Сеть Анализ стандартный режим сети с помощью функциональной связности МРТ в височной эпилепсии
5 августа 2014 г.
Режим по умолчанию сети (DMN) в височной эпилепсии (TLE) анализируется в состоянии покоя мозга с помощью семян на основе функциональной связности МРТ (fcMRI).
Общая цель следующего эксперимента заключается в получении статистических карт для сравнения различий в сканировании fMRI в состоянии покоя между здоровыми добровольцами и пациентами с эпилепсией. Это достигается путем получения данных fMRI у субъектов с височной эпилепсией, а также у здоровых субъектов контрольной группы.
На втором этапе выполняется предварительная обработка данных фМРТ, что подготавливает данные для статистического анализа. Затем анализируются предварительно обработанные данные фМРТ для получения статистически достоверных сопоставлений между двумя группами. В результате полученные данные демонстрируют различия в мозговых сетях у пациентов с эпилепсией по сравнению с мозговыми сетями здоровых лиц из контрольной группы.
На основании статистических различий в картах мозговых сетей между этими двумя группами становится все более очевидным, что даже эпилепсии, проявляющиеся фокальными приступами, являются эмерджентными свойствами диффузных сетевых нарушений. Идея этого метода возникла после осознания значимости сети DEF Favo во время приступов и вопроса о том, является ли сеть по умолчанию LO аномальной в межприступный период при височной эпилепсии. Исследуемая группа для данного протокола должна включать три группы, верно?
Пациенты с височной эпилепсией, пациенты с эпилепсией левой височной доли, а также здоровые представители контрольной группы. Рекомендуемое общее количество участников — около 35 человек. Группы пациентов с эпилепсией должны включать лиц с диагностированной височной эпилепсией, например, кандидатов на переднюю резекцию височной доли, отобранных на основании данных видео-ЭЭГ-мониторинга, ПЭТ-сканирования и нейропсихологического тестирования; необходимо убедиться, что у всех участников МРТ головного мозга в норме и отсутствуют неврологические заболевания, помимо эпилепсии в группах пациентов.
До начала визуализации получите одобрение институционального наблюдательного совета (IRB) и письменное информированное согласие от всех испызуемых, а также проведите проверку на безопасность проведения МРТ. Пациенты должны продолжать прием своих обычных лекарственных препаратов во время функциональной МРТ (fMRI); сканирование не следует проводить непосредственно после приступа. Для всех процедур визуализации, описанных в данном протоколе, следует использовать МРТ-систему с индукцией магнитного поля 3 Тесла.
Получите аксиальные срезы для функциональных изображений, используя последовательность эхо-планарной томографии, а для анатомических изображений — последовательность с подавлением поперечной намагниченности (spoiled gradient recalled). Попросите участников расслабиться и оставаться неподвижными с закрытыми глазами, затем выполните функциональную визуализацию, используя параметры, представленные здесь. Также используйте следующие параметры для структурной визуализации высокого разрешения с T1-взвешиванием S PGR.
Каждая сессия визуализации должна длиться около 20 минут. Начните с предварительной обработки данных ФМРТ с помощью программного обеспечения FSL First. Используйте FSL MFL для устранения артефактов, вызванных движением головы.
Затем используйте инструмент извлечения мозга FSL или BET для удаления тканей, не относящихся к мозгу, с опцией -f для файлов в формате bold. Это позволит проводить дальнейшие этапы анализа исключительно на тканях мозга. Далее в FEAT запустите анализ с минимальной обработкой и регистрацией.
Выберите первый уровень анализа (first level analysis) и с помощью двух верхних кнопок измените полный анализ (full analysis) на предварительную статистику (pre stats). Затем на вкладке «предварительная статистика» (pres stats) снимите флажок с пункта «извлечение мозга» (bet brain extraction) и выберите «none» (нет) для коррекции движения (motion correction), так как эти этапы уже были выполнены. После этого приведите функциональные изображения в соответствие с анатомическими изображениями, а затем — со стандартным изображением MNI.
В результате генерируются матрицы преобразования, которые используются позже при анализе для приведения семени, выбранного в стандартном пространстве, в пространство мозга испытуемого. Затем используйте сгенерированную матрицу преобразования с именем standard to example funk dot mat для преобразования ROI спинномозговой жидкости и белого вещества в индивидуальное пространство bold. После этого с помощью команды FSL mean TS извлеките временные ряды из ROI спинномозговой жидкости и белого вещества.
Используя ROI в пространстве отдельного субъекта в качестве маски, нормализуйте извлеченные временные ряды с помощью программного обеспечения R. Эти временные ряды будут в дальнейшем использованы в качестве регрессоров в общей линейной модели для удаления соответствующих артефактных сигналов из анализа. Следующим шагом является удаление артефактов, связанных с движением субъекта. Для регрессии параметров движения.
Перед первым запуском установите следующие параметры в FSL feet во вкладке data: в качестве входных данных используйте файл с коррекцией движения и экстракцией мозга, а значение TR установите в соответствии с вашим набором данных. Настройте фильтрацию высоких частот, используя 102-й фильтр, который удалит очень низкочастотные сигналы, не представляющие интереса. Фильтр низких частот для удаления высокочастотных сигналов будет применен позже во вкладке pres stats.
В разделе коррекции движения (motion correction) выберите «none» и снимите флажок, но оставьте флажок для экстракции мозга (brain extraction). Поскольку эти этапы уже были выполнены, проведите пространственное сглаживание, используя полную ширину на полувысоте (FWHM) пять миллиметров. Затем во вкладке статистики (stats) проведите регрессию шести параметров движения и их временных производных.
Для свертки выберите «none» и установите флажок «apply temporal filtering». Используйте результат работы F selmic flirt для получения текстовых файлов с параметрами движения, которые затем можно ввести в feet analysis для их регрессии в общей линейной модели. Также добавьте в GLM сигналы спинномозговой жидкости и белого вещества, которые были извлечены и нормализованы на предыдущих этапах.
Для свертки выберите «none». Добавьте временную производную и снимите флажок «apply temporal filtering». Остатки после описанной выше предварительной обработки следует использовать для корреляционного анализа на основе семян (seed-based correlation).
Эти остатки должны быть сначала пропущены через фильтр низких частот PESS с частотой 0,1 Гц, затем центрированы путем вычитания среднего значения, разделены на стандартное отклонение и масштабированы путем прибавления 100. Зерна (seeds) должны быть определены с диаметром шесть миллиметров в стандартном пространстве MNI. С помощью программного обеспечения MRIcron задние и передние зерна должны соответствовать координатам, представленным здесь.
Обратите внимание, что данные области-сиды были определены на группе здоровых контролей. Впоследствии сиды должны быть переведены из стандартного пространства MNI в индивидуальное функциональное пространство мозга каждого субъекта. Для этого используйте матрицу преобразования, созданную ранее для перевода сида из стандартного пространства m и i в индивидуальное функциональное пространство.
Далее используйте команду FSL mean Ts для извлечения временных рядов из предварительно центрированного и масштабированного остатка, используя область семени (seed) в индивидуальном пространстве субъекта в качестве маски. Нормализуйте извлеченные временные ряды с помощью программного обеспечения R; частичные корреляции между вокселями семени и всеми вокселями мозга должны быть рассчитаны отдельно для каждого субъекта для каждого запуска.
Для этого в интерфейсе FSL FEAT выберите first level analysis, а затем в кладке data — stats plus post stats. В качестве входных данных следует использовать ранее центрированный и масштабированный остаток. Во вкладке stats установите частоту среза фильтра высоких частот (high pass filter cutoff) на 10 000, так как остаток уже был отфильтрован по высоким частотам с порогом 100 секунд.
Снимите флажок «use film pre whitening» и используйте ранее извлеченные и нормализованные временные ряды посевных точек (seed time series). В GLM на вкладке post stats перед запуском группового анализа установите желаемый порог Z-статистики на значение 2.0. При объединении сессий внутри испытуемых следует выполнить Z-преобразование Фишера для контраста оценок параметров.
Файл, созданный в результате корреляционного анализа; скопируйте регистрационные данные из директории reg анализа стоп в запуск корреляции. Выполните анализ более высокого уровня, объединив запуски для каждого субъекта. Сначала выберите higher level analysis, а затем stats plus post stats.
Затем на вкладке данных (data tab) выберите вариант, при котором входные данные представляют собой каталоги с данными нижнего уровня (lower level feet directories), и на вкладке статистики (stats tab) введите данные о запусках испытуемого. Выберите смешанные эффекты (mixed effects). Для простой модели OLS установите модель в качестве среднего эффекта и введите значение один для каждого запуска испытуемого.
Для объединения данных о превышении лимита между испытуемыми следует использовать простой анализ смешанных эффектов методом наименьших квадратов. Для этого вBecause вкладке данных (data tab) выберите анализ высокого уровня (higher level analysis) и «stats plus post stats». В качестве входных данных выберите каталоги с данными о стопах низкого уровня (lower level feet directories) и введите объединенные серии запусков (Runs) испытуемых. Во вкладке статистики (stats tab) выберите смешанные эффекты (mixed effects). При настройке простого OLS укажите модель из трех групп и введите значение один для группы.
Каждый субъект относится к группе ноль. В противном случае групповой анализ каждого вокселя следует проводить с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с тремя уровнями, соответствующими трем анализируемым группам. Для получения корректных значений Z на карте корреляции на изображениях Z-статистики используется порог формирования кластера Z > 2.0 и скорректированный порог значимости кластера P = 0.05.
К полученным результатам следует применить обратное Z-преобразование Фишера. Наконец, используйте следующие специфические контрасты, отображаемые здесь на экране. На данном рисунке показана сеть пассивного режима работы мозга, выявленная с помощью анализа связей от заднего seed-региона, включая ретросплениюм и предклинье (выделены красно-желтыми цветами), и от переднего seed-региона, включая вентромедиальную префронтальную кору (выделена сине-зелеными цветами).
На первой строке представлена сеть для контрольной группы, на второй строке — для пациентов с эпилепсией левой височной доли, и на нижней строке — для пациентов с эпилепсией правой височной доли. Следующие рисунки позволяют сравнить эти сети между тремя группами. Здесь представлены сети режима покоя, выявленные с использованием переднего и заднего seed-регионов для объединенной группы эпилепсии правой и левой височных долей в сравнении со здоровым контролем.
На данном рисунке показаны сети пассивного режима работы мозга, выявленные при использовании одних и тех же начальных точек (seed points) только для пациентов с эпилепсией левой височной доли по сравнению со здоровым контролем. На этом рисунке представлены сети, выявленные только для пациентов с эпилепсией правой височной доли по сравнению со здоровым контролем, и, наконец, здесь мы видим сети пассивного режима работы мозга, выявленные с использованием передней и задней начальных точек для эпилепсии левой височной доли по сравнению с эпилепсией правой височной доли. Исследования функциональной связности, охватывающие весь мозг, имеют важное значение для понимания фундаментальных механизмов эпилепсии.
В данном эксперименте мы использовали метод анализа функциональной связности на основе заданного семени (seed-based analysis) для оценки связей с сетью пассивного режима работы мозга. Было бы интересно сравнить результаты этого метода с другими подходами при изучении височной эпилепсии.
Просмотрите полный транскрипт и получите доступ к тысячам научных видео
Обзор
В данном исследовании с помощью функциональной МРТ связности (фМРТ-связности) изучается сеть пассивного режима работы мозга (DMN) у пациентов с височной эпилепсией (TLE) в состоянии покоя. Целью исследования является сравнение различий в мозговых сетях между здоровым контролем и пациентами с TLE.
Основные компоненты исследования
Область науки
- Нейронаука
- Функциональная МРТ
- Исследование эпилепсии
Теоретические сведения
- Височная эпилепсия влияет на связность головного мозга.
- Сеть пассивного режима работы мозга имеет решающее значение для понимания функций мозга.
- фМРТ в состоянии покоя позволяет получить представление о паттернах активности мозга.
- Сравнительные исследования помогают выявить отклонения при эпилепсии.
Цель исследования
- Для анализа снимков фМРТ в состоянии покоя у пациентов с ТЛЭ.
- Для сравнения мозговых сетей у пациентов с ТЛЭ и здоровых добровольцев из контрольной группы.
- Для выявления статистически значимых различий в связности головного мозга.
Используемые методы
- Анализ функциональной связности методом МРТ (фМРТ) на основе семенных областей.
- Сбор данных от пациентов с височной эпилепсией (ВЭ) и здоровых добровольцев из контрольной группы.
- Предварительная обработка данных фМРТ для статистического анализа.
- Статистическое сравнение мозговых сетей между группами.
Основные результаты
- Между пациентами с ТЛЭ и контрольной группой наблюдались различия в нейронных сетях мозга.
- Статистические карты выявили изменения связности в сети пассивного режима работы мозга (DMN).
- Полученные данные способствуют пониманию нейронных основ эпилепсии.
- Результаты могут быть использованы при разработке будущих терапевтических стратегий.
Выводы
- Исследование подчеркивает значительные различия в связности головного мозга при ТЛЭ.
- фМРТ в состоянии покоя является ценным инструментом для исследования эпилепсии.
- Необходимы дальнейшие исследования для изучения клинического значения полученных данных.
Часто задаваемые вопросы
Практическая значимость для промышленности
Понимание нарушений на сетевом уровне при неврологических расстройствах, таких как височная эпилепсия (ВЭ), способствует валидации мишеней, выявляя распределенную патофизиологию за пределами фокальных поражений. МРТ функциональной связности на основе заданных точек (seed-based fcMRI) позволяет снизить механистические риски за счет количественной оценки изменений в сети пассивного режима работы мозга (DMN), которые коррелируют с такими клиническими фенотипами, как нарушение сознания. Данный подход повышает прогностическую достоверность доклинических моделей путем связывания сетевых биомаркеров с подтипами заболеваний, что позволяет оптимизировать портфель препаратов для терапии ЦНС.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Ранние этапы поиска и валидация мишени
- Научная ценность: Проверка терапевтических гипотез путем исследования того, служит ли разобщение узлов сети пассивного режима работы мозга (DMN) биомаркером патофизиологии височной эпилепсии (ТLЕ) на уровне сети.
- Операционная ценность: Обеспечение биологического снижения рисков с помощью воспроизводимого корреляционного анализа на основе семян (seed-based correlation analysis), который позволяет изолировать специфические сетевые связи для валидации функциональных мишеней.
- Прогностическая ценность: Поддержка сортировки портфеля препаратов путем демонстрации того, как левосторонняя и правосторонняя ТLЕ проявляют различные паттерны связности DMN, что позволяет определять терапевтические стратегии для конкретных подтипов.
Скрининг и разработка анализа
- Готовность анализа: Подготовка валидированных биологических систем для последующих рабочих процессов путем установления стандартизированных протоколов фМРТ покоя, которые позволяют количественно оценить внутрисетевую и межсетевую связность.
- Количественные результаты: Предоставление воспроизводимых карт Z-статистики и метрик корреляции с преобразованием Фишера Z, что обеспечивает надежный скрининг эффектов соединений в моделях заболеваний.
- Повторное использование платформы: Демонстрация масштабируемости фМРТ покоя на основе семян (seed-based fcMRI) при различных неврологических расстройствах, что способствует стандартизации анализов для разных показаний и снижает затраты на повторную разработку.
Трансляционные и доклинические исследования
- Трансляционная преемственность: связывает результаты фундаментальных исследований с доклинической валидацией, демонстрируя, как фМРТ в состоянии покоя фиксирует аномалии сетей в базальном состоянии, имеющие значение для нарушений сознания, связанных с судорогами.
- Прогресс с учетом рисков: служит основой для принятия решений о продолжении или прекращении разработки (go/no-go), показывая, что изменения в DMN сохраняются между приступами, что подтверждает целесообразность воздействия на хронические мишени, а не только на купирование острых судорог.
- Механистическое снижение рисков: фокусируется на прогностической ценности путем установления связи между изменениями сетевой связности и когнитивными исходами, что снижает неопределенность при выборе мишеней для терапии заболеваний ЦНС.
Интеграция конвейеров и рабочих процессов
Данный метод интегрируется в континуум научных открытий — от проверки гипотез до идентификации перспективных соединений, при этом показатели сетевой связности служат фармакодинамическими показателями взаимодействия с мишенью в моделях эпилепсии.
- Биологические открытия: Обеспечивает проверку гипотез, позволяя проводить статистическое сравнение связности DMN между моделями заболевания и контрольной группой, что проясняет участие определенных путей в патогенезе TLE.
- Скрининг: Описывает готовность анализа за счет стандартизированных этапов предварительной обработки и корреляции по опорным точкам (seed correlation), которые позволяют получать воспроизводимые матрицы связности для скрининга соединений.
- Аналитика: Выделяет Z-преобразование Фишера и кластерный порог в качестве статистических показателей, которые позволяют сравнивать величины эффектов сети между различными условиями.
- Трансляционные исследования: Связывает метод с преклинической преемственностью, демонстрируя, как нарушение связности DMN в базовом состоянии коррелирует с нарушением сознания, что является клинически значимым конечным показателем.
- Корпоративное повторное использование: Позиционирует fcMRI на основе опорных точек как универсальную платформу для квалификации сетевых биомаркеров при различных патологиях ЦНС, не ограничиваясь применением в рамках одного исследования.
Операционное и корпоративное воздействие
- Научная ценность: Повышение прогностической достоверности за счет количественной оценки разрыва связей в узлах DMN как механистически интерпретируемого биомаркера дисфункции сети при TLE.
- Операционная ценность: Стандартизация и воспроизводимость благодаря предопределенным координатам семян в пространстве MNI и стандартизированным конвейерам предобработки на базе FSL.
- Стратегическая ценность: Оптимизация принятия решений о целесообразности дальнейших разработок за счет выявления латерализованных изменений DMN (повышенная связность при левостороннем TLE, пониженная — при правостороннем TLE), что может предсказать дифференцированный ответ на лекарственную терапию.
- Влияние на портфель: Приоритезация с учетом рисков путем определения связности DMN в качестве биомаркера стратификации для обогащения выборки в клинических исследованиях препаратов для терапии ЦНС.
Особенности реализации
- Требуется опыт в анализе данных нейровизуализации, включая предобработку в FSL, моделирование GLM и построение карт корреляции.
- Необходимо наличие доступа к системам МРТ 3T с последовательностями EPI и SPGR, а также программного обеспечения (FSL, R) для извлечения и нормализации временных рядов.
- Требуется межкомандная стандартизация между группами визуализации, анализа и биологии для обеспечения согласованного определения семян (seeds) и статистических порогов на групповом уровне.
- При применении координат семян к нечеловеческим моделям или альтернативным атласам необходимо учитывать особенности адаптации и проводить валидацию видоспецифичной гомологии.
- Существуют практические ограничения, такие как подверженность артефактам движения, что требует строгого соблюдения режима испытуемыми и проведения регрессии движения и физиологического шума при постобработке.
