Мультимодального Imaging- и стимуляция на основе метод оценки подключения связанных с Возбудимость мозга у пациентов с эпилепсией
November 13th, 2016
МРТ функциональной связности в состоянии покоя выявила аномалии у пациентов с широким спектром нервно-психических расстройств, включая эпилепсию из-за пороков развития коры головного мозга. Транскраниальная магнитная стимуляция в сочетании с ЭЭГ может продемонстрировать, что пациенты с эпилепсией имеют корковую гипервозбудимость в областях с аномальными связями.
Общей целью данного эксперимента является оценка регионарной гипервозбудимости коры головного мозга у пациентов с эпилепсией с использованием функциональной связности в состоянии покоя, транскраниальной магнитной стимуляции под контролем МРТ в сочетании с одновременной регистрацией ЭЭГ. Этот метод может помочь ответить на ключевые вопросы в области эпилепсии и нейрофизиологии, например, есть ли у пациентов с эпилепсией признаки гипервозбудимости в областях, которые, как считается, являются частью эпилептогенной сети. Основное преимущество этого метода заключается в том, что его можно использовать для оценки различий в возбудимости мозга в зависимости от связности, а также для оценки реактивности коры головного мозга в различных областях мозга.
Этот метод имеет значение для диагностики и лечения эпилепсии, так как гипервозбудимость коры головного мозга может быть идентифицирована даже при нормальном обычном ЭЭГ, а эпилептогенные контуры могут быть нацелены терапевтически. Демонстрировать процедуру будет Тамара Геданкян, научный сотрудник моей лаборатории. Перед тестированием определите две целевые области TMS, наложив карту функциональной связности каждого субъекта на структурное изображение каждого субъекта.
Чтобы начать экспериментальную сессию, приведите испытуемого в комнату для тестирования и попросите его сесть в кресло. Измерьте голову пациента и выберите колпачок для электроэнцефалографии или ЭЭГ соответствующего размера, чтобы обеспечить низкий импеданс электродов. Далее тщательно очистите кожу под каждым электродом с помощью ватного наконечника-аппликатора и спирта.
Добавьте проводящий гель к каждому электроду и надавите на электрод, чтобы обеспечить хороший контакт между кожей головы, гелем и электродом. Чтобы свести к минимуму артефакты заряда, следите за тем, чтобы гель не распространялся за пределы держателя электрода. Разместите электроды сравнения и заземления на лбу и как можно дальше от катушки стимуляции, чтобы свести к минимуму возможность загрязнения всей записи артефактом электрода, вызванным ТМС.
Расположите эти электроды на расстоянии нескольких сантиметров друг от друга, чтобы свести к минимуму синфазный шум. Затем нажмите кнопку измерения импедансов на системе ЭЭГ. Проверьте импеданс электродов, вставив выходные кабели ЭЭГ в гнездо импеданса системы записи ЭЭГ.
Убедитесь, что импеданс электрода не превышает пяти километров. Далее подготовьте электроды электромиографии на контралатеральной руке. Дайте испытуемому беруши, чтобы свести к минимуму риск потери слуха и шума в ушах.
Затем поместите инфракрасные детекторы на голову испытуемого, убедившись, что детекторы расположены таким образом, чтобы свести к минимуму риск движения во время экспериментального сеанса. Сопоставьте голову пациента с изображениями МРТ, определив расположение предварительно выбранных внешних анатомических координатных маркеров на объекте с помощью указателя, который входит в комплект нейронавигационного оборудования. Познакомьте субъекта со стимуляцией, применяя импульс в другом месте или прикладывая импульс стимуляции низкой интенсивности к коже головы.
Определите порог моторной коры в состоянии покоя, расположив моторную кору головного мозга субъекта на полушарии, ипсилатеральном по отношению к мишеням функциональной связности. Наклоните катушку перпендикулярно извилине так, чтобы ручка была направлена затылочно, и начните стимуляцию с интенсивностью, которая, как ожидается, будет ниже пороговой. Затем увеличивайте интенсивность стимуляции с шагом 5% максимальной мощности стимулятора до тех пор, пока ТМС не будет последовательно вызывать моторные потенциалы с амплитудой более 50 микровольт в каждом испытании.
Снижайте интенсивность стимуляции с шагом в 1% от максимальной мощности стимулятора до тех пор, пока не будет зарегистрировано менее пяти положительных ответов из 10. Наконец, установите интенсивность ТМС на нужное значение. Применяйте одиночные импульсы ТМС к каждой из целевых областей с помощью программного обеспечения для нейронавигации с переменными интервалами между импульсами, чтобы свести к минимуму пластичность коры головного мозга и эффекты ожидания субъекта.
Начните с выполнения начального раунда анализа независимых компонентов, или ICA, и удалите один-два компонента, представляющие большую ТМС-индуцированную начальную мышечную активацию. Для этого запустите ICA с помощью быстрого метода ICA с симметричным подходом и функции 10 контраста, используя показанную здесь команду. Определите компоненты, совместимые с артефактом TMS, выбрав «Инструменты», «Отклонить данные с помощью ICA» и «Удалить компоненты по карте», что приведет к построению топографических карт всех компонентов ICA.
Затем нажмите на число для каждого компонента, чтобы отобразить подробную информацию о компоненте. Затем удалите артефактные компоненты, выбрав Сервис, Удалить компоненты и введя соответствующие номера компонентов в поле Компоненты(ы), которые нужно удалить из данных. В появившемся окне подтверждения нажмите кнопку Построить ERP-схемы, чтобы просмотреть связанные с событиями потенциалы, или ERP-системы, которые возникают в результате удаления выбранных компонентов.
Чтобы просмотреть эффекты отдельных испытаний, нажмите кнопку Построить график отдельных испытаний. После просмотра ERP, как и в одиночных пробных версиях, нажмите кнопку «Принять», чтобы удалить выбранные компоненты. Выполните второй раунд ICA и удалите компоненты, соответствующие артефактам распада, мигания, мышц и шума электродов.
Для этого запустите ICA с помощью быстрого метода ICA с симметричным подходом и функцией контраста tan, как это было сделано для первого раунда ICA. Аналогичным образом, оценивайте свойства компонентов так же, как это делается с топографической картой в первом раунде ICA. Затем отметьте компоненты, соответствующие остаточным артефактам распада ТМС, артефактам мигания и мышечным артефактам.
Кроме того, отметьте компоненты, согласующиеся с шумом канала на основе пространственного и временного распределения. Наконец, удалите помеченные компоненты, как это было сделано в первом раунде ICA, выбрав «Инструменты», «Удалить компоненты» и введя соответствующие номера компонентов в поле «Компоненты» для удаления из данных. МРТ функциональной связности в состоянии покоя используется для идентификации областей на поверхности коры головного мозга с связностью с областями гетеротопии.
ТМС в этих областях вызывает аномально повышенную запаздывающую активность по сравнению с областями, которые не имеют аномальной связности, и по отношению к тем же визуальным объектам в здоровых контрольных группах. Здесь исходная локализация аномальных поздних пиков ТМС-вызванных потенциалов у пациентов с эпилепсией может идентифицировать области мозга, из которых возникает аномальная активность. Он может пространственно колокализоваться с очагом припадка пациента.
После просмотра этого видео у вас должно быть хорошее понимание того, как использовать функциональную связность в состоянии покоя, МРТ-контроль, ТМС ЭЭГ для оценки возбудимости мозга в разных областях у пациентов с эпилепсией и другими нервно-психическими расстройствами. После этой процедуры могут быть применены другие методы, такие как повторяющаяся ТМС, чтобы определить, может ли снижение возбудимости коры головного мозга в областях мозга, которые являются частью патогенной сети, изменить активность заболевания.
View the full transcript and gain access to thousands of scientific videos
Обзор
Это исследование оценивает региональную кортикальную гипервозбудимость у пациентов с эпилепсией с использованием функциональной коннектомии в состоянии покоя и МРТ-направленной транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) в комбинации с ЭЭГ. Метод направлен на выявление гипервозбудимости в областях мозга, связанных с эпилептогенной сетью.
Ключевые компоненты исследования
Область науки
- Нейробиология
- Нейрофизиология
- Исследования эпилепсии
Предыстория
- Функционально-коннективная МРТ в состоянии покоя выявляет аномалии при нейропсихиатрических расстройствах.
- Пациенты с эпилепсией часто проявляют кортикальную гипервозбудимость.
- Транскраниальная магнитная стимуляция может оценить кортикальную реактивность.
- Выявление гипервозбудимости может улучшить стратегии диагностики и лечения.
Цель исследования
- Оценить кортикальную гипервозбудимость у пациентов с эпилепсией.
- Определить, коррелирует ли гипервозбудимость с аномальной коннективией.
- Исследовать возможности для терапевтического воздействия на эпилептогенные цепи.
Использованные методы
- Анализ функциональной коннектомии в состоянии покоя.
- МРТ-направленная транскраниальная магнитная стимуляция.
- Одновременная регистрация ЭЭГ.
- Наложение карт функциональной коннектомии на структурные изображения.
Основные результаты
- Доказательства кортикальной гипервозбудимости в определенных областях мозга.
- Выявление различий в церебральной возбудимости на основе коннективности.
- Потенциал для терапевтического воздействия на эпилептогенные цепи.
- Результаты могут улучшить понимание механизмов эпилепсии.
Выводы
- Кортикальная гипервозбудимость может быть обнаружена даже при нормальной рутинной ЭЭГ.
- Этот метод дает представление об эпилептогенной сети.
- Результаты поддерживают использование ТМС и ЭЭГ в диагностике и лечении эпилепсии.
Часто задаваемые вопросы
Executive Industry Relevance
This multimodal imaging and stimulation method enables biopharma R&D to assess cortical hyperexcitability in epilepsy models, supporting target validation by linking functional connectivity abnormalities to electrophysiological phenotypes. It provides a mechanistic de-risking tool for evaluating circuit-level excitability changes in preclinical and translational studies, particularly for neuropsychiatric indications where network hyperexcitability is a putative driver of disease. The approach enhances predictive confidence in target selection by demonstrating causal relevance of connectivity alterations to pathophysiological states.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates therapeutic hypotheses by testing whether regions with abnormal resting-state connectivity exhibit causal hyperexcitability via TMS-EEG perturbation.
- Operational Value: Enables biological de-risking of targets by establishing whether connectivity changes correlate with measurable electrophysiological dysfunction in disease-relevant systems.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Prepares validated biological systems with quantified TMS-evoked EEG responses as a standardized assay for screening compounds that modulate cortical excitability.
- Operational Value: Supports assay reproducibility through MRI-guided targeting and ICA-based artifact removal, enabling reliable longitudinal or cross-condition comparisons.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Demonstrates disease relevance by showing that abnormal TMS-evoked activity co-localizes with seizure-onset zones, supporting continuity from connectivity biomarkers to pathophysiological circuits.
- Operational Value: Facilitates risk-adjusted advancement decisions by providing a translatable readout of circuit hyperexcitability that can be monitored across discovery to preclinical stages.
Pipeline & Workflow Integration
The method integrates into the discovery continuum by first identifying aberrant networks via rs-fcMRI, then probing their causal excitability using TMS-EEG, and finally validating target engagement through normalization of abnormal late components in evoked potentials.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing by determining whether functionally connected regions exhibit pathogenic hyperexcitability, clarifying network-level mechanisms in epilepsy models.
- Screening: Enables assay readiness through standardized TMS pulse application and ERP quantification, allowing assessment of compound effects on cortical reactivity.
- Analytics: Generates quantitative dependent variable measurements (e.g., latency and amplitude of late TMS-evoked potential components) that enable statistical comparison between disease and control states.
- Translational Research: Connects to preclinical continuity by demonstrating spatial colocalization of abnormal TMS-evoked activity with epileptogenic zones, supporting biomarker-aligned target validation.
- Enterprise Reuse: Represents a reusable platform for probing circuit excitability across neuropsychiatric indications, not limited to single-use experimental validation.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Provides predictive confidence in target validation by linking connectivity abnormalities to causal electrophysiological phenotypes, reducing mechanistic ambiguity in neuropsychiatric target selection.
- Operational Value: Ensures standardization and reproducibility through neuronavigation-guided TMS, fixed inter-pulse intervals, and multi-stage ICA artifact correction.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions by enabling early detection of circuit hyperexcitability, even when routine EEG is normal, thereby reducing late-stage biological risk in CNS programs.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization by identifying targets whose modulation normalizes pathological excitability, informing capital allocation toward mechanistically de-risked candidates.
Implementation Considerations
- Requires expertise in neurophysiology, TMS safety protocols, EEG acquisition, and multimodal image coregistration.
- Depends on neuronavigation systems, TMS coils compatible with simultaneous EEG, and high-density EEG caps to minimize artifacts.
- Necessitates cross-team standardization between imaging, stimulation, and electrophysiology teams to ensure consistent target selection and data interpretation.
- Involves adaptation considerations when applying to different model systems, as head size, coil positioning, and ICA parameters may require optimization across species or strain.
- Includes practical limitations such as susceptibility to movement artifacts, inter-individual variability in skull conductivity, and the need for careful subject screening to exclude contraindications to TMS.
