Индивидуализированное перипроцедурное лечение врожденной дисфибриногенемии во время трансвагинальной забора яйцеклетки: отчёт о случае.

Краткое содержание

В тщательно отобранном пациенте с низким риском с врожденной дисфибриногенией, стабильными лабораторными результатами, отсутствием кровотечения и предыдущими безпроблемными операциями многопрофильный триггерно-ориентированный гемостатический план позволил безопасно проводить трансвагинальную забор яйцеклетки без плановой профилактической трансфузии.

Аннотация

Врожденная дисфибриногенемия — это качественное фибриногенное заболевание, фенотипы которого варьируются от изолированных лабораторных аномалий до кровотечений или тромбоза. Трансвагинальное ультразвуковое извлечение яйцеклетки минимально инвазивно, но может вызывать тазовые кровотечения, а перипроцедурное лечение у пациентов с врожденной дисфибриногенией не стандартизировано. Мы сообщаем о 34-летней женщине с тубальным фактором бесплодия и устойчиво низким уровнем функционального фибриногена, которая занималась экстракорпоральным оплодотворением. Целенаправленное секвенирование генов, связанных с коагуляцией, выявило вариант гетерозиготного фибриногена гамма-цепи (FGG) (NM_021870.3:c.902G>A, p.Arg301His), который считался потенциально способным формированию лабораторного фенотипа. У неё не было личной истории аномальных кровотечений или тромбоза, и ранее она терпела лапароскопическую сальпинготомию без переливания или добавок фибриногенов. Междисциплинарная команда, включающая репродуктивную медицину, анестезию, лабораторную медицину, трансфузионную медицину и внутреннюю медицину, реализовала консервативный триггерный план без рутинной профилактической трансфузии, с заранее согласованным доступом продуктов, содержащих фибриноген, и заранее заданными критериями эскалации на основе симптомов, гемодинамики, тенденций гемоглобина и результатов ультразвука. Контролируемая стимуляция яичников проводилась с использованием протокола антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона, а забор яйцеклетки проводился под стандартной внутривенной седацией опытным оператором. Было извлечено десять ооцитов с оценочной потерей крови <5 мл. Послепроцедурный мониторинг с серийными жизненными показателями, полными анализами крови, коагуляцией и трансвагинальным УЗИ показал гемодинамическую стабильность и отсутствие клинически значимого гемоперитонеума. Этот случай иллюстрирует возможность трансвагинальной забора яйцеклетки у тщательно отобранного пациента с низким риском с врожденной дисфибриногенией и предоставляет практическую основу для индивидуализированного, стратифицированного по риску перипроцедурного управления.

Введение

Трансвагинальное ультразвуковое извлечение яйцеклетки (TVOR) является стандартным методом фолликулярной аспирации в технологиях вспомогательной репродуктивности (ART). Хотя обычно это считается безопасным, это остаётся инвазивной процедурой трансвагинальной иглы и может осложняться кровотечением из таза. Крупные ретроспективные серии показали, что серьёзные осложнения после ТЛОР редко встречаются в рутинной практике^{ЭКО 1,2}. Несмотря на общий низкий уровень осложнений, клинически значимые геморрагические события после TVOR хорошо задокументированы. Тяжёлый гемоперитонеум, вызванный кровоизлиянием из яичников, редок, но потенциально угрожает жизни, и случаи, требующие хирургического вмешательства, обобщены в систематических доказательствах^{на уровне обзора 3}. Кровотечение, связанное с процедурой, также сообщалось у женщин с сопутствующими гемостатическими аномалиями, включая дефицит фактора XI, болезнь фон Виллебранда и тромбоцитемию ^4,5,6. Дополнительные ретроспективные серии в донорских циклах и общих популяциях ЭКО также подтвердили низкий общий уровень осложнений, при этом подтверждая, что осложнения действительно^{возникают 7,8}.

Врожденная дисфибриногенемия (КД) — это качественное фибриногенное расстройство, вызванное структурно аномальными молекулами^{фибриногена 9,10}. Современные диагностические системы рекомендуют поэтапный подход, а не полагаться на один лабораторный результат^10,11. На практике тестирование функционального фибриногена, измерение фибриногенного антигена и время тромбина являются центральными для диагностики, а молекулярное тестирование помогает подтвердить и охарактеризовать основной дефект^12,13. Клинический фенотип CD гетерогенен. Пациенты могут быть бессимптомными, либо иметь кровотечение, тромбоз или оба^{варианта 14,15}. Эта гетерогенность подчёркивается в последних рекомендациях, которые рекомендуют индивидуализированную оценку на основе фенотипа, лабораторной картины и клинического контекста, а не только лабораторных^{аномалий 16}. Этот вопрос особенно актуален в ART. Перипроцедурная проблема не ограничивается кровотечением, поскольку сам АРТ связан с риском тромбоэмболии. В недавнем систематическом обзоре и мета-анализе общая частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ), связанной с АРТ, составляла 0,23%, и у женщин, проходящих АРТ, риск ВТЭ был примерно в два-три раза выше, чем у женщин со спонтанной^{беременностью 17}. Когортное исследование также выявило немного более высокую частоту венозного тромбоза, связанного с беременностью, после АРТ, чем после естественного^{зачатия 18}. Более ранние данные на уровне обзора уже выделяли тромбоэмболические осложнения как значимую часть ухода за^{АРТ 19}.

Соответственно, межпроцедурное планирование для TVOR в CD не должно рассматриваться исключительно как вопрос необходимости профилактики кровотечений. Скорее, к нему следует рассматривать как проблему индивидуальной стратификации рисков, интегрирующую фенотип кровотечения, тромботическую историю, предшествующую гемостатическую толерантность, процедурную инвазивность и доступность спасательной^{терапии 16,20}. Отчёты, касающиеся ТЛОР у пациентов с КД, остаются очень ограниченными, и большинство процедурных рекомендаций по-прежнему основаны на описаниях случаев или экстраполяции из других хирургических^{условий} 21,22,23. По этой причине данный случай важен не столько своей редкостью, сколько иллюстрацией практической системы принятия решений для консервативного, стратифицированного по риску управления.

Изложение случая:

34-летняя азиатка из Китая в декабре 2024 года проявила бесплодие более года после двух внематочных беременностей. Менархе наступила в возрасте 13 лет, и её менструальные циклы были регулярными (29–33 дня). Её рост был 153 см и вес 45 кг (индекс массы тела 19,22 кг/^м²). Гинекологическое обследование было незаметным. По сообщениям, её отец умер от кровоизлияния в мозг; Однако медицинских записей или диагностических данных не было, и эта история считалась неспецифической, а не диагностически подтверждающей наследственное нарушение кровотечения.

Ранее пациентка прошла лапароскопическую левую сальпинготомию из-за ампулярной внематочной беременности в сентябре 2019 и январе 2023 года. В этих процедурах оценка гематоцеле таза составляла примерно 100 мл и 50 мл соответственно, а внутриоперационная потеря крови — примерно 5 мл и 10 мл соответственно. Переливание или добавление фибриногена в период перед операцией не проводилось, и аномальное кровотечение не фиксировалось. Поскольку предыдущие процедуры переносились без необычных осложнений геморрагии, эта хирургическая история считалась важной частью последующего перипроцедурного риска кровотечения.

Базовые лабораторные анализы показали заметно продлительные тромбиновые времена (TT, 33,3 с) и низкий функциональный фибриноген (0,54 г/л). Общий анализ крови был в пределах нормы, включая гемоглобин 132 г/л и количество тромбоцитов 208 ×^{10 9}/л. Эти результаты были релевантны для перипроцедурного планирования, поскольку указывали на устойчивое нарушение свертывания при отсутствии анемии или тромбоцитопении.

Начальная репродуктивная оценка подтвердила показание по тубальному фактору для экстракорпорального оплодотворения. Базальные репродуктивные гормоны не были выдающимися, а антимюллеровский гормон составлял 0,99 нг/мл. Трансвагинальное УЗИ показало нормальную матку с эндометрием 8,8 мм и двусторонние яичники с по 9 антральных фолликулов каждый. Также был выявлен правый гидросальпинкс (18 × 12 мм), который считался частью тубально-факторного бесплодия пациентки, а не случайным находкой, и поддержал решение о проведении ЭКО. Анализ спермы у мужчины был в пределах нормы (концентрация 158,9 × 10⁶/мл; прогрессивная подвижность 52,7%; морфология 6%; Индекс фрагментации ДНК — 10,7%), что дополнительно подтверждает преимущественно женскую тубальную причину бесплодия.

Диагностика, оценка и планирование:

Учитывая устойчивый аномальный профиль коагуляции, была проведена целевая секвенирование генов, связанных с коагуляцией, в следующем поколении, и был выявлен гетерозиготный вариант FGG (NM_021870.3:c.902G>A, p.Arg301His), считающийся потенциально способствующим лабораторному фенотипу пациента. Анализ семейной сегрегации был невозможен, так как отец пациента был умер, и дополнительных информативных семейных тестов не было. Хроматограмма секвенирования Сэнгера показана на рисунке 1. Генетическое открытие укрепило диагностическую уверенность и повысило обоснованное консультирование, но само по себе не определило решение отказаться от рутинной профилактической трансфузии, которая основывалась преимущественно на клиническом фенотипе, предшествующей хирургической толерантности и межпроцедурной оценке риска. Дополнительная оценка коагуляции включала активность фибриногена, измеренную методом Клауса, количественную оценку фибриногенного антигена и соотношение активности фибриногена к антигенам, что дополнительно подтверждало диагностику качественного фибриногенного расстройства.

У пациентки был диагностирован тубальный фактор бесплодие и врождённая дисфибриногенемия с бессимптомным фенотипом. Перед лечением междисциплинарная команда (MDT), включающая репродуктивную медицину, анестезию, лабораторную медицину, трансфузионную медицину и внутренние медицины, провела структурированную перипроцедурную оценку риска, учитывая как риски кровотечения, так и тромботических заболеваний.

Несколько факторов способствовали выбору консервативной, триггерной стратегии ведения вместо рутинной профилактической замены фибриногенов перед трансвагинальной забором яйцеклетки. Во-первых, у пациента не было личной истории спонтанного кровотечения, кровотечения, связанных с процедурой, или тромбоза, что подтверждает клинически лёгкий фенотип. Во-вторых, ранее она перенесла две лапароскопические операции сальпинготомии без переливания, добавок фибриногена или аномального периоперационного кровотечения, что предоставило убедительные реальные доказательства процедурной гемостатической толерантности. В-третьих, хотя функциональный фибриноген был устойчиво низким, а время тромбина длительным, уровень гемоглобина и тромбоцитов оставался стабильным, и не было признаков активного кровотечения или туберкулационной коагулопатии. В-четвёртых, был доступен немедленный доступ к спасательной терапии, включая продукты крови, содержащие фибриногены, и перекрёстные сопоставленные эритроциты, что позволяло быстро эскалировать их при клинически значимом кровотечении. В-пятых, планировалось, что извлечение будет выполнено опытным оператором с акцентом на минимизацию попыток проколов и предотвращение ненужных процедурных травм.

MDT также учитывал конкурирующий риск того, что эмпирическая профилактическая замена может подвергнуть пациента ненужному лечению при отсутствии фенотипа кровотечения, а сама врожденная дисфибриногенемия может быть связана как с тромботическими, так и с кровотечениями. На основе этой интегрированной оценки пациент рассматривался как тщательно отобранный кандидат с низким риском для консервативного перипроцедурного управления под строгим наблюдением.

После консультаций она решила продолжить традиционное ЭКО и криоконсервацию эмбрионов без предимплантационного генетического тестирования. Замораживание эмбрионов было выбрано для поэтапного ведения: сначала для завершения забора яйцеклетки под контролируемым контролем; во-вторых, отложить перенос эмбриона до подтверждения послепроцедурного восстановления; и в-третьих, чтобы отделить немедленную перипроцедурную гемостатическую оценку от последующих соображений в ведении беременности.

Согласованный перипроцедурный план был следующим: (i) отсутствие плановой профилактической трансфузии перед трансвагинальной забором яйцеклетки; (ii) обеспечить немедленный доступ к концентрату фибриногена, криопреципитату и/или свежезамороженной плазме, а также к перекрёстным сопоставленным эритроцитам; (iii) выполнить подбор опытным оператором с минимизацией попыток прокола; и (iv) внедрять заранее определённый мониторинг после процедуры и эскалацию на основе симптомов, жизненно важных показателей, тенденций гемоглобина, результатов свертывания и результатов УЗИ.

Протокол

Все процедуры выполнялись в соответствии с институциональной политикой. От пациента было получено письменное информированное согласие на публикацию.

1. Подтверждение до процедуры и стратификация рисков

1. Аномальная функция фибриногена была подтверждена при повторном предварительном коагуляционном тесте с использованием активности фибриногенов, измеренной методом Клаусса вместе с тромбиновым^{временем 16}.
2. Параллельно проводилось количественное измерение фибриногенного антигена, а соотношение активности фибриногена к антигенам оценивалось для оценки качественного расстройства фибриногена, а не простого количественного^{дефицита 12}.
3. Был получен структурированный анамнез кровотечений и тромбоза у пациента и доступный семейный анамнез, включая спонтанное слизистое кровотечение, аномальное хирургическое кровотечение и венозный или артериальный тромбоз. В этом протоколе бессимптомный фенотип определялся как отсутствие спонтанных или связанных с процедурой аномальных кровотечений и тромбоза; Кровотечение, тромботические и смешанные фенотипы были определены согласно задокументированной клинической^{истории 15}.
4. Начальная оценка перед стимуляцией яичников включала полный анализ крови, тестирование на коагуляцию и плановую преданестетическую оценку.
5. Лабораторные результаты интерпретировались вместе с предшествующей хирургической толерантностью пациента и общим клиническим контекстом, а не изолировано.
6. До работы TVOR междисциплинарная команда, включающая репродуктивную медицину, анестезию, лабораторную медицину, трансфузионную медицину и внутренние медицины, изучала фенотип кровотечения пациента, риск тромботики, предыдущий хирургический анамнез и предполагаемую процедурную инвазивность.
7. Перед процедурой был определен путь эскалации на основе триггеров. В данном исследовании термин «триггер-основанный» означало, что заместитель фибриногена не назначалась регулярно заранее, а инициировала только при выполнении заранее определённых клинических триггеров, таких как новые симптомы, гемодинамическая нестабильность, клинически значимое снижение уровня гемоглобина или ультразвуковые признаки значительного кровотечения после процедуры.
8. Решение о начале замены фибриногенов или трансфузии было принято совместно лечащим врачом по репродуктивной медицине и консультантом по трансфузионной медицине, при необходимости с участием анестезиологов и внутренних заболеваний.

2. Триггеры подготовки кровяных продуктов и эскалацию

1. До появления TVOR план гемостаза на основе триггеров документировался и передавался команде репродуктивной медицины, анестезиологам, медперсоналу и службе трансфузии.
2. Продукты, содержащие фибриноген, были заранее подготовлены для обеспечения немедленной доступности в случае необходимости спасательной обработки. Согласно институциональной доступности, к ним относились концентрат фибриногена как предпочтительный продукт и криопреципитат и/или свежезамороженные плазмы в качестве альтернатив; Также были подготовлены перекрёстные эритроциты^15,16.
3. Заранее определённые триггеры эскалации включали постоянную или усиливающуюся боль в животе или тазу, гемодинамическую нестабильность, продолжающееся вагинальное кровотечение, клинически значимое снижение уровня гемоглобина или увеличение скопления тазовой жидкости или гематому на трансвагинальном УЗИ.
4. В этом случае триггер эскалации не был достигнут, и не требовалась замена фибриногенов, переливание крови или срочное вмешательство. Если бы триггер был достигнут, пациента немедленно переоценивали команда репродуктивной медицины и консультант по трансфузионной медицине, а замена, содержащая фибриноген, была бы инициирована в соответствии с институциональными протоколами и доступностью препарата.
5. После процедуры были проведены серийные оценки симптомов, измерение жизненных показателей, лабораторные анализы и повторное трансвагинальное УЗИ для подтверждения стабильности и определения необходимости активации спасательного пути.

3. Контролируемая стимуляция яичников и триггер окончательного созревания

1. Контролируемая стимуляция яичников началась на третий день цикла рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном при 200 МЕ в день.
2. Доза фолликулостимулирующего гормона корректировалась во время мониторинга в зависимости от роста фолликулов, количества фолликулов и общего ответа яичников на трансвагинальном УЗИ.
3. Антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона был введён, когда толщина ведущего фолликула достигла примерно 13 мм.
4. Окончательное созревание ооцита начиналось, когда ведущий фолликул достигал ≥18 мм, при вводе рекомбинантного человеческого хорионического гонадотропина подкожно вместе с мочевой человеческим хорионным гонадотропином внутримышечно.
5. Трансвагинальная забор яйцеклетки был назначен через 36–37 часов после триггера.

4. Трансвагинальное ультразвуковое извлечение яйцеклетки (ТВОР)

ПРИМЕЧАНИЕ: Проводите ТЛОР в полностью оборудованной процедурной комнате с немедленным доступом к реанимационному оборудованию и приготовленным кровяным продуктам.

1. Обеспечивать анестезию/седацию в зависимости от практики учреждения, с готовностью усилить поддержку при возникновении гемодинамической нестабильности.
2. При непрерывном трансвагинальном ультразвуковом контроле проколы делают фолликулы с минимальным количеством необходимых проходов и аспирируют последовательно, постоянно визуализируя траекторию иглы для снижения риска повреждения сосудов.
3. Осмотрите место пункции на наличие кровотечения сразу после аспирации и при необходимости прикладывайте локальное давление.
4. Окажите локальное давление на место прокола в течение ≥2 минут и подтвердите отсутствие активного кровотечения перед вылучением из зоны процедуры.
5. Документируйте оценку потери крови с помощью институционального метода.

5. Мониторинг после процедуры и последующее наблюдение

1. Внимательно следите за жизненными показателями и болевыми показателями не менее 6–8 часов после ТВОР.
2. Если симптомы появятся или ухудшаются, немедленно повторяйте обследование с помощью визуализации.
3. Повторно проверьте полный анализ крови и параметры свертывания в заранее определённые временные моменты (обычно 6–8 часа и снова через 18–24 часа после процедуры), или раньше, если клинически призначено.
4. Проведите трансвагинальное УЗИ для оценки размера яичника и наличия/объёма тазовой жидкости или гематомы, а также измеряйте и отслеживайте любые сборы со временем.
5. Если наблюдаются гемодинамическая нестабильность, продолжающееся снижение гемоглобина, увеличение скопления тазовых органов или признаки раздражения брюшины, эскалировать лечение до гемостатического спасения и/или хирургической консультации.
6. Проведите повторный телефонный звонок через неделю после процедуры, чтобы подтвердить отсутствие отложенного кровотечения или инфекции.

Результаты

TVOR был завершён через 36,5 часа после триггера и получил 10 зрелых (MII) ооцитов с оценочной потерей крови <5 мл. Семь яйцеклетки оплодотворялись нормально и все были расщеплены, образовав семь высококачественных эмбрионов стадии расщепления; Пять бластоцист были криоконсервированы. Серийные клинические, гематологические, коагуляционные и ультрасонографические результаты приведены в таблице 1. Результаты предтриггерного УЗИ показаны на рисунке 2

Обсуждение

Данный случай подтверждает возможность консервативного перипроцедурного лечения только у тщательно отобранного пациента с низким риском. Хотя TVOR обычно описывается как минимально инвазивный, это определение не должно скрывать того факта, что возможно клинически значимое кровотечение. Крупные серии ЭКО показывают, что серьёзные осложнения в целом встречаются^{редко 1,2}, тогда как систематические обзорные данные подтверждают, что т...

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Корнинг (Falcon)	352096	Общие трубки для обработки образцов.
Диагностика Стаго	00597 (STA-C.K. Прест 5)	Рутинное тестирование APTT на совместимых со Stago коагуляционных анализаторах.
Медицина Кук	MAR5200 (Вакуумный насос для приготовления)	Вакуумный источник с низкой регулировкой потока для забора яйцеклетки.
Диагностика Стаго	STA R Max 3	Репрезентативный основной анализатор гемостаза для анализов PT/APTT/TT/фибриногена.
Sysmex	XN-1000	Репрезентативный стандартный гематологический анализатор для полного анализа крови.
Институциональный банк крови	Лейкоредуцированный блок эритроцитов	Заранее подготовлен к спасательной трансфузии при клинических показаниях.
Институциональный банк крови	Криопреципитат, пулированный стандартный компонент	Компонент крови, содержащий фибриноген, для спасательной замены, если это признано.
Диагностика Стаго	00662 (STA-Liatest D-Di Plus)	измерение D-димера (если проводится).
Медицина Кук	G38692 / K-DVLF-240	Соединяет аспирационную иглу с вакуумным насосом; помогает предотвратить загрязнение вакуумной системы.
GE HealthCare	KTZ303987 (RIC5-9-D)	Внутрикавитарный зонд, совместимый с системами Voluson, для мониторинга фолликулов и управления TVOR.
Диагностика Стаго	00649 (STA-Liatest FDP)	Измерение продуктов деградации фибрина (огена) (если проводится).
Акорн	17478-030-02	Анальгезия; настоящая коммерческая презентация. Проверьте местный формуляр перед отправкой.
Диагностика Стаго	00673 (STA-жидкая фибрилляция)	Количественный анализ активности фибриногена методом Клаусса на анализаторе, совместимом со Стаго.
Siemens Healthineers	10446313 (N антисыворотка к человеческому фибриногену)	Измерение антигена фибриногена на нефелометрических системах типа BN II/BN ProSpec.
CSL Behring	63833-0891-51 (RiaSTAP)	Репрезентативный концентрат фибриногена человека; Используйте только в соответствии с местными показаниями, рекомендациями специалистов и маркировкой продукции.
Институциональный банк крови	Свежезамороженная плазма, стандартный компонент	Альтернативный продукт плазмы, содержащий фибриноген, если требуется спасательная замена.
EMD Сероно	44087-1225-1 (Цетротайд)	Используется для предотвращения преждевременного всплеска ЛГ в протоколах стимуляции антагониста.
Медицина Кук	G34175 / K-DOPU-1735-T-A-60	Однопросветная стрелка OPU, обычно используемая для TVOR; Регулируйте объём/длину в зависимости от практики учреждения.
BD (Бектон Дикинсон)	320119	Репрезентативный размер иглы для картриджных систем гонадотропина.
Фрезениус Каби	63323-269-10 (Диприван)	Средство для седации/анестезии; настоящая коммерческая презентация. Проверьте местный формуляр перед отправкой.
Диагностика Стаго	01163 (STA-NeoPTimal 5)	Рутинное тестирование PT/INR на совместимых со Stago коагуляционных анализаторах.
Органон	0052-0316-01 (Патрон Follistim AQ 600 IU/0,72 мл)	Репрезентативный рекомбинантный картридж FSH для протоколов стимуляции антагониста.
EMD Сероно	44087-1150-1 (предварительно заполнённый шприц Ovidrel)	Триггер конечного созревания яйцеклетки; Используйте по протоколу.
Baxter Healthcare	0338-9151-30	Используйте локально доступный эквивалент; Для внутривенного использования предпочтительно без консервантов.
BD (Бектон Дикинсон)	363080	Для анализов на свертывание (PT/INR, APTT, TT, активность фибриногенов, D-димер, FDP).
Медицинские решения CIVCO	610-214-5	Барьерное покрытие для процедур с иглой под руководством TVUS.
Лаборатории Паркера	911409 (стерильный гель Aquasonic 100)	Гель стерильного соединения для внутриполостных ультразвуковых процедур.
Диагностика Стаго	00611 (STA-Тромбин 2)	Рутинное тестирование времени тромбина на коагуляционных анализаторах, совместимых со Stago.
GE HealthCare	Voluson E10	Репрезентативная основная ультразвуковая платформа, используемая для мониторинга фолликулов и навигации TVOR.
Органон	78206-150-01 (Бременность 10 000 IU)	Альтернативный источник hCG; дозу (например, 2 000 МЕ) можно взять из флакона согласно протоколу.