Sentezi İçin Protokol Ortho -trifluoromethoxylated Anilin türevleri

Triflorometoksi _(OCF3) grubu yüksek olması nedeniyle elektronegatiflik eşsiz kombinasyonu 1935 ² triflorometil eter ilk sentez beri hayatı ve malzeme bilimi araştırma üzerinde derin bir etkisi yapmıştır (χ = ^3.7) 3 ve mükemmel lipofilisite (Π _x = 1.04), ⁴ triflorometoksi grubu tıp, tarım ve malzemeleri sektöründe geniş uygulama bulmuştur. ^5-10 Bununla birlikte, organik moleküllerin, özellikle aromatik bileşikler, içine _OCF3 grubunun uyduruk giriş sentetik kimyada önemli bir sorun olmaya devam etmektedir.

Son birkaç yıldır, bu engeli aşmak için çabalar trifluoromethoxylated arenlerin sentezi için dönüşümlerin bir avuç gelişmesine yol açmıştır ^5-7,9-11 triklorine öncüleri üzerindeki Bunlar (i) klor / flor değişimi;. ^1,12 fluoroformates ^-17 (ii) deoxyfluorination; ¹⁸ 19-21 (iv) alkollerin elektrofilik trifluorometilasyon, ^22-25 (v) nükleofilik trifluoromethoxylation, ^26-30, aril boratlar ve stannanlarla (vi) geçiş metali aracılı trifluoromethoxylation, ³¹ ve (vii ) radikali trifluoromethoxylation. ^32,33 Bununla birlikte, bu yaklaşımların pek çoğu, ya düşük alt-tabaka kapsamından muzdarip ya da son derece zehirli ve / veya termal olarak kararsız reaktiflerin kullanılmasını gerektirir. Dolayısıyla, _OCF3-ihtiva eden bileşiklerin sentezi için genel ve kullanıcı dostu bir yöntem olmaması _nedeniyle, OCF3 grubunun potansiyeli tam olarak kimya istismar edilmemiştir.

Trifluoromethoxylation reaksiyonlarında eden ilgi bir parçası olarak, ³⁴ Biz metil 4-asetamido-3- (trifluorometoksi sentezi için bu tarifnamede, bir, iki aşamalı bir protokol (örneğin, radikalidir -trifluoromethylation ve ısının neden olduğu _OCF3 -migration) tarifmetil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) benzoat (3a)). Strateji orto -trifluoromethoxylated anilin türevlerinin geniş bir sentezi için-yapmaktadır kolay ve uygulanabilir.

1. Ön ürün hazırlanması: Metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) sentezi

1. Metil 4-nitrobenzoat azaltılması.
   1. Bir fırında kurutulmuş 250 ml'lik iki halinde metil 4-nitrobenzoat (27.6 mmol, 1.00 eşdeğer), karbon üzerinde% 5 Rodyum 159 mg (Rh / C, 0,300 mol,% Rh) ve bir manyetik karıştırma çubuğu-5,00 g ekleme (18 saat 150 ° C 'de kurutulmuş) boyunlu yuvarlak dipli bir reaksiyon kabı.
      Not: Reaktifler çevre atmosferi altında tartıldı edilebilir. Bununla birlikte, reaksiyon, azot atmosferi altında gerçekleştirilebilir gerekmektedir.
   2. Bir azot / vakum manifolduna şişenin bir boynuna bağlanmak ve bir septum ile diğer boyun kap. Üç vakum dolum döngüleri gerçekleştirin (örneğin, şişenin havasını pompalama ve azot gazı ile sonuçlanan vakum değiştirme) azot gazı ile şişe içinde havayı değiştirmek için.
   3. Hava geçirmez şırınga kullanılarak reaksiyon balonuna 138 mi susuz tetrahidrofuran (THF, 0.200 M) ekleyin. Serin ve reaksiyon Mixt karıştırın15 dakika boyunca 0 ° C'de ure.
   4. Hava geçirmez bir şırınga ile, 0 ° C'de, reaksiyon karışımına hidrazin monohidrat 1,47 ml (1,52 g, 30,4 mmol, 1.20 eşdeğer) damla damla ekleyin. Bir ince tabaka kromatografisi (TLC) ile reaksiyonu izleyin. Heksanlar kullanarak: etil asetat (EtOAc) (4: 1 v / _v, Rf = 0.23) yıkama sıvısı olarak tlc geliştirmektir.
   5. Metil 4-nitrobenzoat tamamen tüketildiğinde, vakumla süzme kullanılarak Buchner hunisi hammadde karışımı 60 ml silisli toprak pedinden (yani, Celite, 5 g) ile reaksiyon karışımı filtre edilir. EtOAc ile filtre (20 ml x 3 defa) yıkanır. Daha fazla saflaştırılmadan direkt olarak kullanılan ham metil 4- (N -hydroxyamino) benzoat vermek üzere bir döner buharlaştırıcı kullanılarak vakum altında Filtrat konsantre edilir.
2. Metil 4- (N -hydroxyamino) benzoat asetil koruma
   1. Sodyum bikarbonat, 2.55 g ekleme _(NaHCO3, 30.4 mmol, 1.20 eşdeğer), tüm hamönceki aşamada elde edilen metil 4- (N -hydroxyamino) benzoat, ve fırında kurutulmuş 500 ml'lik iki boyunlu yuvarlak tabanlı bir şişeye bir karıştırma çubuğu.
   2. Bir septum ile tek boyun kap ve bir azot / vakum manifolduna başka boyun bağlayın. Azot gazı ile şişe içinde havayı değiştirmek için üç vakum dolum döngüleri gerçekleştirin.
   3. Hava geçirmez bir şırınga kullanılarak reaksiyon balonuna 138 ml susuz dietil eter (Et _2, O, 0,200 M) ekleyin. Serin ve 15 dakika boyunca 0 ° C'de, reaksiyon karışımı karıştırılmıştır.
   4. Susuz Et ₂ O (138 mi, 0,220 M) (2.17 mL, 2.39 g, 30.4 mmol, 1.20 eşdeğer) asetil klorit ihtiva eden bir çözelti hazırlayın. 10,0 ml / st bir oranda bir şırınga pompası kullanılarak, 0 ° C de, reaksiyon karışımına solüsyonu ekleyin.
   5. İlave etme işleminin sonunda, bir silisli toprak pedinden geçirilerek karışımı filtre Reaksiyon (yani, Celite, 5 g), 60 ml vakumla süzme kullanılarak Buchner hunisi hammadde karışımı. EtOAc ile filtre (20 ml x 3 defa) yıkanır. KonsantreBir döner buharlaştırıcı kullanılarak vakum altında filtre ürünü.
   6. Heksan ile flaş kolon kromatografisiyle ³⁵ tasfiye ile ham ürün arıtın: EtOAc (4: 1 ila 1: 1 (v / v)) _(Rf = 0.13, heksanlar: EtOAc (4: 1 (v / v)) 5.31 elde Açık sarı bir katı (25.4 mmol,% 92 verim) halinde metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat örn.

Benzoat (2a) - Metil 4- ((triflorometoksi) asetamido N) Sentezi 2.

1. , Metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) (9.56 mmol, 1.00 eşdeğer) 2.00 g, Cs ₂ CO ₃ 311 mg (0,956 mmol, 10.0 mol%), Togni II reajanı 3.63 g (11.5 mmol ekleme 1,20 eşdeğer) ve torpido gözü (nitrojen atmosferi içinde bir fırında kurutulmuş 250 ml'lik yuvarlak dipli bir şişeye bir manyetik karıştırma çubuğu).
   NOT: Bu reaksiyon, eldiven kutusu dışında Schlenk teknikleri kullanılarak gerçekleştirilebilir.
   Dikkat: Saf Togni reaktif II darbe ve sürtünme duyarlı, açık alevs, kıvılcım ve / veya taşlama kaçınılmalıdır. Yumuşak ve perdahlı araçlar manipülasyon için kullanılmalıdır. Buna ek olarak, reaksiyon karışımı, bir emniyet koruma kalkanının ardında karıştırılır. ³⁶
2. Reaksiyon şişesine, kurutuldu ve gazı alınmış kloroform 95,6 ml _(CHCI3, 0,100 M) ekleyin.
3. Septum ile şişesi Cap içeri veya 16 saat süre ile eldiven kutusu dışında _da, N2 atmosferi altında, 23 ° C'de, reaksiyon karışımı karıştırılmıştır.
4. Herhangi bir katı artık maddeyi çıkarmak için bir filtre hunisi içinden, reaksiyon karışımı filtre. Bir döner buharlaştırıcı kullanılarak vakum altında Filtrat konsantre edilir.
5. Diklorometan _(CH2C! 2) flaş kolon kromatografisi heksanlar ile yıkanarak ham ürün arıtın (7: 3-0: 1 (v / v)) _(Rf = 0.44 _(CH2C! 2) elde etmek için (- (Triflorometoksi) asetamido K) benzoat (9.05 mmol,% 95 verim) metil 4- 2,51 g.
   NOT: Togni reaktif II hazırlanan anlaşma olduğunuliteratür prosedürlerine ^{37 ve} -35 ° C'de torpido gözü dondurucuda saklanan ing uzun bir süre boyunca kalitesini korumak için. Bu reaksiyon, oksijen duyarlıdır. Tüm reaktifler, oda sıcaklığında, ortam atmosferi altında tartıldı de, reaksiyon kabından oksijenin uzaklaştırılması önemlidir. Kurutulmuş ve dondurularak-Pompalama-Eritme prosedürü üç döngü yapmayı takiben nitrojen atmosferi altında CaH ₂ onu damıtılması ile hazırlanır _CHCI3 gazı alındı.

3. Metil sentezi 4-Asetamido-3- (triflorometoksi) benzoat _OCF3 -migration (3a) ile

1. 50 ml'lik bir basınç aracı içine ve benzoat (9.05 mmol, 1.0 eşdeğer), bir manyetik karıştırma çubuğu-ve Meno _{2 (1.00} M) 9,05 ml - 2.51 g metil 4- ((triflorometoksi) asetamido N) eklenir. Bir vidalı başlık ile kap Cap.
2. 20 saat emniyet korumalı arkasına 120 ° C'de, reaksiyon karışımı karıştırılır.
   Dikkat: Saf olmayan nitrometanPatlayıcı, yani, reaksiyon karışımı, güvenlik koruma kalkanının ardında karıştırılmalıdır.
3. Oda sıcaklığında tepkisel karışımın soğutun.
4. Bir 100 ml'lik yuvarlak dipli bir şişeye, reaksiyon karışımı aktarın.
5. Bir döner buharlaştırıcı kullanılarak vakum altında reaksiyon karışımının konsantre edin.
6. Flaş kolon kromatografisi heksan ile yıkanarak ham ürün arıtın: EtOAc (9: 1 ila 7: 3 (v / v)) _(Rf = 0.51 heksan: EtOAc (4: 1 (v / v)) elde Metil 4-asetamido-3- (triflorometoksi) benzoat 2.13 g (7.69 mmol,% 85).
   NOT: Bu reaksiyon, ortam atmosfer altında gerçekleştirilebilir. Azot atmosferi gerekli değildir. Bir su yoğunlaştıncısı ile donatılmış yuvarlak dipli bir reaksiyon kabı alternatif bir reaksiyon aygıtı olarak kullanılabilir.

Yeni Ürünler 4. Karakterizasyonu

1. ¹ H, ^13C-NMR spektroskopisi ve yüksek rezolüsyonlu kütle spektroskopisi yoluyla bu yeni bileşiklerin karakterize ^ve 19F NMR spektroskopisi kullanımıflor atomu ihtiva eden bileşikleri tanımlamak için. ³⁴

Metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a), yani, bir katalizör olarak% 5 Rh / C kullanılarak hidrazin ile metil 4-nitrobenzoat indirgeme metil 4- (oluşturulması için (iki aşamalı bir prosedür ile% 92 izole edilmiş verimle sentezlendi N -hydroxyamino) benzoat elde edilen hidroksilamin asetil koruma ile). sezyum karbonat katalitik bir miktarının varlığında Togni II reajanı ile 1a O- trifluorometilasyon (Cs oda sıcaklığında kloroform içinde 2 CO 3) ve böylece istenen 4- verdi ( N -% 95 izole edilmiş verimle (triflorometoksi) asetamido) benzoat (2a). Bu bileşik, termal olarak% 85 izole edilmiş verimle arzu edilen metil 4-asetamido-3- (triflorometoksi) benzoat (3a) elde etmek üzere 120 ° C'de Meno 2 OCF3 -migration neden uygulandı.

1 H, 3a 19F NMR spektrumu, sırasıyla Şekil 1, Şekil 2 ve Şekil 3 'de gösterilmiştir. Bir 13C-NMR spektrumlarında, büyük birleştirme sabiti (258,9 Hz) ile 120.6 ppm'deki tepe dörtlü ayırt CF3 karbon karşılık gelir. OCF3 -migration gerçekleştiğinde, -65 ppm (2a) 19 F NMR keskin değişim (3a) görülmektedir -58.1ppm için. 3a ayrıntılı karakterizasyon verileri takip olarak rapor edilir: Rf = 0.51 (heksan / EtOAc 4: 1 (v / v)). NMR Spektroskopisi: 1H NMR (700 MHz, CDCI3, 25 ° C, δ): 8.56 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H) , 7.56 (. br s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 13C NMR (175 MHz, CDCI3, δ 25 ° C). 168.5, 165.6, 137.2, 134.7, 129.3 , 125.8, 121.5, 120.8, 120.6 (q, J = 258.9 Hz), 52. 0,5, 25,2 19FNMR (376 MHz, CDCI3, 25 ° C, δ): -58,1 (ler). Kütle Spektrometresi: HRMS (ESI-TOF) (m / z): C, H 11 11 NO 4 F 3 ([M + H] +) için hesaplanan 278,0640, 278.0643 bulundu.

Bu protokol, aromatik bileşikler (Tablo 1) geniş bir dizi, genel ve uygulanabilir. , - (3l 3g), CF3 grubu (3m, 3n), reaksiyon fonksiyonel ester de dahil olmak üzere grupları (3a, 3d) oluşan geniş bir yelpaze, keton (3b), nitril (3c), eterler (3e, 3m), halojenler tolere amid (3o) ve heterosiklik ikame (3o). Halojen ikame maddeleri, özellikle de Br ve I, daha ileri işlevsellik sentetik kolları sağlar, çünkü özellikle yararlıdır. Para- Selec aşırı - Ayrıca, orto yüksek düzeyleritivity (- 3l 3f, 3k) gözlenir. İki özdeş olmayan orto konumunda varlığında, Regiocontrol düşük seviyelerde (3d, 3e, 3k, 3m) elde edilir. Bundan başka, OCF3 -migration adımı için reaksiyon sıcaklığı arenlerin elektronik yapısına bağlıdır. Genellikle, daha fazla elektron eksikliği arenler yüksek reaksiyon sıcaklığı gerektirir.

3a 1. 1H NMR spektrumunu Şekil. Kimyasal kayma ve etiketli karakteristik protonların görece entegrasyonu. Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.

3a 2. 13C NMR spektrumu Şekil. Karakteristik karbonların kimyasal kayma etiketli. Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.

3a 3. 19F NMR spektrumuna Şekil. Karakteristik flor kimyasal kayma iç referans olarak trifluorotoluene (-63,3 ppm) kullanılarak etiketli edilir. Bu f büyük halini görmek için tıklayınızŞEKIL.

Tablo arenlerin trifluoromethoxylation 1. seçilmiş örnekler Reaksiyon zamanı. 11-48 saat. Atıf verimleri ve izomerik oranlar OCF3 (2'den 3'e kadar) -migration adımı ve flaş kolon kromatografisi ile izole edilmiş malzemeden yapılmıştır. [a] 50 ° C. [b] 120 ° C. [c] 140 ° C. [d]% 5'den daha az para-ürün tespit edildi. THF = tetrahidrofuran; AcCl = asetil klorür. Bu tablonun büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.

Yazarlar herhangi bir rakip mali çıkar beyan etmemektedir.