Method Article

Migrastatik İnhibitörlerin 3Boyutlu Tümör Spheroid İnvazyonu Üzerine Etkilerinin Yüksek Çözünürlüklü Konfokal Mikroskopi Ile Karakterizasyonu

DOI:

10.3791/60273

September 16th, 2019

In This Article

Summary

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Histon deasetilez (HDAC) inhibitörü kullanılarak yapılan üç boyutlu (3D) invazyon tahlillerinde migrastatik inhibitörlerin glioma kanser hücresi göçü üzerindeki etkileri yüksek çözünürlüklü konfokal mikroskopi ile karakterizedir.

Abstract

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Kanser araştırmalarında ilaç keşfi ve gelişimi giderek 3D formatında ilaç ekranları üzerinde kuruluyor. Kanser hücrelerinin göçmen ve invaziv potansiyelini ve dolayısıyla hastalığın metastatik yayılımını hedefleyen yeni inhibitörler, gliomas gibi yüksek invaziv kanserlerde keşfedilmekte ve tamamlayıcı tedaviler olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle, bir ilacın eklenmesinden sonra 3Boyutlu bir ortamda hücrelerin ayrıntılı analizlerini sağlayan veri üretmek gereklidir. Burada açıklanan metodoloji, yüksek çözünürlüklü görüntü yakalama ve konfokal lazer tarama mikroskopisi (CLSM) ile veri analizi ile küresel invazyon tahlilleri birleştirerek, potansiyel anti-göçmen inhibitörü etkilerinin ayrıntılı karakterizasyonu sağladı Mi-192 glioma hücrelerinde. Sferoidler düşük yapışık 96-iyi plakalar invazyon tahlilleri için hücre hatlarından üretildi ve daha sonra CLSM analizi için hazırlandı. Açıklanan iş akışı, hem kolaylık hem de tekrarlanabilirlik nedeniyle yaygın olarak kullanılan küresel üretim tekniklerine göre tercih edilebildi. Konfokal mikroskopi ile elde edilen gelişmiş görüntü çözünürlüğü ile birlikte konvansiyonel geniş alan yaklaşımları, göçmen hücrelerdeki farklı morfolojik değişikliklerin tanımlanmasına ve analiz inanılmaktadır. migrastatik ilaç MI-192 ile tedavi.

Introduction

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Preklinik ilaç keşfi ve potansiyel kanser ilaçlarının geliştirilmesi için üç boyutlu küresel teknolojiler giderek geleneksel ilaç ekranları üzerinde tercih edilmektedir; böylece, migrastatik daha fazla gelişme var - göç ve işgali önleme - uyuşturucu. Kanser tedavisindeki bu gelişmelerin ardındaki mantık açıktır: 3D küresel tahliller, 3D tümör mimarisini hücre monokatmanlı kültürlere göre daha sadık bir şekilde taklit ettikleri için potansiyel anti-kanser ilaçlarının taranması için daha gerçekçi bir yaklaşım dır. ilaç-tümör etkileşimlerini (kinetik) daha doğru bir şekilde özetler ve tümörle ilgili bir ortamda ilaç aktivitesinin karakterizasyonuna izin verir. Buna ek ol....

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Hücre Spheroids Üretimi

1. Gün

  1. Araştırma altındaki hücre hattının gerektirdiği standart kültür ortamını hazırlayın.
  2. Steril işleme tekniklerini kullanarak doku kültürü ile ilişkili tüm adımları bir doku kültürü başlık yürütmek.
  3. Kanser hücrelerini deneyin ve sayın. Plaka başına 20 mL hücre süspansiyonu kullanın. Hücre süspansiyonlarını açıkça etiketli steril evrensel tüplerde tutun.
  4. Her kuyuya önceden belirlenmiş sayıda hücre ekleyin. Hem ilk hücre sayısı hem de gerekli olan nihai küresel boyut araştırılan hücre hattının çoğalma hızına bağlıdır.
    NOT: U251 ve KNS42....

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Üç boyutlu küresel teknoloji kansere özgü ortamın daha fazla temsilcisi olduğu için ilaç-tümör etkileşimleri anlayışı nı ilerletmektedir. Küresel lerin üretimi çeşitli şekillerde elde edilebilir; bu protokolde düşük yapışma 96-kuyu plakaları kullanılmıştır. Farklı üreticilerin çeşitli ürünleri test ettikten sonra, burada kullanılan plakalar sürekli başarılı küresel üretim ve tekdüzelik açısından en iyi performans çünkü seçildi. Büyüme ortamının kollajen matrisle değiştirildiği değiştirme .......

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yüksek çözünürlüklü konfokal mikroskopi kullanarak migrastatik ilaç aktivitesinin belirlenmesi için kanser hücresi küresel oluşturmak için yeni bir yol açıklanmıştır. Diğer teknikler üzerinde düşük yapışkan plakaların kullanımı, bu tür damla asılı15, kollajen göç ve istila tahlilleri kullanılmak üzere tekrarlanabilir ve tek tip sferoidler üreten bir araç kolaylaştırmıştır. Bu protokoldeki kritik noktalar, kollajen matrisine hücre küresel katıştırma işleminden önce 96 kuyulu plakadan büyüme ortamın.......

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yazarlar çıkar çatışması olmadığını beyan etmezler.

Acknowledgements

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Profesör Chris Jones'a KNS42 hücre hattına katkıda bulunanlara teşekkür ederiz. Bu çalışmada kullanılan AiryScan ile Zeiss LSM880 konfokal mikroskobu Huddersfield Yenilik ve Kuluçka Projesi (HIIP) Leeds City Region Enterprise Partnership (LEP) Büyüme Anlaşması ile finanse bir parçasıdır. Mikroskop görüntüsü için Kredi Şekil 3: Carl Zeiss Mikscopy GmbH, microscopy@zeiss.com.

....

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Kollajen I, sıçan kuyruğu, gliomaCorning354236; Bu, birçok distribütör / üretici tarafından sunulmaktadır ve hem amaçlanan test türü hem de kullanılan hücre hatları için belirlenmesi gerekecektir. Glioma kanseri hücre hatları için Kollajen sıçan kuyruğu tip 1 (örneğin Corning) tercih edilen seçimdir. Kollajen 4 ° C'de saklanmalıdır; C, karanlıkta, gerekene kadar. Polimerize kollajenin kıvamını etkileyebileceğinden, kollajenin farklı partilerden karıştırılması tavsiye edilmez.    
Glioma
DMEM tozuSigmaD5648;   Bu, toz halinde satın alınabilir, çift damıtılmış suda yapılabilir ve büyüme ortamının nihai bileşimine bağlı olarak, gerekli herhangi bir katkı maddesi ile tamamlanabilir. Komple 5x çözelti bir şırınga filtre sisteminden (0.22 & mu; m) kullanmadan önce.
Glioma hücre hatlarının hücre kültürü için gereklifetal buzağı serumuSigmaF7524-500ML
Mikroskopi görüntüleme içinçeşitlicam slaytlar
Yüksek glikozlu DMEMGibco41965062glioma hücre hatlarının hücre kültürü için gereklidir
İnhibitörTocrisçeşitliçeşitli - deneysel tasarıma göre; inhibitörler Selleckchem ve Tocris gibi üreticilerden satın alınabilir. Bu üreticiler, inhibitör özelliklerinin ayrıntılı açıklamasını, ilgili referanslara bağlantılar ve çalışma konsantrasyonları önerilerini sunar. Tüm inhibitörlerde olduğu gibi, potansiyel olarak toksik olabilirler ve sağlık ve güvenlik yönergelerine göre ele alınmalıdırlar. İnhibitörler, üretici tarafından tavsiye edildiği şekilde stok çözeltileri olarak hazırlanır. Örnek olarak, bu tür inhibitörlerin kullanımını göstermek için migrastatik inhibitör MI-192'yi kullandık. Bu şekilde bir dizi migrastatik inhibitörü karşılaştırılabilir sonuçlarla test ettik.
Mikroskobik görüntüleme içinçeşitli
montaj NaOH (1 M)çeşitli çeşitliNaOH, gerekli molaritede satın alınabilir veya katı formdan hazırlanabilir. Hazırlanan çözelti, bir şırınga filtre sistemi kullanılarak filtre ile sterilize edilmelidir. Bir M NaOH aşındırıcıdır ve çözelti hazırlanırken dikkatli olunmalıdır.
Paraformaldehit sferoidleri ve hücreleri sabitlemek için çeşitli çeşitli; % 4'te makyaj yapın, sağlık tehlikesine dikkat edin, sağlık ve güvenlik düzenlemelerine uyulduğundan emin olun İstila testi için kollajen çözeltisi
Pastetler (dereceli pipet, 3 mL)istila testi içinçeşitliçeşitli
PBS, doku kültürü için sterilSigmaD1408-500ML & nbsp;  Glioma hücre hatlarının hücre kültürü için gereklidir ve boyama için yıkamalar
Kalem / strep (antibiyotikler)Glioma hücre hatlarının hücre kültürü için gerekliSigmaP4333
Birincil antikor, ikincil antikor, DAPI, Phalloidinçeşitlibureaktifler için birçok üretici vardır, ikincil etiketli antikorlar için Alexa Fluor (Moleküler Problar) öneririz. Burada primer antikorlar için fare anti-asetillenmiş tübülin antikoru (1/100, Abcam) kullandık. İkincil antikorlar için 1/500 anti-fare Alexa Fluor 488 konjuge antikor, Moleküler Problar kullandık. Nükleer leke için DAPI (birçok üretici) ve aktin boyası Phalloidin (birçok üretici) kullandık, her ikisi de önerilen 1/500 seyreltmede kullanıldı.
5x konsantrasyonda glioma invazyon testi için kollajen çözeltisi için gereklisodyum bikarbonatSigmaS5761
Sodyum piruvatSigmaP52805x konsantrasyonda glioma invazyon testi için kollajen çözeltisi
Tripsinizasyon için tripsinSigma T4049
Ultra düşük bağlantı plakalarıSigma / NuncCLS7007-24EAglioma invazyon testi için; İncelenen bileşiklerin büyük ölçekli taranmasına izin vermek için tercih edilen 96 oyuklu plakalar ile düşük yapışkan bir plaka gereklidir. Piyasada bulunan birkaç düşük yapışma plakası vardır; Optimum sferoid üretimi için çeşitli plakaların test edilmesi tavsiye edilir. Deneyimlerimize göre, kapaklı, yuvarlak tabanlı Costar Ultra Low Cluster, %100 sferoid oluşumu ve tekrarlanabilirlik açısından glioma kanser hücrelerinden sferoid üretimi için en iyi sonucu verir. Bu plaklar ayrıca laboratuvarımızda hasta kaynaklı materyal, mesane ve yumurtalık kanseri hücrelerinden glioma sferoidlerinin üretilmesi için başarıyla kullanılmıştır. Ek olarak, standartlaştırılmış nörosfer sferoidlerinin oluşumunu kolaylaştırmak için bu plakalarda kök veya progenitör nöroküreler kullanılabilir
Striptizler (serolojik pipetler, steril, 5 mL ve 10 mL)çeşitli, örneğin CostarCLS4488-50; Dokukültürü ve kollajen hazırlama için
Çeşitli çok kanallı (50 - 250 μ L) ve tek kanallı pipetler (10 μ L, 50 μ L, 200 μ L 1 mL)hücre ve sferoid kullanımı içinçeşitli
Geniş alan mikroskobuçeşitli sferoid oluşumunun ve sferoid görüntülemenin gözlemlenmesi için çeşitli; burada geniş alanlı floresan görüntüleri, bir EVOS FL hücre görüntüleme sistemi (Thermo Fisher Scientific) kullanılarak yakalandı.Plan
Apochromat 63x 1.4 NA yağ objektifi ile donatılmış Zeiss LSM 880 CLSMÜreticidenZeissConfocal görüntüler, Plan Apochromat 63x 1.4 NA yağ objektifi ile donatılmış bir Zeiss LSM 880 CLSM kullanılarak çekildi. Diyot 405nm, 458/488/514 nm argon multiline ve HeNe 594nm lazerler sırasıyla Phalloidin 594, Alexa Fluor 488 ve DAPI'yi uyarmak için kullanıldı. Her görüntü için tek bir temsili optik bölüm yakalandı ve hem görüntü yakalama öncesi hem de sonrası tüm ayarlar karşılaştırmalı amaçlar için korundu. Tüm görüntüler daha sonra ilgili Zen görüntüleme yazılımı ve Adobe Photoshop kullanılarak işlendi.
invazyon testi için 100 mg invazyon testi için kollajen çözeltisi için 5x konsantrasyonda gerekli olan mikroskopi görüntüleme için çeşitli lameller, çözelti çıkarma, CLS4487-50 teklifi

References

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Gandalovičová, A., et al. Migrastatics-anti-metastatic and anti-invasion drugs: promises and challenges. Trends in Cancer. 3 (6), 391-406 (2017).
  2. Delgado-López, P. D., Corrales-García, E. M. Survival in glioblastoma: a review on....

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Migrastatic Inhibitors3D Tumor SpheroidConfocal MicroscopySpheroid Invasion AssayCollagen PolymerizationDrug Treatment ProtocolCell Morphology AnalysisMicrotubule AcetylationGlioma Cell LinesHigh resolution Imaging

Related Articles