1-aril-1H-pyrazol-5-aminokarin, 1 M HCL 'de bir mikrodalga reaktörü kullanarak 3-amino ocrotononitril veya α-cyanoketone ile birlikte aril hidazin ile hazırlanır. En reaksiyonlar 10-15 dakika içinde yapılır ve saf ürün% 70-90 tipik izole verimleri ile vakum filtrasyon ile elde edilebilir.
Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.
Yöntem makalesi
1-Aryl-1H-pyrazole-5-aminlerin mikrodalga destekli hazırlanması
* These authors contributed equally
Bu makalede
Özet
Özet
Çeşitli 1-aryl-1H-pyrazole-5-aminlerin hazırlanması için sentetik bir süreç geliştirilmiştir. Bu yöntemin mikrodalga aracılı doğası hem zaman hem de kaynaklarda verimli hale getirir ve solvent olarak su kullanır. 3-aminocrotononitril veya uygun α-cyanoketone bir aril hidazin ile birleştirilir ve 1 M HCL 'de çözünür. Karışım daha sonra 150 °C ' de bir mikrodalga reaktöründe ısıtılır, genellikle 10-15 dk. Ürün kolayca% 10 NaOH ile çözüm basifying ve basit bir vakum filtrasyon ile istenilen bileşik yalıtarak elde edilebilir. Bu reaksiyonda bir solvent olarak su kullanımı, üretim kolaylığı ve yarar sağlar ve bu yöntem çeşitli işlevsel gruplar ile kolayca tekrarlanabilir. Tipik izole verimleri aralığı 70-90%, ve reaksiyonlar gram ölçek için küçük bir hiçbir değişiklik gözlenen verimleri için miligram yapılabilir. Bazı bu moleküllerin uygulamaları ve bunların türevleri pestisit dahil, Anti-malarials, ve kemoterapötik, birçok diğerleri arasında.
Giriş
1-aryl-1H-pyrazole-5-aminlerin aerodinamik bir sentezini oluşturmak için ivme bu küçük moleküllerin uygulamaların sayısız kaynaklanmaktadır. Kinaz inhibitörleri1, antibiyotikler2, pestisit3ve diğer birçok biyolojik aktif bileşikler arasında görünür4,5. Bu bileşikler için sentetik şemaları bol, ama çoğu karmaşık yalıtım ve arıtma teknikleri içerir. Ortak bir yöntem, ya alkollü veya sulu çözümlerde aril hidazin ve 3-aminocrotononitril reflü içerir Kromatografi ve/veya rerystallization üzerinden bir sonraki arıtma takip6,7, 8,9,10. İzole raporlar bir avuç mikrodalga radyasyon kullanarak bu bileşiklerin sentezini ayrıntılı, ama tüm gerekli geniş Isıtma süresi ve diğer önceden bildirilen yöntemleri karşılaştırıldığında küçük bir avantaj sundu11,12 .
Onların yarar rağmen, 1-aryl-1H-pyrazole-5-aminler ticari satıcılardan kullanılabilir sınırlı sayıda vardır. Geçenlerde bir mikrodalga reaktörü13 kullanarak azot heteroc, hazırlanması başarı vardı ve pyrazole-5-Amin analogları için ilgili bir metodoloji araştırmak için karar verdi. Bu yazıda, mikrodalga radyasyon altında 1 M HCL 'de 3-aminocrotononitril veya α-cyanoketone ile bir aril hidazin tepki vererek 1-aril-1H-pyrazol-5-aminler hazırlamak için prosedürlerimizi ayrıntılarıyla incelemektemiz. Bu prosedürün avantajları kısa bir reaksiyon süresi ve halides, Nitril, fenoller, sülfones ve nitro grupları14gibi fonksiyonel grupların çeşitli dahil yeteneği içerir.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Protokol
DIKKAT: kullanmadan önce lütfen tüm ilgili malzeme güvenlik veri sayfalarını (MSDS) gözden geçirin. Mikrodalga reaktörü protokollerini ve kişisel koruyucu ekipmanların (güvenlik gözlükleri, eldiven, laboratuar ceket, tam uzunluklu pantolon, Kapalı ayak ayakkabıları) kullanımını gözden geçirme dahil olmak üzere mikrodalga reaktörünü kullanırken tüm uygun güvenlik uygulamalarını izleyin. Bu prosedür, bir aril hidazin ve 3-aminocrotononitrile veya α-cyanoketone kullanarak çalışacak şekilde tasarlanmıştır. Uygun mikrodalga şişe ve karıştırın bar üretici tarafından belirtildiği gibi reaksiyon ölçeği göre kullanılmalıdır.
1. reaksiyon karışımı hazırlanması
Not: 2 mmol ölçeğinde 4-fluorophenilhidazin hidroklorür ve 3-aminocrotononitril arasındaki aşağıdaki reaksiyon temsilidir. 3-aminocrotononitrile14yerine α-cyanoketones yerine prosedür aynıdır.
- Bir cam fırınında gecede kurutulmuş ve uygun bir karıştırın Bar eklemek 2-5 mL reaksiyon hacimleri için tasarlanmış bir mikrodalga şişe elde.
- 0,325 g 4-fluorophenylhydrazine hidroklorür (1 equiv., 2 mmol) ve 0,164 g 3-aminocrotononitrile (1 equiv., 2 mmol) mikrodalga şişeye ekleyin.
- 0,4 m gibi başlangıç reaktifleri konsantrasyonu yapmak için 5 mL 1 M HCl ekleyin. bir karıştırın plaka kullanarak, heterojen süspansiyon karıştırılır emin olun. Reaktif kötü çözünürlüğe sahipse ve reaksiyon karışımı düzgün karıştırılamaz ek solvent ekleyin. Eğer gerekirse, mikrodalga reaktör kullanım kılavuzunda belirtildiği gibi tavsiye solvent hacmi aşan önlemek için daha büyük bir şişe için çözüm aktarın.
2. mikrodalga reaktörü Isıtma reaksiyonu
- Uygun Crimper aracını kullanarak bir mikrodalga şişe kapağı ile mikrodalga şişe mühür.
- Şişesi mikrodalga reaktörüne yerleştirin. Zaman (10 dk), sıcaklık (150 °C) ve emilimi (çok yüksek) için mikrodalga ayarlarını program.
DIKKAT: Isıtma aşamasında reaktör basıncına dikkat edin. Basınç ani bir düşüş bir sızıntı ve/veya damar arızası gösterebilir. - Reaksiyon (< 40 °C) soğutulmuş sonra, mikrodalga reaktörden şişe çıkarın.
- Uygun bir decapper aracını kullanarak kapağı çıkarın.
3. Vakum filtrasyon ile ürünün yalıtım
- İyi havalandırılmış bir duman kaputu içinde, mikrodalga şişesini bir tabak üzerine kelepçenin.
- Ekleme 2 mL 10% NaOH çözeltisi alkalin yapmak ve ürünün hemen yağış neden karıştırma ile. Çözümün pH 'Sı pH kağıdı ile belirtildiği gibi > 10 olmalıdır. Sonication ve bir spatula ile şişe kazılıyor karıştırma ve damar duvarları ürün dislodging ile yardımcı olabilir.
Not: Alkali çözeltisi bazı ürünler yağ. Bu durumda, solüsyonu ~ 20 mL deiyonize su ile ayırma hunisine aktarın ve diklorometthane veya etil asetat ile 3x ekstresi yapın. Kombine organik katmanları kurutun ve ürünü elde etmek için Buharlık yapın. - Katı ürün çöktürme izole etmek için bir vakum filtrasyon aparatı ayarlayın. Kalan tüm ürünleri mikrodalga şişede durulamak ve yalıtılmış ürünü yıkamak için deiyonize su kullanın.
- Ürün bir gece tezgah üst veya bir kurutucu üzerinde kurumasına izin verin. Yalıtılmış verimler genellikle% 70-90 Aralık14' te bulunur.
- Ürün kimliğini ve saflığını onaylamak için CDCl3 ' te 1H NMR spektrumunu edinin.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Sonuçlar
Bu gösteride 3-aminocrotononitril ve 4-fluorophenilhidazin hidroklorür 1-(4-fluorophenyl) -3-Metil-1H-pyrazol-5-Amin (Şekil 1) üretmek için reaksiyon gösterdi. Şekil 2a 'da görülen mikrodalga şişedeki başlangıç malzemesinin karışımı, 1 M HCL Çözücüdeki başlangıç malzemelerini birleştirerek oluşturulan heterojen süspansiyon gösterir. Bu karıştırın çubuk serbestçe spin emin olmak için bir mix plaka üzerinden birkaç saniye için çözüm önced...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Tartışma
1 M HCL 'de bir α-cyanoketone veya 3-aminokrotonitil ile bir OIL hidazin birleştirerek 1-aril-1H-pyrazol-5-Amin bir dizi hazırlanmış ve bir mikrodalga reaktör 150 °c Çözüm Isıtma. Neredeyse tüm bileşikler 10-15 dakika içinde sentezlenmiş, en yavaş substrat gerekli 35 Isıtma14min. Solvent olarak su kullanımı çözeltinin hızlı ısıtılması için izin verir ve tehlikeli organik çözücüler kullanımını en aza indirir.
Daha yüksek sıcaklık ve basınçlar kesinlikle mikrodal...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Açıklamalar
Yazarların ifşa etmesi gereken hiçbir şey yok.
Teşekkürler
Bu araştırma Bill ve Linda Frost Fund tarafından destekleniyordu.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| 2-5 mL Mikrodalga flakon seti | Chemglass | CG-4920-01 & nbsp; | Set, uygun karıştırma çubukları ve 20 mm alüminyum contalar içerir |
| Biotage Initiator + mikrodalga | Biotage | 356007 | Kıvırıcı ve decapper aleti içerir. |
| Sonikatör | Kendal | Ultrasonik Temizleyici GB-928 | |
| Züccaciye fırını | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-Florofenilhidrazin hidroklorür | Fisher | AC119590100 | |
| 3-Aminokrotonitril | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl3 | Cambridge Labs | DLM-7-100 | %99,8 D |
| Hidroklorik asit, konsantre | Fisher | A144SI-212 | 1 M HCl çözeltisi hazırlamak için kullanılır |
| Sodyum hidroksit peletleri | Fisher | S318-100 | %10 NaOH çözeltisi hazırlamak için kullanılır |
Kaynaklar
- Gradler, U., et al. Fragment-based discovery of focal adhesion kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (19), 5401-5409 (2013).
- Chandak, N., Kumar, S., Kumar, P., Sharma, C., Aneja, K. R., Sharma, P. K. Exploration of antimicrobial potential of pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold bearing benzenesulfonamide and trifluoromethyl moieties. Medicinal Chemistry Research. 22 (11), 5490-5503 (2013).
- Huo, J., et al. Synthesis and biological activity of novel N-(3-furan-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) amides derivatives. Chinese Chemical Letters. 27 (9), 1547-1550 (2016).
- Anand, D., et al. Antileishmanial activity of pyrazolopyridine derivatives and their potential as an adjunct therapy with miltefosine. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (3), 1041-1059 (2017).
- Eldehna, W. M., El-Naggar, D. H., Hamed, A. R., Ibrahim, H. S., Ghabbour, H. A., Abdel-Aziz, H. A. One-pot three-component synthesis of novel spirooxindoles with potential cytotoxic activity against triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cells. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 33 (1), 309-318 (2017).
- Briebenow, N., et al. Identification and optimization of substituted 5-aminopyrazoles as potent and selective adenosine A1 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (19), 5891-5894 (2010).
- Marinozzi, M., et al. Pyrazole[3,4-e][1,4]thiazepin-7-one derivatives as a novel class of Farnesoid X Receptor (FXR) agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (11), 3429-3445 (2012).
- Ochiai, H., et al. Discovery of new orally available active phosphodiesterase inhibitors. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 52 (9), 1098-1104 (2004).
- Ganesan, A., Heathcock, C. H. Synthesis of unsymmetrical pyrazines by reaction of an oxadiazinone with enamines. Journal of Organic Chemistry. 58 (22), 6155-6157 (1993).
- Sumesh, R. V., et al. Multicomponent dipolar cycloaddition strategy: combinatorial synthesis of novel spiro-tethered pyrazolo[3,4-b]quinoline hybrid heterocycles. ACS Combinatorial Science. 18 (5), 262-270 (2016).
- Bagley, M. C., Davis, T., Dix, M. C., Widdowson, C. S., Kipling, D. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38α inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing. Organic & Biomolecular Chemistry. 4 (22), 4158-4164 (2006).
- Su, W., Lin, T., Cheng, K., Sung, K., Lin, S., Wong, F. An efficient on-pot synthesis of N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)amides. Journal of Heterocyclic Chemistry. 47 (4), 831-837 (2010).
- Eagon, S., Anderson, M. O. Microwave-assisted synthesis of tetrahydro-β-carbolines and β-carbolines. European Journal of Organic Chemistry. (8), 1653-1665 (2014).
- Everson, N., et al. Microwave synthesis of 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines. Tetrahedron Letters. 60 (1), 72-74 (2019).
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Yeniden basım ve izinler
