Yöntem makalesi

Hata doğrulama Uncleanliness paslanmaz çelik yüzey nedeniyle ilaç sektöründe temizlik

DOI:

10.3791/56175

⸱

11 Ağustos 2017

 , 
1Analytical Research and Development, Novartis Pharmaceuticals Corporation

Bu makalede

Özet

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Sürekli olarak kupon yüzeyler temizlenmiş iyi tanımlanmış bir yordam eksikliği içinde doğrulama tasfiye düşük ve değişken iyileşme için büyük katkı olarak tespit edilmiştir. Bu el yazması paslanmaz çelik Kuponlar temizlik doğru protokolünü açıklar.

Özet

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bu çalışmanın amacı, ilaç artıkları kurtarma paslanmaz çelik Kuponlar yüzeyinden etkileyen parametreler tanımlamak için kullanılır. Faktörler bir dizi değerlendirildi, uyuşturucu ürün spike düzeyleri, spiking yordamı, uyuşturucu-kurtuluşu oranları, analist analisti değişkenliği, gün içi değişkenliği ve Kuponlar Temizleme prosedürü de dahil olmak üzere. Sürekli olarak kupon yüzey temizliği iyi tanımlanmış bir yordam eksikliği düşük ve değişken iyileşme için büyük katkı olarak tespit edilmiştir. Değerlendirme temizlemek yerinde çözümler (CIP) ile kupon yüzey temizlik verdi yüksek kurtarma (> % 90) ve tekrarlanabilir sonuçlar (Srel≤4%) daha önce değerlendirildi koşullar ne olursa olsun. Yaklaşım, doğrulama küçük moleküllerin temizlik için başarıyla uygulandı (MW < 1000 Da) yanı sıra büyük biomolecules (MW 50.000 Da kadar).

Giriş

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Sigara adanmış ekipman temizliği ara ürün üretiminde kullanılacak sonraki çıkışından önce doğrulanması gerekir ve etkin ilaç malzeme (API), ürün değiştirmek çapraz kontaminasyonu önlemek için. Yordamlar temizlik operatörleri her tür donanımı tekrarlanabilir ve etkili bir şekilde temizlemek etkinleştirmek için yeterli ayrıntıları içermelidir ve bu yordamları ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) gereksinimleri1göre doğrulanması gerektiğini. 2,3,4, temizlik doğrulama yöntemini doğrulamak için başarısızlık ve başarısızlık temizleme yordamlar5 FDA tarafından verilen takip etmek çok sayıda uyarı mektupları nedeniyle yetersiz temizlik. 21 CFR §211.67 başarılı temizlik doğrulama için gerekenler özetlenmiştir.

Doğrulama temizlik için analitik yöntemleri doğrulama aynı yüzey/bitiş olarak üretim ekipmanları ile paslanmaz çelik kupon üzerinde gerçekleştirilir endüstri standart 's. Paslanmaz çelik Kuponlar (örneğin, 50 cm2) doğrulama deneyler laboratuvarda temizlik için ekipman yüzeyleri göstermek için kullanılır. Geliştirme ve analitik yöntemlerin doğrulama sırasında faiz (Yani, ekipman yüzeyinden elde edilebilir artıkları) örneğini hedef kalıntı maksimum izin verilen etkilenmişimdir (MACO) sınırına göre belirlenen paslanmaz kupon üzerine, çivili. Bu düzey, bir hasta hiçbir olumsuz sağlık etkileri (no-gözlenen olumsuz-efekt-düzey, NOAEL) ile açık olsun sınırı olarak tanımlanan kabul edilebilir maruz kalma sınırı göre belirlenir.

Çözümleyici veya ev temizliği iletken üretim operatör iyileşme kim ev temizliği gerçekleştirir ne olursa olsun yeniden üretilebilir olmasını sağlamak için yapılandırılmış bir yordamı izlemeniz gerekir. Yordamın açıkça Pamuklu çubuk türü detay, temizleme bezi sayısı kullanılan, eritici, kullanılan çözücü miktarı, tam süpürme deseni, örnekleme yüzeyinde, ev temizliği/ayıklama örnekleri, algılama (şartlarında, Floresan, kütle spektrometresi, toplam organik karbon, vb) yöntemi, çubukla baş malzemenin ayıklama tekniği harcanan süreyi vuruş sayısı , vb.

Ayrıca örnek kurtarma, kupon yüzeyi ve böylece, cihazın yüzeyini etkileyen tüm yukarıda belirtilen faktörler da bir rol oynamaktadır. Kupon yüzey malzeme yüzeyinde ince bir film birikimi nedeniyle veya bir veya daha fazla büyük paslanmaz çelik (örneğin, Fe, Cr ve Ni) oksidasyon durumunu değişiklik nedeniyle değiştirilebilir6,7,8. Paslanmaz çelik Kuponlar yüzey özgün durumuna geri dönüşüm nicel swapping sürecinin başarısı için hayati önem taşımaktadır. Çalışmalar, içinde düzgün paslanmaz çelik Kuponlar temizlenmiş değil, analist başka farklı uyuşturucu ya da çeşitli spike düzeyleri9,10,11de dahil olmak üzere kurtarma değişkenlik gösterdi. Bir kupon üzerinde on çoğaltır kurtarılması olarak standart sapma %14 ve beş Kuponlar%926 olabilir. Göreli standart sapma (Srel) değerler çoğaltır artırıldığında veya kullanılan Kuponlar (Yani, aynı kupon üzerinde spiking beş kez yerine beş Kuponlar)11sayısının artırılması ile artan unutmamak gerekir. Bu gibi durumlarda, değişkenlik rasgele dalgalanması yorumlanamaz. Yine de, bunların sonuçları bizim bulma tarafından açıklanabilir kupon ve yüzey temizlik kurtarma etkiler. Bu raporda açıklanan sonuçlar kurtarma sonuçlar önemli bir artış göstermektedir ve düzgün paslanmaz çelik Kuponlar yüzeyi temizlendikten sonra değişkenliği azaltır.

Temiz-yerinde (CIP) en az içerir ekipman yüzeyinin veya hiçbir ekipman demontaj temizlik otomatik bir yoludur. CIP temizlik işlemi sırasında organik ve inorganik artıkları kaldırmak için arka arkaya yıkama bir asit tarafından takip Bankası ile tanımlanmış bir yordam yürütülür. Yüzey aktif maddeleri, bağlayıcı bileşikler veya kompleks ajanlar genellikle herhangi bir ekipman yüzeyinden temizlik verimliliği artırmak için CIP çözümleri eklenir. Temizlik verimliliğini temizlik zamanı, sıcaklık (genellikle 60-80 ° C), kirlenme türü ve sabit parçaları12temizlemek varlığı seçim ve konsantrasyon (Yani, türü ve Bankası, asit ve yüzey aktif olarak kompozisyon), CIP çözümleri de dahil olmak üzere çeşitli parametrelere bağlıdır. Uyuşturucu ürün türüne göre CIP çözümleri 100 ve 200 üretim ekipmanları temizlik için kullanılan CIP süreci taklit eder bu yana doğrulama, temizlik için kullanılan paslanmaz çelik Kuponlar solüsyonu kullanmanız için seçildim.

Bu çalışmada ilaç artıkları kurtarma paslanmaz çelik Kuponlar yüzeyinden etkileyen farklı faktörler etkisi raporları ve küçük moleküller, tedavi amaçlı proteinleri ve antikorlar için analitik temizleme yöntemi geliştirme için en iyi yöntemler önerir. Sürekli olarak kupon yüzey temizliği iyi tanımlanmış bir yordam eksikliği düşük ve değişken iyileşme için büyük katkı olarak tespit edilmiştir. Ne zaman belgili tanımlık kupon yüzeyi düzgün13temizlendi yüksek ve tekrarlanabilir kurtarma elde edildi.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Protokol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. örnek çözümü

  1. Terapötik dozu ölçütlere göre en fazla izin verilen etkilenmişimdir (MACO) temel alan bir ilaç için temizlik sınırı (CL) hesaplar.
    Not: Burada, uyuşturucu A için temizlik sınırı (CL) terapötik doz ölçütlere göre en fazla izin verilen etkilenmişimdir (MACO) göre 50 cm2 başına 2,4 µg olmak hesaplanan. Temizlik doğrulama % 50, % 100 ve % 150 sınırı temizlik yürütülür. Temizlik doğrulama iki formülasyonları (%2.5 ve % 60 w/w uyuşturucu yük) tespit.

2. temizlik yordamı Kuponlar için

  1. İlk yaklaşım
    1. Kuponlar durulama ve 10-15 s iki kez su ve iki kere metanol herhangi bir kalıntı mevduat ortadan kaldırmak için yüzey silerek temizleyin. Metanol toksik ve son derece uçucu olduğundan bu işlem mahallede gerçekleştirin.
  2. Gelişmiş yaklaşım
    1. Temiz yerinde çözümlerini kullanarak
      1. Sonicator oda sıcaklığında ayarlayın. Sonicator hiçbir güç ayarı ayarı vardır, bu nedenle zaman yeterli temizlik sonuçlar vermek için ayarlanır.
      2. Kuponlar yüksek performanslı sıvı Kromatografi (HPLC) sınıf suda bırakın ve 2 min için solüsyon içeren temizleyicide.
      3. Kupon % 0,1 alkalin deterjan solüsyonunda HPLC sınıf suda bırakın ve 2 min için solüsyon içeren temizleyicide.
      4. Kuponlar HPLC suda bırakın ve 2 min için solüsyon içeren temizleyicide.
      5. Kupon % 0,1 asit deterjan solüsyonunda HPLC suda bırakın ve 2 min için solüsyon içeren temizleyicide.
      6. Kuponlar HPLC suda bırakın ve 2 min için solüsyon içeren temizleyicide.
    2. Asit-baz-peroksit kullanarak
      Not: Bu, asit, baz ve peroksit alkali ve asit deterjanlar yerine kullanarak dahil alternatif bir yöntemdir.
      1. Sonicator oda sıcaklığında ayarlayın. Sonicator hiçbir güç ayarı ayarı vardır, bu nedenle zaman yeterli temizlik sonuçlar vermek için ayarlanır.
      2. Kuponlar suda bırakın ve 2 min için solüsyon içeren temizleyicide.
      3. 0.1 M sodyum hidroksit Kuponlar bırakın ve 2 min için solüsyon içeren temizleyicide.
      4. Kuponlar suda bırakın ve 2 min için solüsyon içeren temizleyicide.
      5. Kuponlar 0.1 M hidroklorik asit bırakın ve 2 min için solüsyon içeren temizleyicide.
      6. Kuponlar suda bırakın ve 2 min için solüsyon içeren temizleyicide.
      7. Kuponlar 0.1 mg/ml NaNo2 bırakın ve 2 min için solüsyon içeren temizleyicide.
      8. Kuponlar suda bırakın ve 2 min için solüsyon içeren temizleyicide.

3. ev temizliği yordamı

  1. Paslanmaz çelik Kuponlar bir çift taraflı bant kullanarak bir 250 mL (ya da 500 mL) plastik ölçek altındaki mount.
  2. Yükseliyor ve işlemler kolay ev temizliği yapmak için kabı tutun. Bu da ev temizliği zaman köşedeki overshooting gibi istenmeyen bazı kazaları en aza indirir.
  3. Sıcacık bir desen bir pozitif deplasmanlı pipet kullanarak kupon yüzeyinde belirli konsantrasyon ve formülasyonu (örneğin, 12 µg/ml % 2,5 w/w uyuşturucu A yük 200 µL) tanımlanmış bir seste süzülür.
  4. Kupon yüzeyi kuru olana kadar bekleyin (~ volatilite bağlı olarak 3-10 min örnek).
  5. Bir şişe ile seyreltici 2 mL kuru bir bez daldırma (metanol: formik asit 100:0.2 birim/birim).
  6. Aşırı solvent şişe içine karşı çubukla basarak kaldırın.
  7. Toplam 50 mm2 testi alan ıslak bir bez bir tarafı ile sildi kadar sıkıca kupon bile, üst üste gelen yan yana darbeleri ile yüzeyi silin.
  8. (Adım 3.7) silme işlemi yineleyin çubukla aynı tarafında kullanarak.
  9. Kupon dört kenarları iki kez temizle.
  10. Pamuklu çubuk diğer tarafa çevirmek ve kupon 90 ° saat yönünde veya saat yönünün tersine döndür; Böylece, 90 ° ev temizliği yönünde döner.
  11. Tekrarlayın ayrıntılı adımları 3,7 3,9 olarak swabbing hareket. Yüzey örnekleme sonra çözücü flakon makas kullanarak çubukla kafa kesme.
  12. Kupon daha önce seçilmiş aynı yöne doğru 90 ° döner ise ikinci bir bez ile swabbing işlemi tekrarlayın.
  13. İki çubukla başı 5 dk, sonra 10 için girdap içeren flakon solüsyon içeren temizleyicide s.
  14. Çözüm bir HPLC şişe aktarmak ve çalışma çözüm olarak etiketleyin.

4. kurtarma hesaplanması

  1. Örnek kurtarma
    1. Kontrol çözümleri 200 µL her seyreltici 1.800 µL çözümlerle spiking kupon karıştırarak hazırlayın.
    2. Tablo 1' de listelenen koşullara göre Kromatografi Sistemi çalıştırın.
    3. En yüksek çalışma çözümleri altında göreli alanına bağlı çubukla çalışma çözüm kurtarma hesaplamak (AW) ve (C) kontrol çözümü.
    4. Üç Kuponlar işlemi yineleyin ve göreli standart sapma (Srel) ile birlikte ortalama kurtarma hesaplayın.
      Not: Burada kullanılan analitik yöntemleri Ich Q2(R1) kurallarına göre geçerliliği. Kromatografi koşullar malzeme bölümünde listelenir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Doğrulama uyuşturucu için temizlik için ilk girişimleri temsilcisi sonuçlarından bir Tablo 2' de özetlenmiştir. Önce Kuponlar deneysel bölümünde detaylı yordamına uygun olarak temizlenmiş, tutarsız sonuçlar farklı spike düzeyleri, API/kurtuluşu, farklı analistler, çeşitli oranları ve hatta farklı günlerde de aynı analist elde edilmiştir. İyileşme gözlenen değişkenliğin bazı sonuçları doğrulama gereksinimlerini başarısız olarak ele alınması için gerekli (% 60 < kurtarma...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Tartışma

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Düşük ve değişken iyileşme API kalıntılarının büyük katkıda üzerinden paslanmaz çelik kupon kupon yüzeylerin temizliği için iyi tanımlanmış bir yordam olmadığı için takip ettiler. Kuponlar yüzey Temizleme tutarlı, doğru çivili kurtarma ve tekrarlanabilir sonuçlar sonuçlandı. Yüksek iyileşme paslanmaz çelik Kuponlar dan gösteri ile doğrulanmış yöntemleri kullanarak üretim ekipmanları elde edilen gerçek temizlik doğrulama sonuçları doğru ve hassas, yansıtıcı ekipman kalıntı düzeyinin yanlış negatifler için hasta güvenliği ...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Hiçbir mali çıkarlarının veya çatışması adlı biri yok.

Teşekkürler

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bu eser yok finansmanı kuruluşları destekledi.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
paslanmaz çelik kuponlar  GlobePharma (New Brunswick, NJ ).  SS316-20RA-50cm2
Yerinde temiz çözeltiler (CIP100 ve CIP200) Steris Corporation (Mentor, OH)1D10BGAlkali deterjan ve asit deterjandan, sırasıyla
Pozitif deplasmanlı pipetlerGilson'dan (Middleton, WI)
HPLC sınıfı suMillipore Milli-Q Advantage Su Arıtma Sistemi (Darmstadt, Almanya)  veya Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan)7732-18-5
HPLC sınıfı MetanolEMDMX0475-1
buzlu asetik asit EMDMAX0073P5
HPLC sınıfı Asetonitril ve nbsp;J.T. Baker (Avantor Performans Malzemeleri, Center Valley, PA)75-05-8
Trifloroasetik asitJ.T. Baker (Avantor Performans Malzemeleri, Center Valley, PA)75-05-8
Kromatografi sütunu Zorbax Eclipse  XDB-C18, 4,6 x 100 mm, 3,5 ve mikro; m HPLC sütunuUNSPSC – 41115709
Vanquish UHPLC sistemi Thermo Fisher Scientific, Germering, Almanya
Branson B8510 Ultrasonik temizleyici ve nbsp;Branson Ultrasonik (Danbury, CT, ABD)modeli (8510-D7H)
elde edilmiştir.

Kaynaklar

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Validation of cleaning processes (7/93). Guide to inspections validation of cleaning processes. , United States Food and Drug Administration. (2004).
  2. Warning Letter: 320-12-08, Gulf Pharmaceuticals. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  3. Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  4. Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , U.S. Department of Health and Human Services. (2009).
  5. Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , U.S. Department of Health and Human Services. (2014).
  6. Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
  7. Odaka, K., Ueda, S. Dependence of outgassing rate on surface oxide layer thickness in type 304 stainless steel before and after surface oxidation in air. Vacuum. 47, 689-692 (1996).
  8. Kerber, S. J., Tverberg, J. Stainless Steel Surface Analysis. Adv. Mater. Processes. , 33-36 (2000).
  9. Kusumaningrum, H. D., et al. Survival of foodborne pathogens on stainless steel surfaces and cross-contamination to foods. Int J Food Microbiol. 85, 227-236 (2003).
  10. Liu, L., Pack, B. W. Cleaning verification assays for highly potent compounds by high performance liquid chromatography mass spectrometry: Strategy, validation, and long-term performance. J Pharmaceut. Biomed. 43, 1206-1212 (2007).
  11. Lambropoulos, J., Spanos, G. A., Lazaridis, N. V. Development and validation of an HPLC assay for fentanyl, alfentanil, and sufentanil in swab samples. J Pharmaceut. Biomed. 23, 421-428 (2000).
  12. Chisti, Y., Moo-Young, M. Clean-in-place systems for industrial bioreactors: Design, validation and operation. J. Ind. Microbiol. 13, 201-207 (1994).
  13. Haidar Ahmad, I. A., et al. Cleaning verification: Exploring the effect of the cleanliness of stainless steel surface on sample recovery. J Pharmaceut. Biomed. 134, 108-115 (2017).

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Bu JoVE makalesinin metnini veya şekillerini yeniden kullanmak için izin iste

İzin iste

Etiketler

Paslanmaz elik KuponlarFarmas tik Kal nt larYerinde Temizlik CIP zeltileriHPLC S n f SuAlkalin DeterjanAsidik DeterjanS rme Tekni iGeri Kazan m HesaplamasBa l Standart Sapma

İlgili makaleler