Galleria mellonella в качестве модели антимикробного скрининга
11 октября 2024 г.
В этом исследовании представлена стандартизированная структура для оптимизации моделей инфекции G. mellonella для использования в доклинической оценке антимикробных препаратов. Применение модели G. mellonella в рамках доклинической разработки антимикробных препаратов может уменьшить количество неэффективных соединений, проходящих клинические испытания.
Наша лаборатория стремится понять, как бактерии воспринимают окружающую среду в дыхательных путях человека и реагируют на нее. Мы характеризуем среду дыхательных путей и используем полученную информацию при разработке новых моделей для изучения физиологии бактерий во время инфекции дыхательных путей, а также для идентификации новых противомикробных агентов. Терапия модуляторами CFTR значительно улучшила функцию легких и качество жизни людей с муковисцидозом.
Это улучшение может привести к изменениям в экспрессии бактерий и факторах, участвующих как в вирулентности, так и в устойчивости к противомикробным препаратам, что может создать проблемы в адаптации современных моделей доклинических инфекций. Разработка надежных моделей клеточных культур была ускорена за счет использования эпителиальных клеточных культур воздушно-жидкостного интерфейса, которые были доступны как в вариантах муковисцидоза, так и без муковисцидоза. В то же время использование высокопроизводительных подходов, таких как транскриптомика, для понимания физиологии бактерий в условиях, связанных с инфекцией, помогло нам понять, повторяют ли модели сценарии инфекции.
Разработка новых противомикробных препаратов для лечения хронических респираторных инфекций является сложной задачей. Большинство процессов доклинического скрининга лекарственных средств не в полной мере учитывают уникальные проблемы лечения инфекций в сложной и труднодоступной среде хронически инфицированных легких. Мы работаем с сетью сотрудников, чтобы попытаться стандартизировать доклиническую основу для разработки новых противомикробных препаратов для лечения хронических респираторных инфекций.
Мы стремимся использовать созданные модели для ускорения разработки лекарств и лучшего понимания микробного патогенеза в среде дыхательных путей.
Обзор
Данное исследование направлено на оптимизацию моделей инфицирования Galleria mellonella для доклинической оценки антимикробных препаратов. Путем стандартизации этого подхода исследователи стремятся повысить надежность данных моделей и снизить вероятность попадания неэффективных соединений в клинические испытания.
Основные компоненты исследования
Область исследования
- Доклиническая разработка антимикробных препаратов
- Моделирование инфекций
- Хронические респираторные инфекции
Теоретическое введение
- Важность изучения реакций бактерий в дыхательных путях человека
- Влияние муковисцидоза на вирулентность и резистентность бактерий
- Сложности современных доклинических скринингов препаратов для лечения хронических легочных инфекций
Используемые методы
- Модели инфицирования личинок Galleria mellonella
- Использование клеточных культур на границе раздела воздух-жидкость
- Высокопроизводительный транскриптомный анализ
Основные результаты
- Стандартизированные протоколы инфицирования и лечения
- Различные эффективные дозировки тобрамицина в зависимости от бактериальных штаммов
- Значительные показатели выживаемости, наблюдаемые после лечения при соблюдении временных интервалов
Выводы
- Исследование демонстрирует потенциал моделей G. mellonella в оптимизации доклинических оценок антимикробных препаратов.
- Данный подход может оказать значительное влияние на разработку новых методов лечения хронических респираторных инфекций.
Часто задаваемые вопросы
Значимость для промышленности
Ускорение поиска новых противомикробных препаратов требует использования доклинических моделей, обеспечивающих баланс между биологической релевантностью, пропускной способностью и трансляционной прогностической ценностью. Модель инфекции Galleria mellonella представляет собой стандартизированную масштабируемую систему для раннего скрининга эффективности и токсичности, что снижает зависимость от моделей на млекопитающих и оптимизирует отбор перспективных соединений. Интеграция данной модели в процессы разработки противомикробных средств повышает точность прогнозов и операционную эффективность на критических этапах отбора ведущих соединений.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Ранний поиск и валидация мишеней
- Позволяет функционально проверить гипотезы об антимикробном действии в живой системе хозяина.
- Способствует снижению биологических рисков за счет моделирования динамики инфекции и терапевтического ответа.
- Обеспечивает быстрое исключение неэффективных соединений перед началом исследований на млекопитающих.
- Повышает прогностическую достоверность для дальнейшего развития портфеля препаратов.
Скрининг и разработка анализа
- Обеспечивает воспроизводимую стандартизированную модель инфекции для количественной оценки эффективности.
- Позволяет проводить исследования дозозависимости и временных интервалов для оптимизации выбора соединения.
- Поддерживает высокопроизводительный скрининг с большей биологической релевантностью, чем анализы in vitro.
- Снижает вариабельность и повышает готовность анализа к оценке ведущих соединений.
Трансляционные и доклинические исследования
- Приводит доклинические испытания в соответствие с условиями, имеющими значение для инфекции, особенно для респираторных патогенов.
- Устраняет разрыв между скринингом in vitro и моделями на млекопитающих для обеспечения трансляционной преемственности.
- Обосновывает решения о дальнейшем продвижении с учетом рисков, предоставляя ранние данные об эффективности in vivo.
Интеграция конвейера и рабочего процесса
Модель на G. mellonella занимает промежуточное положение между скринингом in vitro и доклиническими исследованиями на млекопитающих, что позволяет на ранних этапах снизить риски и определить приоритетные антимикробные кандидаты.
- Биология открытий: Обеспечивает проверку гипотез и уточнение путей передачи сигналов в условиях, релевантных для процесса инфекции.
- Скрининг: Обеспечивает воспроизводимые количественные показатели выживаемости и эффективности для сравнения соединений.
- Аналитика: Позволяет проводить статистический анализ зависимости «доза-ответ» и влияния временных факторов на показатели выживаемости.
- Трансляционные исследования: Обеспечивают преемственность моделей респираторных инфекций и помогают в согласовании биомаркеров.
- Корпоративное повторное использование: Предлагает масштабируемую стандартизированную платформу, адаптируемую к различным патогенам и соединениям.
Операционное и корпоративное воздействие
- Научная ценность: повышает достоверность прогнозов и снижает неопределенность механизмов действия при раннем тестировании антимикробных препаратов.
- Операционная ценность: стандартизирует рабочие процессы, повышает воспроизводимость и обеспечивает возможность масштабируемого скрининга.
- Стратегическая ценность: позволяет принимать более обоснованные решения о продолжении или прекращении разработки и снижает биологические риски на поздних стадиях.
- Влияние на портфель: улучшает приоритезацию и продвижение антимикробных кандидатов с учетом скорректированного риска.
Рекомендации по реализации
- Требуются экспертные знания в области моделирования инфекций и статистического анализа данных о выживаемости.
- Необходим доступ к стандартизированным личинкам, инфекционным штаммам и оборудованию для дозирования.
- Требуется согласование параметров модели и интерпретации данных между исследовательскими группами.
- Метод может быть адаптирован для различных видов бактерий и классов антимикробных препаратов путем оптимизации протокола.
- Ограничения включают различия в иммунном ответе и фармакокинетике по сравнению с млекопитающими.
