Методическая статья

Роботизированная персональная транскраниальная магнитная стимуляция с помощью фМРТ для лечения депрессии, устойчивой к лечению

DOI:

10.3791/70318

⸱

10 апреля 2026 г.

 ,  ,  ,  ,  , 
1QIMR Berghofer Medical Research Institute, 2Queensland Neurostimulation Centre, 3University of Melbourne

В этой статье

Краткое содержание

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Этот протокол описывает рабочий процесс персонализированной транскраниальной магнитной стимуляционной терапии, управляемой роботизированной с помощью фМРТ, при депрессии, устойчивой к лечению. Клиническая реализация с использованием этого протокола возможна, и результаты с открытой маркировкой подтверждают реальную эффективность этого подхода.

Аннотация

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Улучшение результатов терапии транскраниальной магнитной стимуляции (TMS) при депрессии, устойчивой к лечению, можно достичь за счёт персонализации таргетинга дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) и точного распределения дозы. Недавно мы опубликовали начальные клинические результаты открытого исследования с использованием роботизированной функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) персонализированной терапии ТМС при резистентной к лечению депрессии. Здесь мы описываем протокол, используемый при клинической реализации персонализированной ТМС для лечения депрессии, устойчивой к лечению. Этот протокол клинически внедряется с ноября 2021 года. Пациенты с депрессией, устойчивой к лечению, оцениваются и получают согласие на терапию ТМС. Подходящие пациенты проходят анатомическое и 15-минутное МРТ с открытыми глазами в состоянии покоя. Анатомические и функциональные данные загружаются на облачную платформу для расчёта оптимальной цели TMS в левой дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) с помощью установленного подхода. Результаты этого процесса выявляют кластеры мозга, характеризующиеся самой сильной антикорреляцией между сигналами fMRI в субгенуальной поясной коре (SGC) и DLPFC. Мишень TMS уточняется на основе индивидуальной анатомии (например, положения извилки) и размера целевых кортикальных кластеров. Точка входа в скальп для цели рассчитывается с помощью программного обеспечения для нейронавигации. Нейронавигация используется для управления катушкой TMS, установленной на роботизированной руке, обеспечивая точную и последовательную стимуляцию во время и между сессиями. Пациенты проходят ежедневные сеансы ТМС в течение 4–6 недель с использованием прерывистой тета-импульсной стимуляции при пороге мотора покоя 120%. Реакция на симптомы оценивается через 2 недели после завершения лечения. Этот протокол демонстрирует ресурсы и рабочий процесс, необходимый для роботизированного персонализированного ТМС с помощью фМРТ при резистентной к лечению депрессии.

Введение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ТМС — это биологическая терапия, предназначенная для лечения депрессии, устойчивой к лечению. С момента первого клинического испытания в 2007году в 2007 году были проведены различные версии протоколов TMS, включая использование различных катушек, формы стимуляции, количество импульсов стимуляции за сеанс, количество и частоту сеансов за лечение, интенсивность стимуляции и методы таргетирования мозга. Такие терапевтические итерации способствуют разнице между показателями ответа и ремиссии вранних 1-х и более поздних клинических испытанияхTMS 2,3,4,5. Ещё одним фактором, который может объяснять эту разницу, характерную для методов таргетинга на мозг, является точность и точность нацеливания. Традиционное таргетирование TMS основано на эвристиках на основе кожи головы, но более свежие данные свидетельствуют о том, что результат лечения может быть связан с функциональной связностью в состоянии покоя (RSFC) между центром стимуляции дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) и субгенуальной поясной корой (SGC). Эта гипотеза была впервые выдвинута в 2012/13годах 6, за которой последовала идея, что оптимальные цели, основанные на связности, могут различаться у разныхиндивидов 7. В 2021 году наша команда разработала вычислительную методологию, позволяющую определять воспроизводимые цели на основе связности сточностью миллиметров 8. Наше ретроспективное исследование 2021 года впервые показало, что более близкая близость к оптимальным мишеням, основанным на связности, связана с лучшими результатамилечения 9; открытие, которое впоследствии былоповторено 10. Недавно мы опубликовали первое проспективное исследование с открытым лейблом, демонстрирующее превосходные клинические результаты с персонализированным таргетингом у пациентов сдепрессией 11, особенно у тех, у кого мало сопутствующих заболеваний. Примечательно, что единственным отличием этого исследования от традиционной терапии TMS стало использование персонализированного таргетинга на основе связности, который осуществлялся с помощью роботизированной руки. Другие протоколыTMS 12,13 также могут получать часть своей клинической эффективности из связанных методологий таргетинга.

В этом протокольном исследовании мы расскажем о клинических, нейровизуализированных и программных рабочих процессах, необходимых для воспроизведения роботизированной персонализированной терапии ТМС, управляемой фМРТ, при лечении депрессии в клинических и исследовательских условиях. Мы прокомментируем реальные результаты и возможность реализации протокола, исходя из нашего собственного опыта использования этого протокола. Наконец, мы опишем, как этот протокол может поддерживать другие терапевтические итерации, такие как те, что направлены на корректировку дозы и скорости введения дозы, а также его потенциальные преимущества для показаний лечения помимо депрессии.

Протокол

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Исследовательские процедуры были одобрены местным Комитетом по этике человеческих исследований (Uniting Care, Брисбен, Австралия), и участники дали согласие. Программное обеспечение, описанное в этом протоколе, получило одобрение авторизованного врача от Администрации терапевтических товаров. Обработка нейровизуализационных данных выполнялась на облачных вычислительных сервисах (см. таблицу материалов) в соответствии с национальными стандартами конфиденциальности данных. Этот протокол используется с ноября 2021 года.

1. Предлечебная оценка и нейровизуализация

  1. Идентифицировать пациентов с металлическими имплантатами или устройствами, клаустрофобией и беременностью, поскольку эти клинические признаки являются критериями безопасности для МРТ и могут влиять на качество изображения (например, металлический артефакт, артефакт движения).
  2. Полная тяжесть симптомов до начала лечения с использованием шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), 14 шкалы тревожности Гамильтона (HAM-A), 15 и шкалы госпитальной тревожности и депрессии (HADS). 16 Распределить пациентов по подгруппам согласно диагнозу ВДР без психиатрической совместимости (группа 1, приемлемая по РКИ), ВДП с психиатрической сопутствующей заболеванием (группа 2, натуралистический), ВДС с неврологической сопутствующей заболеванием (группа 3) и биполярной депрессии (также группа 3), аналогично прогностической классификации, описанной в Сфорцини и др.17.
  3. Сканируйте пациентов в центре визуализации, имеющем лицензию на программное обеспечение для зависимого от уровня кислорода в крови (BOLD) визуализации. Получите изображения с T1-взвешенными изображениями, 15-минутную последовательность покоя с открытыми глазами и две фазово-кодированные карты спин-эхо поля в МРТ с интенсивностью поля 3 Теслы (3T) с 64-канальной катушкой (см. таблицу материалов).
    ПРИМЕЧАНИЕ: Могут использоваться аппараты МРТ 3T любого крупного производителя. Полное получение протокола нейровизуализации описано в дополнительном файле 1.

2. Нейровизуализация, предварительная обработка и анализ функциональной связности в состоянии покоя

  1. Используйте программное обеспечение dcm2niix (см. таблицу материалов) для преобразования файлов DICOM МРТ пациента в формат NIFTI, что также будет генерировать структуры файлов и папок, совместимых с BIDS (генерация организации форматов JSON, совместимых с BIDS, описана в Li et al.18).
  2. Запустите командные аргументы в fMRIprep (см. Таблицу материалов) для запуска рабочего процесса предварительной обработки (операция fMRIprep описана в Эстебане и др. 19 , а полные шаги предварительной обработки описаны в дополнительном файле 2).
    ПРИМЕЧАНИЕ: Предобработка проводится на облачных вычислениях, но также может использоваться высокопроизводительный кластер.
  3. Начните анализ RSFC, сгенерируя временные ряды SGC с использованием SGC seedmap, которая является шаблоном, полученным из 2000 сканов, полученных в рамках проекта HumanConnectome 20. Для этого можно умножить семянную карту SGC на данные состояния покоя по фМРТ отдельного пациента, чтобы получить временные ряды SGC (этапы анализа RSFC описаны в Cash et al.3).
  4. Вычислите корреляцию между временными рядами каждого вокселя в DLPFC и SGC. Примените порог от верхнего -0,001% до максимума -0,2% к DLPFC, чтобы выявить и сохранить только кластерные воксели, где временные ряды наиболее антикоррелированы SGC. Вычислите воксель целевого сайта в координатах x, y, z в центре тяжести (то есть в точке максимальной антикорреляции) крупнейшего кластера DLPFC (шаги наведения DLPFC описаны в Cash et al.3).
  5. Определите стандартные координаты мозга в пространстве, расположенные в левом антикорреляционном центре тяжести DLPFC в форматах x, y, z. Получите стандартную карту функциональной связности DFLPC-SGC, выполненную в формате NIFTI. Определите стандартную пространственную координату мозга (x = -36, y = -26, z = 66), соответствующую области движения правого абдуктора (M1), чтобы приблизить цель для проверки покоя моторного порога (RMT).
  6. Переместить координаты DLPFC и M1, а также функциональную карту связности DLPFC-SGC из стандартного пространства (MNI152NLin6Asym) в родное пространство пациента с помощью преобразований, сгенерированных начальным конвейером предварительной обработки, описанным на шаге 2.2. (См. дополнительный файл 2 для инструкций по телепортации в родное пространство).
  7. Предоставить психиатру, выполняющему TMS, направленные на родные координаты мозга для DLPFC и M1 (в форматах x, y, z с использованием ориентации RAS), а также карту функциональной связности DLPFC-SGC.

3. Подготовка нейронавигации

  1. Используя строку меню в программном обеспечении нейронавигации (см. Таблицу материалов), нажмите Файл > Новая сессия , чтобы перейти к месту хранения родных T1w изображений пациента. Создайте папку сессии и выберите либо DICOM (.dcm), либо nifti (.nii), в зависимости от формата хранения изображений T1w.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Можно использовать любое программное обеспечение для нейронавигации, но обеспечьте совместимость с другим оборудованием, используемым в рабочем процессе TMS, ссылаясь на руководство пользователя.
  2. Отрегулируйте пороги поверхности кожи головы и мозга и заранее определите анатомические ориентиры на изображении T1w с помощью следующих программных опций в строке меню.
    1. Отрегулируйте порог поверхности кожи головы на надувание или сдувание с помощью опции Adjust Scalp Threshold. Обеспечить минимизацию эпидурального пространства или перенадувания кожи головы по определению поверхности кожи головы.
    2. Определите поверхность мозга, сегментируя ткани мозга (например, белое и серое вещество) от немозговых тканей (например, твердой мозговой мозговой и черепа) с помощью опции сегментации мозга. Выполните это, выбрав большой участок белого вещества и нажав кнопку «Рассчитать », чтобы программа могла определить относительные контрастные значения мозговой и немозговой ткани. Проверьте, правильно ли определённая поверхность мозга совпадает с поверхностью серого вещества.
    3. Заранее определите анатомические ориентиры с помощью опции регистрации пациента. Отметьте насионный, правый трагус и левый трагус на изображение T1w в родном пространстве пациента в подготовке к сорегистрации с фактическими ориентирами на коже головы, описанными в шаге 4.3.
  3. Введите цель DLPFC в нативном пространстве и M1 как координаты x, y, z в ориентации RAS с помощью опции планирования, расположенной в строке меню.
  4. Если она попадает в борозду, переместите мишень DLPFC на ближайшую извилину. Проверьте, что новая координация мозга, созданная при перестановке, всё ещё находится в выбранном антикоррелированном кластере, проверив это в программном обеспечении визуализации МРТ. Сделайте это, наложив навязанную карту функциональной связности DLPFC-SGC на изображение T1w в родном пространстве пациента и введя координаты перемещённой цели мозга.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Можно использовать любое программное обеспечение визуализации МРТ.
  5. При необходимости переместите координаты M1 на предцентральную извилину.
  6. Вычислите перпендикулярные точки входа катушки TMS на скальпе для координат DLPFC и M1. Убедитесь, что угол подхода катушки TMS относительно левой стороны головки запрограммирован на 45° при расчёте точки входа.
  7. Наложите на сетку входа/цели 6 на 4 (то есть сетку M1), расположенную с интервалом 5 на 5 мм в опции входа/цели в контрольной зоне, чтобы создать дополнительные цели для испытаний порога мотора в состоянии покоя (RMT).

4. Подготовка рабочего процесса с роботизированной рукой

  1. Посадите пациента в моторизованное кресло для лечения с подставкой для шеи. Убедитесь, что пациент лежит на ногах с поднятыми в удобное положение, а подставка для шеи достаточно поддерживает голову и шею.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Рекомендуется иметь кресло, способное поддерживать несколько осей движения для достижения идеального положения головы относительно расположения катушки.
  2. Закрепите референс-трекер пациента (фидуциальный маркер с отражающими сферами) с помощью повязки на голову или двусторонней ленты на правом лбу пациента. Разместить голову пациента с помощью моторизованного кресла в поле зрения нейронавигационной камеры.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Можно использовать любую нейронавигационную камеру, но обеспечьте совместимость с другим программным и аппаратным обеспечением в рабочем процессе TMS, ссылаясь на руководство пользователя.
  3. Вернитесь к опции регистрации пациента в строке меню, чтобы сорегистрировать анатомические ориентиры и поверхность кожи головы пациента с заранее определёнными анатомическими ориентирами и поверхностью кожи головы на изображении T1w. Прикоснитесь указателем (ручным фидуциальным маркером с отражающими сферами) к фактическим ориентирам на коже головы пациента, затем получите их, нажав зелёную кнопку на переключателе ноги и руки.
  4. Коснитесь указателем кожи головы и аккуратно проведите им по коже головы пациента, чтобы получить триста ориентиров, нажимая зелёную кнопку на переключателье стопы/руки.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Если трекер рекомендаций пациента перемещается во время сессии в любое время после совместной регистрации, то шаги 4.3 и 4.4 должны быть повторены.
  5. Проверьте точность пространственного выравнивания фактических и заранее определённых анатомических ориентиров и поверхности кожи головы в конце процедуры регистрации пациента, которая отображается в миллиметрах отклонения корневых средних квадратов (RMS). Убедитесь, что значения RMS меньше 3 мм; В противном случае повторяйте шаги 4.3 и/или 4.4, пока это не будет выполнено.
  6. Переместить пациента в моторизованное кресло так, чтобы референс-трекер находился на идеальном расстоянии и под углом для зрительного поля нейронавигационной камеры. Убедитесь, что поле зрения нейронавигационной камеры также может видеть одну из точек отсчёта кобота (см. таблицу материалов) (фиксированные фидуциальные маркеры с отражающими сферами, расположенными спереди, слева и справа от кобота). Проверьте поле зрения, выбрав опцию Check Tracking System в строке меню.
  7. Включите ручной режим в режиме кобота в области управления, чтобы вручную переместить роботизированную руку, установленную на катушке (см. Таблицу материалов) в рабочее пространство (обозначено зелёным индикатором на держателе инструмента, где держится катушка, и зелёным куполом, визуализированным в программном обеспечении нейронавигации). Нажмите кнопку «Переместить в позицию парковки » в панели опций кобота в области управления нейронавигационного программного обеспечения, чтобы переместить катушку в нейтральное положение.
  8. Вручную разместите кобот или регулируйте расположение моторизованного кресла так, чтобы спираль находилась непосредственно над головой пациента с расстоянием в несколько сантиметров.
  9. Откалибруйте функцию датчика силы катушки, расположенную в режиме кобота в области управления нейронавигационного программного обеспечения, которая заработает всплывающее окно датчика с четырьмя индикаторами давления. Положите палец на катушку и постепенно увеличивайте, а затем уменьшайте давление пальца так, чтобы все четыре индикатора давления включались и выключались последовательно.

5. Проверка порога мотора в состоянии покоя

  1. Проведите тестирование RMT на первой сессии TMS. Разместите три электрода электромиографа, которые подключены к монитору MEP, расположенному в задней части машины TMS (см. таблицу материалов), вдоль вентральной длины правого абдуктора pollicis brevis. Выберите протокол MEP на машине TMS, установите чувствительность на 200 мкВ/див, выберите опцию «Вызов», а затем «Тайминг» для открытия интерфейса MEP.
  2. Прикажите роботизированную руку, установленную на катушке, переместиться к первой из целей M1 в сетке. Сделайте это, зайдя в контрольную зону, выберите мишень M1 в панели опций входа/цели, а затем выберите кнопку Coil Alignment в панели опций кобота, чтобы разместить катушку на коже головы пациента.
  3. Выберите опцию стимулятора в контрольной зоне программного обеспечения нейронавигации и установите начальную интенсивность стимуляции на уровне 40% в варианте амплитуды. Нажмите кнопку Single Pulse , чтобы отправить импульс, который последовательно движется к каждой цели в сетке M1. Убедитесь, что кисть и предплечья пациента находятся в состоянии покоя во время RMT-тестирования.
  4. При необходимости увеличьте интенсивность стимуляции для наблюдения МЭП (>50 мВ на ЭМГ) или сгибания большого пальца. Наблюдайте за самым сильным вызванным MEP (как видно на экране аппарата TMS и в панели маркеров стимуляции в программном обеспечении нейронавигации) и наибольшей амплитудой сгибания правого большого пальца/пальцев/запястья (визуально наблюдаемого психиатром), что указывает на оптимальную цель M1 для RMT-тестирования.
  5. Выберите оптимальную мишень M1 в панели входа/целевой панели, затем нажмите кнопку выравнивания катушки в панели опций кобота, чтобы разместить катушку на коже головы пациента. Увеличивайте или уменьшайте интенсивность стимуляции отдельных импульсов на этой цели с определёнными интервалами, пока не получите возможность определить RMT. Определите RMT, определив минимальную интенсивность стимуляции для вызова 5 из 10 движений с минимальным порогом MEP (>50 мВ на ЭМГ).

6. Доставка стимуляции к персонализированной цели DLPFC

  1. Инструктуйте пациента закрыть глаза, расслабиться и стараться не зацикливаться ни на одной мысли, так как это гарантирует, что состояния мозга (и оптимальные координаты ТМС) будут схожи на сеансах fMRI иTMS 21,22.
  2. Прикажите роботизированной руке, установленной на катушке, двигаться к цели DLPFC. Сделайте это, зайдя в контрольную зону, выберите мишень DLPFC в панели опций входа/цели, а затем выберите кнопку Coil Alignment в панели опций кобота, чтобы разместить катушку на коже головы пациента.
  3. Перейдите в меню на компьютере TMS и выберите протокол Programmed 3 minute intermittent Burst Stimulation (iTBS ). Выберите кнопку Recall и затем Timeing , чтобы подготовить TMS-машину к доставке 3-минутного iTBS протокола.
  4. Выберите опцию «Стимулятор » в контрольной зоне. Установите интенсивность стимуляции на уровне 80% RMT на первой сессии, 100% RMT на второй сессии и 120% RMT на каждой следующей сессии. Нажмите кнопку Start/Stop Trains в опции стимулятора, чтобы вывести полный поток повторяющихся импульсов TMS.
  5. Ежедневно выполняйте левую стимуляцию DLPFC в течение 20-30 сессий в будние дни (то есть в течение 4-6 недель).

7. Оценка после лечения

  1. Оценивайте пациента на предмет реакции на лечение в течение 2 недель после завершения последней сессии ТМС. Заполните те же стандартизированные шкали, оцениваемые клиницистом и пациентом, начиная с шага 1.2.
  2. Определите ответ на лечение как равный или более 50% снижения симптомов по сравнению с долечебными баллами MADRS и HAM-A. Определите реакцию на ремиссию как результаты MADRS ≤ 10 и HAM-A ≤ 7 при оценке послелечения 1.
  3. Проанализируйте результаты HADS до лечения, во время ТМС (с интервалами недели) и после лечения, чтобы оценить тенденцию реакции на симптомы по всему лечению.

Результаты

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Недавно мы опубликовали результаты открытого исследования с использованием этого протокола, как описано в Hearne et al.11. Исследование показало общий уровень ответа 52% и уровень ремиссии 33% (N = 61; Рисунок 1). Эти результаты численно превосходили недавнее исследование с открытой этикеткой (31% уровень ответа, 23% ремиссии)23 и недавний мета-анализ результатов клинических испытаний (45% ответа, 22% ремиссии)24, где использовались стандартные методы таргетирования и стандартизированные шкалы, оценённые клиницистами. Априорные подгруппы (см. Шаг 1.2) демонстрируют разные профили ответа и частоты ремиссии (рисунок 1A,B), что указывает на то, что сопутствующая болезнь и биполярная депрессия связаны с более низкой реакцией на лечение. До обработки среднее по группе (N=61) функциональная связность SGC-DLPFC составляла -0,25. Используя подгруппу пациентов, проходивших до и после ТМС фМРТ (n = 28), результаты также показывают специфическое снижение антикоррелированного РСФК (отрицательный РСФК, приближающийся к нулю) между левым и правым СГК (рисунок 2B, двухсторонний парный тестостерон: Mdiff = −0,10, t(26) = 4,34, d = 0,63, p < 0,001). Наконец, мы оценили возможные изменения региональной активности мозга с помощью фракционной амплитуды низкочастотных флуктуаций (fALFF) в SGC. Средний по группе fALFF в SGC снизился с предварительного (0,19) до послеобработанного (0,18) (t(26)=2,18, d=0,34, p=.039, некорректировано). Это снижение имеет слабую связь с изменениями тяжести депрессии (баллы MADRS).

figure-results-1
Рисунок 1: Персонализированные клинические результаты ТМС. (A) Средние показатели шкалы оценки депрессии Монтгомери–Осберга (MADRS) до и после лечения по априорным подгруппам (G1: похожие на РКИ, G2: натуралистические, G3: биполярные и неврологические сопутствующие заболевания) с 95% доверительными интервалами визуализируются слева. Доля пациентов, достигших клинического ответа (то есть снижения симптомов на 50%) и ремиссии (≤ 10 баллов симптомов) для каждой априорной подгруппы и общей когорты (Всех), визуализируется справа. (B) Средние показатели шкалы оценки тревожности Гамильтона (HAMA-A) до и после лечения по априорной подгруппе с 95% доверительными интервалами показаны слева слева. Доля пациентов, достигших клинического ответа (то есть снижения симптомов на 50%) и ремиссии (≤ 7 балла симптома) для каждой априорной подгруппы и по общей когорте (Все), визуализируется справа. (C) Изменение шкалы тревожности и депрессии в больнице — оценки депрессии (HADS-D) для каждой априорной подгруппы. (D) Изменение шкалы тревоги и депрессии в больнице — баллов тревоги (HADS-A) для каждой априорной подгруппы. Эта цифра была изменена с11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

figure-results-2
Рисунок 2: Персонализированные мишени для стимуляции TMS для каждого пациента и среднее изменение групповой функциональной связности состояния покоя до и после лечения. (A) Мишени стимуляции левой дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) для каждого пациента (N=61), кодируемые по цвету по процентному снижению шкалы оценки депрессии Монтгомери–Осберга (MADRS) от до до лечения. (B) Среднее по группе изменение функциональной связности в состоянии покоя (RSFC) (повторные измерения с 95% доверительными интервалами) между сайтом персонализированной стимуляции в DLPFC и субгенуальной цингулятой (SGC) для подгруппы пациентов, проходивших фМРТ после лечения (N=28), визуализируется слева. Для сравнения, среднее изменение группового RSFC между персонализированной стимуляцией в DLPFC и во всех других областях мозга (Global) визуализировано справа. Эта цифра была изменена с11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Дополнительный файл 1: Протокол нейровизуализации. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительный файл 2: Нейровизуализация, предобработка, снятие шума и искажение протокола от стандартного пространства к нативному пространству.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Этот протокол предоставляет высокоуровневое резюме персонализированного фМРТ-таргетинга ТМС для пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, с использованием нейронавигации и роботизированной катушки. Ключевые этапы этого протокола требуют понимания различных зависимостей от МРТ, программного обеспечения и нейронавигации, чтобы точность, обеспечиваемая RSFC-таргетингом, могла быть точно реализована в клинике. Во-первых, этот протокол требует доступа к радиографической службе с лицензией на программное обеспечение для получения изображений BOLD. Критически важно, что для адекватного SNR при анализе RSFC из SGC рекомендуется не менее 15 минут получения BOLD в состоянии покоя с разрешением ~2 мм изотропного вокселя, как описано в Cash et al.8. Последующая подготовка данных fMRI для анализа RSFC разрешена с помощью общедоступных, стандартизированных программных пакетов предобработки (использование этих пакетов в коммерческих целях требует временных разрешений). После предварительной обработки данных fMRI анализ RSFC включает извлечение взвешенного временного ряда из правого SGC в стандартном пространстве мозга, который затем коррелирует с временными рядами левого DLPFC для создания карты функциональной связности. Эта карта затем определяется порогом для идентификации антикоррелированных скоплений. Выбор персонализированной DLPFC-координации мозга для стимуляции определяется тем, насколько последовательно определяется антикорреляционный кластер на различных порогах и расположением ближайшей извилки относительно максимумов антикорреляционного кластера. После того как выбранная координата мозга деформируется из стандартного в родное пространство мозга, она сообщается психиатру для планирования целей ТМС в программном обеспечении нейронавигации. Программное обеспечение для нейронавигации используется для совместной регистрации поверхности кожи головы пациента и анатомических ориентиров с теми, что заранее определёны на МРТ, чтобы можно было точно и точно спланировать целевые координаты мозга. Использование катушки, установленной на роботизированной руке, гарантирует, что точность, обеспечиваемая RSFC-наведением, может быть точно достигнута до заданной координаты мозга во время и между сессиями. Крайне важно, чтобы состояние мозга пациента до проведения ТМС было таким же, как оно задавалось во время получения фМРТ (то есть состояние покоя).

Используя этот протокол с 2021 года, мы внесли несколько изменений для повышения надёжности и оптимизации клинической реализации метода. Например, изначально мы использовали метод получения BOLD под названием multiband, установленный на разряд 8, чтобы приоритизировать временное разрешение через мультислайсовый сбор (то есть больше данных, полученных за определённое время). Однако это вызвало проблемы с SNR в SGC, которые особенно усиливались у пациентов с большим движением головы. Кроме того, многополосная 8-я система вызывала значительные искажения изображения. Использование более низкого многополосного фактора (то есть 4) ограничило эти проблемы, повышая надёжность корреляционных карт на основе семенных корреляций, создаваемых из подкорковыхобластей 25, таких как SGC. Вторая модификация заключалась в том, чтобы предоставить психиатру функциональную карту связности SGC-DLPFC и как минимум два варианта кластера. Это позволяло психиатру адаптировать координацию мозга в случае глубокого или сорождового поражения и переставлять мишени, которые были невыносимы для пациента (из-за стимуляции лицевых и тройничных нервов), при этом сохраняя уверенность в стимуляции внутри выбранного кластера. Хотя этот подход позволяет клиницисту больше свободы выбора координат мозга, другие аналогичные протоколы RSFC автоматизировали этот процесс, так что клиницисту предоставляются только координаты на основеизвилины 26. Наконец, мы изначально реализовали программные конвейеры для предварительной обработки и анализа RSFC в локальном высокопроизводительном кластере. Позже мы реализовали эти аналитические конвейеры с помощью медицински соответствующего облачного сервиса, что облегчило их использование не исследователями. Переход этого рабочего процесса от локального, специализированного для исследований высокопроизводительного вычислительного кластера на облачную платформу повысил воспроизводимость и масштабируемость, обеспечив единообразное выполнение на клинических площадках и упростил развертывание стандартизированных конвейеров предобработки fMRI и анализа связности. Эта масштабируемость поддерживает более широкую клиническую трансляцию и многоцентровую воспроизводимость персонализированных протоколов TMS.

Основным ограничением действующего протокола является его ресурсоёмкий и экспертный характер, что повышает доступность и экономические вопросы для конечного пользователя (например, клиницистов и пациентов)3,27. Во-первых, найти радиографическую услугу с лицензией на программное обеспечение для проведения BOLD-визуализации может быть сложно, поскольку коммерческое и клиническое использование фМРТ ограничено. Дополнительный аспект зависимости от МРТ заключается в том, что некоторые пациенты не могут использовать этот протокол из-за соображений по соображениям безопасности (например, имплантированные устройства, беременность, клаустрофобия). Однако, по нашему опыту, количество пациентов, имеющих право на ТМС, исключённых из этого метода из-за проблем с безопасностью МРТ, редко (<5%). Во-вторых, сборы, связанные с получением МРТ, обработкой программного обеспечения и использованием нейронавигации, должны учитываться при соотношении затрат и выгод для пациента и бизнес-модели клиники TMS. Для оценки экономической эффективности метода таргетирования по сравнению со стандартными методами таргетирования необходимы будущие исследования. Этот анализ будет проведен в рамках предстоящего клинического исследования (ACTRN12625000528459). Необходимая экспертиза для реализации этого протокола, по-прежнему требует создания экосистемы научных и клинических специалистов, способных переводиться от лаборатории к пациенту. Однако интегрированные решения, при которых программное обеспечение для предварительной обработки МРТ и анализа RSFC интегрируется в нейронавигацию и роботизированную систему TMS, уже находятся нагоризонте 28. Такие схемы включают прагматичные решения, минимизирующие или устраняющие необходимость для конечного пользователя в устранении неполадок, например, вышеупомянутый метод, обеспечивающий автоматическое наведениеизвилины 26. Также необходимы будущие исследования, чтобы определить, может ли мониторинг активности мозга в реальном времени с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ) предложить более практичный и экономически эффективный подход к персонализации и потенциальному улучшению терапии ТМС придепрессии 29,30,31.

Появляются доказательства того, что повышение точности и точности наведения на основе RSFC, особенно при поддержке нейронавигации и подачи катушек с помощью роботизированной руки, даёт преимущества по сравнению с наведения на основе головы и другими методами крепления катушек катушек. Мы не только опубликовали открытое исследование, показывающее превосходящие результаты по сравнению с аналогичными исследованиями с использованием стандартных методовтаргетирования 11, но и недавнее натуралистическое исследование также показало улучшение результатов лечения, специфическое для таргетирования RSFC, независимо от улучшений, полученных при увеличении дозы TMS при использовании ускоренныхпротоколов 32. Это показывает, что устранение причин дисперсии исхода ТМС действительно частично связано с точностью и точностью стимуляции, независимо от дисперсии, вызванной различиями в дозировке. В связи с этим, распространённой реализацией таргетирования RSFC является его использование в сочетании с ускоренными протоколамиTMS 5, 12, 13, 32, 33, где увеличенная продолжительность, частота и общее количество сеансов лечения обеспечивают более высокие дозы в интенсивном для пациента и оператора TMS. Использование наведения RSFC в этой ситуации требует нейронавигации, хотя использование роботизированной руки, установленной на катушке, не является обязательным. Тем не менее, роботизированная рука даёт преимущества по сравнению с фиксированной катушкой, установленной на руке, в плане контроля движения головыпациента 34, что чаще происходит при более длительных сессиях TMS и накапливается по сравнению с повторными сеансами. Кроме того, роботизированная автоматизация повышает надёжность и безопасность операторов TMS, а также снижает усталость по сравнению с ручными подходами скатушками 27. Это особенно актуально для интенсивных протоколов, таких как ускоренная TMS, которые имеют значительные последствия для рабочей силы (например, расширенные рабочие часы, ротация клинического персонала).

Таргетная нейростимуляция на основе мозговых цепей, как описано в этом протоколе, легче расширится за пределы лечебного признака депрессии и метода ТМС. Такие состояния, как обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), при котором динамика мозга в состоянии покоя надёжно характеризуется нарушениями фронтостриатальныхсистем 22,35,36,37, могут стать следующим состоянием, подходящим для функционального нацеливания на неинвазивную нейростимуляцию. Действительно, устойчивый к лечению характер ОКР частично объясняется биологической гетерогенностью расстройства, когда функциональные различия, возникающие на индивидуальном уровне, могут требовать персонализированныхподходов 38. Необходимы будущие исследования для оценки необходимости нейронавигационного роботизированного таргетинга для точной и точной доставки ТМС на мелкие кортикальныеструктуры 27, такие как орбитофронтальная кора, которая постоянно связана с патологиейОКР 36. Кроме того, подкорковые области, вовлечённые в ОКР, такие как вентральныйстриатум 37, могут получить выгоду от роботизированных подходов с использованием новых неинвазивных нейростимуляторных технологий, таких как фокальныйультразвук 39,40, где точность необходима не только для эффективности, но и для безопасности.

Раскрытие информации

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Все авторы участвуют в деятельности Центра нейростимуляции Квинсленда. L.J.H., A.Z., R.C. и L.C. не получают оплату от QNC, тогда как B.B. (психиатр) и V.N. (инженер-программист) получили денежное вознаграждение за свою работу с QNC. Б.Б. является директором Центра нейростимуляции Квинсленда (QNC), где проходил клинический рабочий процесс. Это некоммерческая клиника, предоставляющая услуги транскраниальной магнитной стимуляции. Л.К. и Б.Б. были соавторами патентных заявок, охватывающих персонализированную ТМС на основе нейровизуализации. Л.К. участвует в разработке персонализированной ТМС на основе визуализации для лечения депрессии совместно с Resonait и ANT Neuro. Предварительный патент и продукты от ANT Neuro и Resonait напрямую не связаны с этой работой. Л.С. входит в редакционные коллегии Wiley Human Brain Mapping, которая не участвовала в исследовании.

Благодарности

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Спасибо И Круис, С. Туэйтсу, С. Иссе, Дж. Миллеру и Дж. Нг, которые поддержали клинический рабочий процесс и собрали данные. Эта работа была поддержана австралийским NHMRC (2001283 и 2027597, L.C.). Л.Й.Х. получил поддержку научной стипендией от NHMRC (1194070).

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
64-канальная головка и катушка грифаSiemens10606850
Сервис облачных вычисленийAmazonhttps://aws.amazon.com/?refid=536ef9fe-bc1d-4318-ae84-3df0523ed98a
КоботАксилумhttps://www.axilumrobotics.com/en/Этот кобот имеет специфическую интеграцию программного и аппаратного обеспечения с нейронавигационной системой и катушкой.
dcm2niixЛаборатория Рдернаhttps://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niixСм. https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix для руководства по эксплуатации. 
fMRIPrepNiPrepshttps://fmriprep.org/en/stable/api.htmlОткрытый программный инструмент для предварительной обработки fMRI, см. https://fmriprep.org/en/stable/ руководство по эксплуатации.
Аппарат МРТSiemens1660263 Сила поля Тесла.
MRICronNITRChttps://www.nitrc.org/projects/mricronОткрытый программный инструмент для визуализации МРТ-изображений, см. https://www.nitrc.org/projects/mricron руководство по эксплуатации.
Нейронавигационная камераNorthern Digital Inc.P7-11191Эта нейронавигационная камера и другие из линейки того же производителя и nbsp; совместимы с TMS Navigator
Катушка TMSMagVenture9016 E0151Эта катушка разработана для аппаратной интеграции с роботизированной рукой кобота и оснащена собственной системой охлаждения жидкости.
Нейронавигационная система TMSLocalite10225Эта система нейронавигации имеет специальные интегрированные программные функции с коботом и стимулятором TMS.
Стимулятор TMSMagVenture A/S  9016E0721Эта система стимулятора TMS разработана для интеграции с катушкой и нейронавигационной системой для обратной связи стимуляции (например, номер импульса, запись потенциала, вызываемого мотором). 

Ссылки

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. O’reardon, J. P., et al. Efficacy and safety of transcranial magnetic stimulation in the acute treatment of major depression: A multisite randomized controlled trial. Biol Psychiatry. 62 (11), 1208-1216 (2007).
  2. Luehr, J. G., Fritz, E., Turner, M., Schupp, C., Sackeim, H. A. Accelerated transcranial magnetic stimulation: A pilot study of safety and efficacy using a pragmatic protocol. Brain Stimulat Basic Translat Clin Res Neuromodulat. 17 (4), 860-863 (2024).
  3. Ramos, M. R. F., et al. Accelerated theta-burst stimulation for treatment-resistant depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 82 (5), 442-450 (2025).
  4. Blumberger, D. M., et al. Effectiveness of theta burst versus high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with depression (three-d): A randomised non-inferiority trial. Lancet. 391 (10131), 1683-1692 (2018).
  5. Cole, E. J., et al. Stanford neuromodulation therapy (snt): A double-blind randomized controlled trial. Am J Psychiatry. 179 (2), 132-141 (2022).
  6. Fox, M. D., Halko, M. A., Eldaief, M. C., Pascual-Leone, A. Measuring and manipulating brain connectivity with resting state functional connectivity magnetic resonance imaging (fcmri) and transcranial magnetic stimulation (tms). Neuroimage. 62 (4), 2232-2243 (2012).
  7. Fox, M. D., Liu, H., Pascual-Leone, A. Identification of reproducible individualized targets for treatment of depression with tms based on intrinsic connectivity. Neuroimage. 66, 151-160 (2013).
  8. Cash, R. F., Cocchi, L., Lv, J., Fitzgerald, P. B., Zalesky, A. Functional magnetic resonance imaging–guided personalization of transcranial magnetic stimulation treatment for depression. JAMA Psychiatry. 78 (3), 337-339 (2021).
  9. Cash, R. F., et al. Personalized connectivity-guided dlpfc-tms for depression: Advancing computational feasibility, precision and reproducibility. Human Brain Mapping. 42 (13), 4155-4172 (2021).
  10. Siddiqi, S. H., Weigand, A., Pascual-Leone, A., Fox, M. D. Identification of personalized transcranial magnetic stimulation targets based on subgenual cingulate connectivity: An independent replication. Biol Psychiatry. 90 (10), e55-e56 (2021).
  11. Hearne, L. J., et al. Clinical and neurophysiological effects of robotically-delivered fmri-guided personalized transcranial magnetic stimulation therapy for depression. Psychother Psychosomat. 94 (4), 225-331 (2025).
  12. Cole, E. J., et al. Stanford accelerated intelligent neuromodulation therapy for treatment-resistant depression. Am J Psychiatry. 177 (8), 716-726 (2020).
  13. Koh, J. Z. J., et al. Personalized transcranial magnetic stimulation treatment for depression: An open label pilot trial. Brain Stimulat Basic Translat Clin Res Neuromodulat. 18 (1), 480-481 (2025).
  14. Montgomery, S. A., Åsberg, M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry. 134 (4), 382-389 (1979).
  15. Hamilton, M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol. 32 (1), 50-55 (1959).
  16. Zigmond, A. S., Snaith, R. P. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatrica Scandinavica. 67 (6), 361-370 (1983).
  17. Sforzini, L., et al. A delphi-method-based consensus guideline for definition of treatment-resistant depression for clinical trials. Mol Psychiatry. 27 (3), 1286-1299 (2022).
  18. Li, X., Morgan, P. S., Ashburner, J., Smith, J., Rorden, C. The first step for neuroimaging data analysis: Dicom to nifti conversion. J Neurosci Meth. 264, 47-56 (2016).
  19. Esteban, O., et al. Fmriprep: A robust preprocessing pipeline for functional mri. Nat Meth. 16 (1), 111-116 (2019).
  20. Van Essen, D. C., et al. The human connectome project: A data acquisition perspective. Neuroimage. 62 (4), 2222-2231 (2012).
  21. Cocchi, L., et al. Effects of transcranial magnetic stimulation of the rostromedial prefrontal cortex in obsessive–compulsive disorder: A randomized clinical trial. Na Mental Health. 1 (8), 555-563 (2023).
  22. Cocchi, L., et al. Transcranial magnetic stimulation in obsessive-compulsive disorder: A focus on network mechanisms and state dependence. NeuroImage Clin. 19, 661-674 (2018).
  23. Bouaziz, N., et al. Real world transcranial magnetic stimulation for major depression: A multisite, naturalistic, retrospective study. J Affective Disord. 326, 26-35 (2023).
  24. Cao, X., Deng, C., Su, X., Guo, Y. Response and remission rates following high-frequency vs. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) over right dlpfc for treating major depressive disorder (mdd): A meta-analysis of randomized, double-blind trials. Front Psychiatry. 9, 413(2018).
  25. Risk, B. B., et al. Which multiband factor should you choose for your resting-state fmri study. NeuroImage. 234, 117965(2021).
  26. Kong, R., et al. Network-based near-scalp personalized brain stimulation targets. bioRxiv. , (2025).
  27. Bai, W., et al. Robot-assisted transcranial magnetic stimulation (robo-tms): A review. IEEE Transact Neural Syst Rehabilitat Eng. 33, 2606-2621 (2025).
  28. Yang, Z., Luo, N., Fan, L., Jiang, T. Neuromodulation robot for precision tms. Aperture Neuro. 5 (Suppl 1), (2025).
  29. Faller, J., et al. Daily prefrontal closed-loop repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) produces progressive eeg quasi-alpha phase entrainment in depressed adults. Brain Stimulat. 15 (2), 458-471 (2022).
  30. George, M. S., et al. Eeg synchronized left prefrontal transcranial magnetic stimulation (tms) for treatment resistant depression is feasible and produces an entrainment dependent clinical response: A randomized controlled double blind clinical trial. Brain Stimulat. 16 (6), 1753-1763 (2023).
  31. Pantazatos, S. P., et al. The timing of transcranial magnetic stimulation relative to the phase of prefrontal alpha EEG modulates downstream target engagement. Brain Stimulat. 16 (3), 830-839 (2023).
  32. Desouza, D. D., et al. Naturalistic outcomes with fmri-guided and non-fmri-guided accelerated tms for depression. medRxiv. , (2025).
  33. Cole, E., et al. accelerated intelligent neuromodulation therapy for treatment-resistant depression (saint-trd). Brain Stimulat Basic Translat Clin Res Neuromodulat. 12 (2), 402(2019).
  34. Richter, L., Matthäus, L., Schlaefer, A., Schweikard, A. Fast robotic compensation of spontaneous head motion during transcranial magnetic stimulation (tms). UKACC Int Conf CONTROL 2010. , (2010).
  35. Cocchi, L., et al. Functional alterations of large-scale brain networks related to cognitive control in obsessive-compulsive disorder. Human Brain Mapping. 33 (5), 1089-1106 (2012).
  36. Naze, S., et al. Mechanisms and interventions promoting healthy frontostriatal dynamics in obsessive-compulsive disorder. Nat Comm. 16 (1), 7400(2025).
  37. Webb, L., et al. Altered striatal functional gradients in obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry Cognitive Neurosci Neuroimag. 10 (11), 1134-1142 (2025).
  38. Cocchi, L., Zalesky, A. Personalized transcranial magnetic stimulation in psychiatry. Biol Psychiatry Cognitive Neurosci Neuroimag. 3 (9), 731-741 (2018).
  39. De Souza, D. N., et al. Focused ultrasound as an emerging therapy for neuropsychiatric disease: Historical perspectives and a review of current clinical data. Psychiatry Clin Neurosci. 79 (5), 215-228 (2025).
  40. Riva-Posse, P., Figee, M. A safe step in the right direction: Focused ultrasound in obsessive-compulsive disorder and depression. Biol Psychiatry. 97 (7), 664-665 (2025).
  41. Gorgolewski, K., et al. Nipype: A flexible, lightweight, and extensible neuroimaging data processing framework in Python. Front Neuroinfo. 5, 13(2011).
  42. Wang, H. T., et al. Continuous evaluation of denoising strategies in resting-state fmri connectivity using fmriprep and nilearn. PLoS Computat Biol. 20 (3), e1011942(2024).
  43. Avants, B. B., Tustison, N., Song, G. Advanced normalization tools (ANTS). Insight J. 2 (365), 1-35 (2009).

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

Похожие статьи