТ, и они были интегрированы в номограмму с отличной дискриминационной эффективностью.

Бронхоэктаз продемонстрировал наиболее сильную независимую связь с образованием слизистых пробок (OR = 13,70), что соответствует её установленной роли в нарушении клиренса слизистой и стимулировании стазиса слизи. Эти результаты подтверждают концептуализацию перекрытия бронхоэктаза и ХОБЛ (БКО) как отдельного клинического фенотипа с повышенной восприимчивостью к обструкции малых дыхательных^{путей 29}. Бронхоэктаз был обнаружен рентгенологически у 24,5% пациентов с ХОБЛ в предыдущем^{исследовании 29}, и у пациентов с сопутствующим заболеванием наблюдалось более обширное поражение дыхательных путей, включая захват воздуха и утолщение перибронхиальной стенки. Независимая ассоциация CRS с риском образования слизистых пробок, вероятно, отражает гипотезу единого дыхательного пути, согласно которой воспалительные процессы верхних и нижних дыхательных путей механически связаны. Что касается ИМТ, у пациентов, госпитализированных с острыми обострениями ХОБЛ с пониженным ИМТ, был повышен уровень мокроты и эластазы нейтрофилов, что указывает на то, что дефицит питательных веществ может усиливать гиперсекрецию слизи, особенно при запущенном заболевании.

FEF25–75%предник — чувствительный спирометрический маркер обструкции мелких дыхательных путей, и его обратная связь с образованием слизистых пробок согласуется с опубликованными данными, связывающими импактирование КТ-слизи с уменьшением выдоха малых дыхательных^{путей 30}. Поперечное исследование показало значительную корреляцию между оценкой люминальной слизи, параметрами функции лёгких и качеством жизни, связанным со здоровьем, у пациентов с ХОБЛ. Другое исследование с участием 500 участников сообщило о 22% распространённости КТ-слизи, при этом более высокая глобальная инициатива у пациентов стадии хронической обструктивной болезни лёгких (GOLD), демонстрирующих большее импаксионное бремя и более низкие значения FEV1 и FEF25–75%; в частности, 73% пациентов с первоначальной обструкцией КТ слизью сохраняли её через пять лет. Дополнительное исследование показало, что FEV1 независимо предсказывал оценку люминальной слизи у госпитализированных пациентов с острыми обострениями ХОБЛ (AECOPD) (R2 = 0,348, F = 18,960, P < 0,001)³¹. Повышенный уровень RV/TLC отражает задержку газа — физиологическое следствие заболеваний мелких дыхательных путей, подтверждая роль динамической гиперинфляции в патогенезе слизистых^{пробок 32}.

Витамин D играет ключевую роль в иммунной защите лёгочных, включая регуляцию выработки цитокинов, усиление фагоцитозу макрофагов и ослабление воспалительных^{ответов 33}. Предыдущие исследования показали связь между низким уровнем 25(OH)D в сыворотке и ухудшением функции^{лёгких 34}, или тяжестью^{ХОБЛ 35}. Эти данные о значительно более низком уровне 25(OH)D в группе MP согласуются с данными данными и подчёркивают потенциальную роль приёма витамина D как модифицируемой цели для вмешательства. Дефицит витамина D связан с увеличением респираторной бактериальной колонизации^36,37, ухудшением клиренса ресничек из-за изменений внутриклеточного и внеклеточного гомеостаза кальция, а также повышенной восприимчивостью к респираторным инфекциям. Также было показано, что повышенная смертность у мужчин с лёгкой и умеренной формой ХОБЛ связана с значительно более низким уровнем 25(OH)D^{в сыворотке 38,39}.

В отличие от устоявшихся инструментов прогностики ХОБЛ, таких как индекс BODE (индекс массы тела, обструкция воздушного потока, одышка, способность к физической нагрузке) или ADO (возраст, одышка, обструкция воздушного потока), которые включают системные клинические параметры и спирометрические измерения (индексы функции легких, полученные из спирометрии, включая FEV1, FVC и производные соотношения) для прогнозирования таких исходов, как риск обострения или смертность — эта модель специально нацелена на радиологическое наличие мелких слизистых пробок дыхательных путей. Это представляет собой отдельную патологическую особенность с независимыми клиническими последствиями, которая не учитывается существующими инструментами риска. Таким образом, эта номограмма обеспечивает дополнительную ценность для фенотипирования на уровне дыхательных путей в популяциях с ХОБЛ. При дополнительной многоцентровой внешней валидации модель может быть интегрирована в радиологические отчётные платформы или системы электронных медицинских карт (EHR) для выявления пациентов из группы высокого риска для ранней муколитической терапии, терапии очищения дыхательных путей или бронхоскопического вмешательства.

Это исследование также демонстрирует ценность интеграции нескольких биомаркерных доменов — серологических, функциональных, радиологических и клинических анамнезов — в единую прогностическую систему. Фармакологическое исследование на животных моделях показало, что тетандрин значительно снижает чрезмерную выработку MUC5AC и подавляет экспрессию TNF-α, IL-6, IL-8 и IL-17A в гиперсекреции слизи, индуцированной липополисахаридом,^{модель 40}, что указывает на кандидатурные терапевтические пути. Данные на уровне популяции из когорты Копенгагена установили тесную связь между нарушением функции лёгких, хронической гиперсекрецией слизи, а также общей и специфической для ХОБЛ^{смертностью 41} , тогда как исследование гена ХОБЛ подтвердило, что обструкция света, обнаруженная КТ, коррелирует с ограничением воздушного потока, снижением качества жизни и эмфизематозными фенотипами⁴².

В заключение, в данном исследовании бронхоэктаз, хронический риносинусит, ИМТ, FEF25–75% преднизансы, RV/TLC и сыворотка 25(OH)D являются независимыми факторами риска для выявленных КТ мелких слизистых пробок дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ и представлена валидированная номограмма с высокой предиктивной точностью (AUC = 0,96), сильной калибровкой и клинической полезностью. Модель отличается интеграцией различных предикторных областей, интерпретируемым графическим форматом и опорой на рутинно доступные клинические данные. Она открывает потенциал для будущей интеграции в рабочие процессы ухода за ХОБЛ и системы ЭМК для поддержки индивидуализированного принятия решений на основе данных.

Это ретроспективное одноцентровое исследование подвержено внутренней отборочной смещенности, а относительно небольшой размер выборки (n = 212) ограничивает статистическую мощь для анализа подгрупп. В настоящее время номограмма не имеет внешней валидации в независимых группах пациентов и системах визуализации, что является критичным условием для широкого клинического внедрения. Исследование проводилось в одном китайском третичном центре, и обобщаемость на другие этнические группы или медицинские учреждения требует изучения. Будущие исследования должны рассматривать перспективную многоцентровую валидацию, рассматривать подходы машинного обучения (такие как случайные леса или усиление градиента) для повышения прогнозной эффективности и автоматизации выбора признаков, а также оценивать продольную прогностическую ценность модели для мониторинга динамики слизистих пробок и реакции на лечение со временем.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Сканирование HRCT	Шэньчжэнь<бр/> Вторая<бр/> Народная больница<бр/>		Используется для диагностики обструкции мелких слизистых путей у пациентов с ХОБЛ
Программное обеспечение SPSS 25.0	1BM		Статистическое программное обеспечение, используемое для анализа данных, включая t-тесты и логистическую регрессию.
R Software (пакеты: mms, mstate и др.)	R Foundation для статистических вычислений		Используется для статистического анализа и валидации моделей, включая расчёт C-индекса.
Электронная система медицинских записей	Шэньчжэнь<бр/> Вторая<бр/> Народная больница		Источник данных для клинических и лабораторных переменных, включая анамнез пациента и диагностические параметры.
Логистическая регрессия уравнение	Custom (Применяется через SPSS и R)		Используется для выявления независимых факторов риска, связанных с небольшой обструкцией дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ.