4.12: ГТФазы и их регуляция
Белки, связывающие гуаниновые нуклеотиды (G-белки), также известные как ГТФазы, представляют собой суперсемейство белков, которые регулируют многие клеточные процессы, такие как передача клеточных сигналов, везикулярный транспорт и регуляция формы и подвижности клеток. Мутация или дисфункция этих белков может привести к заболеванию. Существует около 40 000 известных G-белков, которые в целом можно разделить на две группы ‒ малые G-белки, состоящие из одного домена, и большие многодоменные G-белки.
Большие G-белки, также известные как гетеротримерные G-белки, состоят из трех субъединиц —α, β и γ. α-субъединица имеет консервативный домен, который взаимодействует с рецепторами, ассоциированными с G-белками, чтобы опосредовать трансмембранную передачу сигналов.
Малые G-белки представляют собой единую субъединицу и передают сигнал по всей клетке по различным путям. Они разделены на пять подсемейств на основе последовательности и функции ‒ Ras, Rho, Rab, Ran и Arf. Мутации в подсемействе Ras приводят к образованию раковых опухолей в легких, толстой кишке и поджелудочной железе. Подсемейство Rho регулирует реорганизацию актина и движения цитоскелета из микротрубочек. Подсемейство Rab, самое большое семейство малых G-белков, регулирует везикулярный транспорт и мембранный перенос в секреторных и эндоцитозных путях. Подсемейство Ran регулирует ядерно-цитоплазматический транспорт РНК и белков через ядерные поры и сборку и функционирование митотического веретена. Подсемейство Arf участвует в везикулярном транспорте и мембранном переносе.
G-белки регулируются связыванием ГТФ/ГДФ и обладают собственной ГТФазной активностью, что означает, что они могут гидролизовать ГТФ до ГДФ. Когда связывается ГТФ, G-белок находится в состоянии “ВКЛ”, то есть белок будет стимулировать каскады сигналов в клетке. Когда связывается ГДФ, белок находится в состоянии “ВЫКЛ”, что приводит к остановке сигнализирования. Регуляция активации G-белка дополнительно регулируется факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), которые помогают диссоциации ГДФ, и белками, активирующими ГТФазу (GAP), которые стимулируют гидролиз ГТФ. Кроме того, ингибиторы диссоциации гуанина (GDI) могут связываться с небольшими ГТФазами и регулировать их расположение в мембране или цитоплазме.
