Yöntem makalesi

Hiperterminin Tümör Mikroçevresi Üzerindeki Etkisini Araştırmak İçin Hesaplamalı Modelleme Yaklaşımı

DOI:

10.3791/65870

⸱

1 Aralık 2023

 ,  , 
1Department of Electrical and Computer Engineering, Kansas State University, 2Department of Interventional Radiology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Bu makalede

Özet

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Makale, bir dipolar radyofrekans hipertermi sistemi tarafından sağlanan ısıtmayı takiben geçici sıcaklık profillerini ve interstisyel sıvı basıncının birleştirilmiş uzay-zamansal değişimini simüle etmek için bir protokolü açıklamaktadır. Protokol, tümör mikroçevresini karakterize eden biyofiziksel parametrelerin girişimsel hipertermi tekniklerine yanıtını değerlendirmek için kullanılabilir.

Özet

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Tümör mikroçevresinin biyofiziksel özellikleri normal dokulardan önemli ölçüde farklıdır. Azalmış vaskülarite, lenfatik drenaj eksikliği ve yüksek interstisyel basınç dahil olmak üzere bir dizi özellik, terapötiklerin tümörlere nüfuz etmesini azaltır. Tümör içindeki lokal hipertermi, interstisyel sıvı basıncı gibi mikroçevresel özellikleri değiştirebilir ve potansiyel olarak ilaç penetrasyonunda iyileşmelere yol açabilir. Bu bağlamda, çok fizikli hesaplama modelleri, tümör mikroçevresi içindeki biyofiziksel parametreler arasındaki etkileşime dair fikir verebilir ve lokal hiperterminin biyolojik etkilerini test eden deneylerin tasarımına ve yorumlanmasına rehberlik edebilir.

Bu makale, elektrik akımı dağılımını, biyo-ısı transferini ve akışkanlar dinamiğini tanımlayan kısmi diferansiyel denklemleri birleştiren bir hesaplama modeli için adım adım iş akışını açıklamaktadır. Temel amaç, bipolar bir radyofrekans cihazı tarafından verilen hiperterminin tümör içindeki interstisyel sıvı basıncı üzerindeki etkilerini incelemektir. Elektrik akımı dağılımını, biyo-ısı transferini ve interstisyel sıvı basıncını birbirine bağlayan matematiksel ifadeler sistemi sunulmakta ve termal müdahale tarafından indüklenebilecek interstisyel sıvı basıncının dağılımındaki değişiklikler vurgulanmaktadır.

Giriş

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yüksek interstisyel sıvı basıncı (IFP), katı tümörlerin ayırt edici özelliğidir1. Hipergeçirgen kan damarlarından interstisyuma sıvı sızıntısı, sıkıştırılmış intratümöral venler ve lenfatiklerin olmaması nedeniyle sıvının çıkışı ile dengesizdir 1,2,3. Katı stres ve sertlik dahil olmak üzere tümör mikroçevresi (TME) içinde anormal olan diğer biyofiziksel parametrelerle uyumlu olarak, yüksek IFP hem sistemik hem de lokal ilaç dağıtımının etkinliğini zayıflatır 4,5,6. Solid tümörlerde interstisyel sıvı basıncı normal dokuda 1-3 mmHg iken 5 mmHg (glioblastoma ve melanom) ile 30 mmHg (renal hücreli karsinom) arasında değişir2. Yüksek IFP, tümörün kenarına doğru sıvı akışını arttırmaktan sorumludur ve stromal hücreleri, sızmış hücreleri ve diğer hücre dışı bileşenleri kesme stresinemaruz bırakır 1,4. Mekano-biyolojik değişiklikler, örneğin, anjiyogenez, kanser hücresi göçü ve istilasını destekleyen endotel filizlenmesini artırarak, büyüme faktörü-β (TGF-β) ekspresyonunu dönüştürerek ve stromal sertleşmeyi destekleyerek immünosüpresif bir TME'yi sürdürür 7,8,9.

Düşük yoğunluklu ultrason, yüksek yoğunluklu odaklanmış ultrason, darbeli elektrik alanları ve termal tedaviler dahil olmak üzere IFP'yi azaltmak amacıyla enerji bazlı tedavileri araştıran birkaç çalışmavardır 5,10,11. Hafif hipertermi olarak adlandırılan 40-43 ° C aralığındaki sıcaklıklara ısıtmanın, tümör kan perfüzyonunu arttırdığı ve bu nedenle interstisyel sıvının intravazasyonunu ve drenajını kolaylaştırarak sıkıştırılmış damarların genişlemesine ve vasküler basıncın azaltılmasına katkıda bulunabileceği gösterilmiştir11,12. Son zamanlarda yapılan bazı çalışmalar, hiperterminin IFP'yi azaltma ve sonuç olarak ilaç veya kontrast maddelerin bir tümör içinde dağılımını kolaylaştırma potansiyelini göstermiştir13,14. Bu çalışmalar ayrıca, tedavi edilmeyen kontrol gruplarına kıyasla hipertermiyi takiben T hücresi infiltrasyonunun arttığını göstermektedir13.

İn vivo küçük hayvan deneylerinden elde edilen umut verici sonuçlar, TME içindeki fiziksel parametrelerin fiziksel müdahalelerden nasıl etkilendiğinin anlaşılmasını ilerletmek için hesaplamalı yaklaşımlar kullanan daha ileri çalışmaları motive etmektedir 4,15,16,17. Hesaplamalı modellerden elde edilen sonuçlar, yerel ısıtmanın (veya diğer harici enerji kaynaklarının) ve IFP'nin altında yatan neden-sonuç ilişkisini ortaya çıkarmak için in vivo deneysel çalışmaları tamamlayabilir. Bu, tipik olaraknokta ölçümleri 9,16,18,19 sağlayan kateter ve iğne bazlı basınç transdüserleri ile IFP'deki uzamsal varyasyonların ölçülmesiyle ilgili zorluklar göz önüne alındığında özellikle öğretici olabilir. İlaç dağıtımı bağlamında, etkili ilaç dağıtımı olasılığını artırmak için uygun ısıtma protokolünün yanı sıra ilaç enjeksiyonu için zaman penceresini tanımlamak için temel biyofiziksel mekanizmaların anlaşılması esastır. IFP dahil ancak bununla sınırlı olmamak üzere, TME'nin biyofiziksel özelliklerindeki değişiklikler açısından nicel bilgiler, dış uyaranlara karşı immünolojik yanıtın (örneğin, T hücresi infiltrasyonu) yorumlanması hakkında da fikir verebilir.

Tümör IFP profillerinde termal aracılı değişikliklerin hesaplamalı modellemesi için bir protokol sunuyoruz. Spesifik olarak, protokol, radyofrekans akımı ile kontrollü termal terapi sağlamak için özel bir küçük hayvan aparatının nasıl modelleneceğini, ısıtmayı takiben geçici sıcaklık profillerinin nasıl simüle edileceğini ve termal tedaviye yanıt olarak tümör IFP'sinin uzaysal-zamansal varyasyonunu hesaplamak için çift akışkan dinamik simülasyonlarının nasıl birleştirileceğini detaylandırır. Bu model, önceki bir deneysel çalışmada deri altı tümör modelinde (McArdle RH7777, ATCC) kullandığımız deney düzeneğinin temel özelliklerini yansıtmaktadır20.

Şekil 1, normal doku ile çevrili bir tümörde IFP'de termal olarak indüklenen değişiklikleri hesaplamak için uyguladığımız hesaplama modelini göstermektedir. Tümöre yerleştirilen bir çift hipodermik iğne, 500 kHz'de radyofrekans akımı ile ısıtma sağlamak üzere modellenmiştir. Tümör alanında iki fazdan oluşan gözenekli bir materyal varsayılır: katı faz, katı hücre dışı matrisi temsil eder ve sıvı faz, interstisyel sıvıyı temsil eder. Harici bir uyarandan kaynaklanan bir basınç değişikliği veya matris deformasyonu durumunda, örneğin sıcaklığın artması durumunda, katı ve sıvı bileşenler yeniden düzenlenir. Bu, interstisyel sıvının hücre dışı katı matris 16,17,21 boyunca hareketine neden olur.

Poroelastisite teorisinden, stres tensörü S (Pa) (denklem [1]), başlangıç koşullarına göre katı bileşenin hacmindeki değişimi tanımlayan elastik terim ile sıvı bileşenin hidrostatik basıncının neden olduğu gerilimi tanımlayan gözenekli bir terimin birleşimidir.

figure-introduction-1(1)

Burada, λ, μ (Pa) Lamé parametreleridir, E gerinim tensörüdür, e hacimsel gerinim tensörüdür, Pi (Pa) interstisyel sıvı basıncıdır (I özdeşlik matrisidir). Poroelastik stres altındaki katı bileşen için kararlı durum koşulları varsayılır, bu da stres tensör bileşenlerinin ortogonal olduğu anlamına gelir, figure-introduction-2.

Şekil 2 , açıklanan poroelastik modelde uygulanan matematiksel denklem sistemini ve sunulan çoklu fizik modelinin bileşenleri arasındaki etkileşimi göstermektedir. Hesaplamalı simülasyonların iş akışı şunları içerir:

Elektrik problem denklemleri. Elektriksel problem denklemlerinin çözümü, zaman ortalamalı RF ısı kaynağı Q'yu (Joule ısıtma) sağlar. Bu amaçla, zaman ortalamalı elektrik alanı E'nin (V/m) dağılımını hesaplamak için Maxwell denklemlerine yarı statik bir yaklaşım kullanılır (Şekil 2, blok 1).

Isıl problem denklemleri. Pennes biyoısı denkleminin çözümü (Şekil 2, blok 2), emilen elektromanyetik enerjiye bağlı ısı kaynağının (Q), dokuların termal iletimine bağlı pasif ısınmanın (figure-introduction-3) ve doku kan perfüzyonunun ısı emici etkisinin (cWb(T) (T - Tb)). Isı emici terimi, mikro damar sisteminde akan kan ile elektromanyetik gücün emildiği bitişik doku arasındaki ısı alışverişini yaklaşık olarak ifade eder. Isı transferi denklemi ayrıca, poroelastik modelin hücre dışı matrisi boyunca interstisyel sıvının hareketinin neden olduğu sıcaklık değişimini tanımlayan adveksiyon terimini (figure-introduction-4) de içerir. Bununla birlikte, bu terim, sıcaklık değişiminden sorumlu diğer mekanizmalara kıyasla sıcaklık profili üzerinde ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir.

Akışkanlar dinamiği problem denklemleri. Darcy yasası (Şekil 2, blok 4) ile birleştirilen kütle denkleminin korunumu (Şekil 2, blok 3), sıvının kaynağı (figure-introduction-5) ve lavabosu (figure-introduction-6 ) arasındaki dengeden kaynaklanan interstisyel sıvı basıncı Pi'ninuzamsal ve zamansal değişimini bir çıktı olarak verir. Kütle korunumu denkleminin sol tarafında yer alan geçici basınç terimi, figure-introduction-7 poroelastik malzeme içindeki sıvı ve katı bileşenlerin yeniden düzenlenmesini tanımlar. Bu, sıcaklığın bir fonksiyonu olarak vasküler basınç Pv'nindeğişmesi tarafından yönlendirilen interstisyel sıvı basıncının (Pi) değişmesinden kaynaklanır.

Vasküler basınç (Pv) ve interstisyel sıvı basıncı (Pi) arasındaki fark, hücre dışı matristen akan sıvının kaynağıdır. Lavabo terimi, lenfatik damarlar (PL) ve interstisyel boşluk (Pi) arasındaki basınç farkı ile bağlantılıdır. Normal dokuda, lenfatik damar sistemindeki basınç (~ -6-0 mmHg), interstisyel sıvı basıncından iki kat daha düşüktür13. Bu basınç farkı, lenfatik damarların, kan damarlarının duvarından interstisyuma sızan sıvının fazlalığını boşaltma etkinliğini sağlar. Burada sunulan tümör modeli için lenfatik sisteminkatkısını ihmal ettik 4,16,22.

Denklem (2)'den (5)'e kadar olan matematiksel ifadeler, doku ve doku kan perfüzyonunun elektriksel ve termal iletkenliğinin sıcaklığa bağımlılığını tanımlamak için kullanılır23,24. Kan perfüzyonunun normal ve tümör dokusu alanlarındaki sıcaklık bağımlılığını tanımlamak için sırasıyla iki farklı matematiksel model kullanılmıştır24,25. Modeller, kan perfüzyonunun, normal dokudaki taban çizgisine kıyasla dokuz kata kadar sıcaklık ile arttığını ve tümör alanındaki başlangıç değerinin sadece yaklaşık iki katı olduğunu göstermektedir. Her iki model için de kan perfüzyonundaki artış, hafif hipertermi aralığındaki (45 ° C'nin altında) sıcaklıklarla sınırlıdır. Matematiksel ifadelerin, Denklem (4) ve (5)'in, iki farklı doku tipindeki kan perfüzyonundaki sıcaklığa bağlı değişikliklerin altında yatan mekanizmaları tam olarak tanımlamadığını belirtmekte fayda var. Bununla birlikte, normal dokulara kıyasla tipik olarak tümör mikro çevresini karakterize eden sınırlı perfüzyonu temsil etmeye yardımcı olurlar.

figure-introduction-8(2)

figure-introduction-9(3)

figure-introduction-10 (4)

figure-introduction-11 (5)

figure-introduction-12(6)

figure-introduction-13(7)

Bu çalışmada, hem normal hem de tümör dokusu modelleri için kan perfüzyonunun bir fonksiyonu olarak vasküler basıncı modellemek için Denklem (6) ve (7)kullandık 26. Denklem (4) ve (5)'ten kan akış hızı, kan perfüzyonu ile kan yoğunluğu arasındaki oran olarak ifade edilebilir. Kan akışı ve vasküler basınç arasındaki ilişki literatürdeiyi bilinmektedir 3: kan akış hızı ve damar sisteminin geometrik direnci (veya iletkenliği, Lp) kan damarı içindeki basınç farkını belirler. Vasküler basınç, sıcaklığın bir fonksiyonu olarak ifade edilebilir (Denklem (6) ve (7)), bu ilişkiden ve kan perfüzyonunun sıcaklığa bağlı modelinden (Denklem (4) ve (5)) yararlanılır.

Hesaplamalı iş akışının uygulanması (Şekil 2) ve doku modellerinin sıcaklığa bağlı özellikleri aşağıdaki bölümde ayrıntılı olarak açıklanmaktadır. Tüm malzeme özellikleri ve açıklamaları ve temel değerleri (yani vücut sıcaklığında) Tablo 1'de listelenmiştir. Bu hesaplama protokolünü uygulamak için kullanılan bir bilgisayarda kurulu olan COMSOL Multiphysics hakkında ayrıntılar için Malzeme Tablosuna bakın. Elektrik sorunu AC/DC modülü kullanılarak modellenmiştir; Biyoısı transferi, ısı transfer fiziği kullanılarak modellenmiştir; ve akışkanlar dinamiği problemi Matematik arayüzü kullanılarak modellenmiştir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Protokol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Bipolar radyofrekans sisteminin modelini oluşturun

  1. Arayüzü ayarlamak için ön adımlar
    1. COMSOL Multiphysics'i başlatın ve Model Sihirbazı'na tıklayın.
    2. Uzay Boyutu olarak 3D'yi seçin.
    3. AC/DC Fizik modülünü seçin | Elektrik Alanları ve Akımları | Elektrik akımları.
    4. Isı Transferi modülünü seçin | Katılarda Isı Transferi.
    5. Matematik modülünü seçin | PDE arayüzleri | Katsayı formu PDE.
    6. Eğitim Seç | Zamana bağlı. Bitti'ye tıklayın.
    7. Comsol çalışma alanı göründüğünde:
      1. Multifizik Seç | Elektromanyetik ısıtma. Bu adımla, elektromanyetik güç kaybı yoğunluğu, biyo-ısı transfer denklemi için ısı kaynağı olarak otomatik olarak birleştirilir.
        NOT: Multiphysics otomatik olarak görünmezse, elektromanyetik ısı kaynağını manuel olarak belirtin (COMSOL'de Hacimsel kayıp yoğunluğu olarak gösterilir). Isı kaynağının nasıl ekleneceği hakkında daha fazla ayrıntı için, 'Fizik' bölümüne, adım 2 'Termal sorun için kurulum'a bakın.
      2. Üst şeritten Çalışma'yı seçin | Çalışma Adımları | Frekans geçici.
  2. Geometrileri tanımlayın. Üst şeritten Geometri'yi seçin ve ardından:
    1. Tablo 2'de listelenen boyutlara sahip iki koni tanımlayın.
    2. Konileri Tablo 2'de belirtilen mesafeye yerleştirin (aralıklı dara birlik). Bu iki koni, bipolar RF sistemini oluşturmak için kullanılan iki hipodermik iğneyi modelleyecektir.
    3. İğnelerin yalıtımını modellemek için önceki iki koniyi çoğaltın; koninin boyutunu Tablo 2'de bildirilen boyutlara göre değiştirin.
    4. z = - 9 mm (x = 0, y = 0) olarak yerleştirilen kas kütlesini modellemek için bir silindir (yükseklik, hm ve çap dm) seçin. Her boyutun değerleri Tablo 2'de listelenmiştir.
    5. z = 4 mm'ye (x = 0, y = 0) yerleştirilen ince deri tabakasını modellemek için bir silindir (yükseklik, hs ve çap ds) seçin. Her boyutun değerleri Tablo 2'de listelenmiştir.
    6. z = -0.5 mm (x = 0, y = 0) konumuna yerleştirilen deri altı tümörü modellemek için bir küre (çap, dt) seçin. Tümörün boyutu Tablo 2'de listelenmiştir.
    7. Protokolün aşağıdaki adımlarında geometrilerin seçimini kolaylaştırmak için aşağıdakileri öneririz:
      1. Geometri şeridinden Sanal işlemler | Bileşik etki alanları oluşturun.
      2. Kompozit bir geometri oluşturmak için iğnelerin elektriksel olarak iletken kısmıyla ilgili tüm alanları seçin.
      3. İğne yalıtım geometrileri için bileşik alanlar oluşturmak için aynı prosedürü tekrarlayın.
  3. Biyolojik doku modellerinin özelliklerini tanımlar.
    NOT: Aşağıdaki adımlar, Denklem (2)-(7) tarafından açıklanan matematiksel ifadeleri uygulama prosedürünü açıklamaktadır.
    1. Bileşen düğümünden, Tanımlar'ı seçmek için sağ tıklayın.
    2. İşlevler'in altında Analiz'i seçin.
      1. Fonksiyonun adını belirtin (örneğin, k_muscle veya sigma_muscle) ve Denklem 2 ile tutarlı matematiksel ifadeyi yazın.
      2. Bağımsız değişken olarak sıcaklığı (T) belirtin.
      3. Fonksiyonun Birimlerini belirtin: Elektriksel iletkenlik durumunda S/m.
      4. Denklem 3'ü uygulamak için 1'den 3'e kadar olan önceki adımları tekrarlayın ve üniteyi buna göre değiştirin (yani, termal iletkenlik için W/(m·K)).
      5. Bağımsız değişken için birimi belirtin: Sıcaklık için K (kelvin). Çizim Parametreleri'nde, fonksiyon bağımsız değişkeninin değer aralığını belirtin (yani, sıcaklık). Bu protokolü takip etmek için 33-100 °C (306.15-373.15 K) aralığı kullanın.
      6. Tablo 1'de listelenen nominal değerleri kullanarak her doku modeli (yani kas, cilt ve tümör) için elektriksel (Eşitlik 2) ve termal iletkenliklerin (Eşitlik 3) sıcaklığa bağlı işlevlerini eklemek için önceki adımları 1'den 5'e kadar tekrarlayın (normal doku hem kas hem de cildi ifade eder).
    3. İşlevler altında, Denklemleri (4)-(7) uygulamak için Parçalı'yı seçin:
      1. İşlevin adını belirtin.
      2. Fonksiyonun bağımsız değişkeni olarak sıcaklığı (T) belirtin.
      3. Denklem (4)-(7) ile tutarlı olarak her sıcaklık aralığı için matematiksel ifadeyi yazın.
      4. Tablo 1'de listelenen nominal değerleri kullanarak her doku modeli için kan perfüzyonu ve vasküler basıncın sıcaklığa bağlı fonksiyonlarını eklemek için 1'den 3'e kadar olan önceki adımları tekrarlayın (normal doku hem kas hem de cildi ifade eder).
  4. Geometri bileşenlerine malzeme özellikleri atayın.
    1. Bileşen düğümünden Malzemeler'i seçin.
    2. Normal doku, tümör dokusu, kan, PTFE ve paslanmaz çeliği dahil etmek için boş malzemeleri seçin.
    3. Manuel seçimi etkinleştirin ve belirtilen malzemeye karşılık gelen geometrik objeyi seçin.
      1. Normal doku, kas ve cildi modelleyen geometrilerle ilişkilidir.
      2. Tümör ve kan dokuları tümör geometrisi ile ilişkilidir.
      3. PTFE malzemesi, iğne izolatörünü modelleyen geometrilerle ilişkilidir.
      4. Paslanmaz çelik malzeme, zemini modelleyen koni geometrileri ve aktif iğneler ile ilişkilidir.
    4. Sıcaklığa bağlı elektriksel ve termal iletkenlikler23 için, işlevin seçilen adını ve Tanımlar düğümünde görünen ilgili bağımsız değişkeni (yani, T) yazın.
    5. Sıcaklığa bağlı olmayan malzeme özellikleri için, Tablo 27'de listelenen temel değerlere 1 bakın.
      NOT: 16,17,26 basıncını hesaplamak için poroelastik teoriye güveniyoruz. Aşağıdaki adımlar, gözenekli bir malzemenin özelliklerinin belirli bir alana nasıl atanabileceğini gösterir.
    6. Malzemeler'den Diğer Malzemeler | gözenekli malzeme.
    7. Sıvı ve Katı bileşenleri seçmek için Gözenekli Malzeme'ye sağ tıklayın. Akışkan düğümü'nü seçin ve Akışkan özellikleri'nin altında Kan'ı (önceki adımlarda tanımlanmıştır) seçin. Katı düğüm'ü seçin ve Katı özellikleri'nin altında Tümör'ü (önceki adımlarda tanımlanmıştır) seçin. Katı düğümde, θ S (Tablo 1) olarak tanımlanan hacim kesrini belirtin.
    8. Manuel seçimi etkinleştirin ve belirtilen malzemeye karşılık gelen geometrik objeyi seçin. Bu protokolü takip etmek için, sadece tümör bölgesinin poroelastik bir alan olduğunu varsayalım.
  5. Mesh
    1. Kafes düğümü'nün altında Boyut'u seçin ve önceden tanımlanmış daha ince bir ağ seçin.
    2. Mesh düğümü altına Serbest Tetrahedral özelliği ekleyin. Bu adım, kritik alanlarda rafine bir ağ oluşturmaya izin verir.
      NOT: Bu model için, tümörün kenarlarını ve hipodermik iğne modellerinin distal ucunu kritik alanlar olarak belirledik.
    3. İlgilendiğiniz geometrileri seçin ve maksimum (0,25 mm) ve minimum eleman boyutunu, en küçük bileşen (örneğin, iğnenin ucu) en az dört örgü elemanı (tam ağ 1.487.828 elemandan oluşur) ile ayrıklaştırılacak şekilde özelleştirin.

2. Fizik

  1. Elektrik sorunu için kurulum
    NOT: Aşağıdaki adımlar, radyo frekansı ısı kaynağını (Q) sağlayacak elektrik alan dağılımını (Şekil 2, blok 1) hesaplamak için parametrelerin nasıl ayarlanacağı hakkında bilgi sağlar.
    1. Elektrik Akımları düğümüne sağ tıklayın.
    2. Şekil 3A'da gösterilen elektriksel sınır koşulları için, sınır olarak Terminal ve Toprak'ı seçin.
      1. Terminal için, iki iğneden birinin proksimal ucunu (üstte) manuel olarak seçin. Tanımlanan iğne giriş gücünü sağlayacaktır.
      2. Terminal altında, Güç'ü seçin ve istenen enerji protokolüne göre değeri belirtin. Bu protokolü takip etmek için, ön ex vivo deneylere 20 dayalı olarak hafif hipertermi için 0,5 W seçin.
      3. Toprak'ı seçin ve ikinci iğnenin proksimal yüzeyini manuel olarak seçin. Bu iğne, elektrik akımının geri dönüş yolu için bir geri dönüş elektrodu görevi görecektir.
      4. Modelin kalan dış yüzeyine elektrik yalıtımı uygulayın.
  2. Termal sorun için kurulum
    NOT: Aşağıdaki adımlar, kan akışının neden olduğu ısı emiciyi modellemek için sıcaklığa bağlı kan perfüzyon fonksiyonlarının (Denklem 4 ve 5) biyoısı transfer denklemine nasıl dahil edileceğini gösterir.
    1. Katılarda Isı Transferi düğümünü seçin ve sıcaklığın başlangıç değeri olarak 33 °C'yi belirtin.
    2. Kan akışından kaynaklanan ısı emici etkisini modellemek için, Katılarda Isı Transferi'ne sağ tıklayın, Isı kaynağı alanını ekleyin ve ısı emici etkisinin dikkate alınması gereken geometriyi seçin (yani, tümör ve normal doku). Genel Kaynak Seç | Kullanıcı tarafından tanımlanan , soğutucu ifadesinin yazılabileceği yer.
    3. Şekil 3B'de gösterilen termal sınır koşulları için, Isı Transferi'ne sağ tıklayın, sınır koşulu olarak Isı Akısı'nı ekleyin ve ısı akısının uygulandığı dış yüzeyleri belirtin. Akı türü olarak Konvektif ısı akısını seçin. Isı transfer katsayısı için h = 15 W/(m2 · K) Deri ile hava arasındaki doğal ısı değişim mekanizmasını modellemek28. Dış sıcaklığı belirtin. Laboratuvar ortamında ortam sıcaklığını modellemek için T = 20 °C kullanın.
  3. Akışkanlar dinamiği problemi için kurulum
    NOT: Aşağıdaki adımlar, aşağıda gösterilen kütle denkleminin korunumunun nasıl uygulanacağını açıklamaktadır. Şekil 2 (Blok 3) ve bunun sıcaklık değişimine nasıl bağlanabileceği.
    1. Katsayı Formu PDE düğümünü seçin ve bağımlı değişken olarak Basınç'ı belirtin. Bu aşamada, Pascal (Pa) birimi otomatik olarak atanır.
      NOT: Simülasyon hesaplandıktan sonra, sonuçlar tercih edilen birim kullanılarak görüntülenebilir ve/veya dışa aktarılabilir. Literatür ile tutarlılık için sonuçları mmHg birimini kullanarak sunuyoruz (temsili sonuçlar bölümüne bakınız).
    2. Kaynak terim miktarı olarak Akışkan iletkenlik birimi 1/s'yi belirtin.
    3. Değişkeni tanımlamak için adı tanımlayın (Pi, bu çalışmada interstisyel sıvı basıncı ).
    4. Katsayı Formu PDE düğümüne sağ tıklayın ve Katsayı Formu etki alanını seçin. Denklemin atıfta bulunduğu geometrik varlığı belirtin (tümör). Aynı adımları tekrarlayın ve farklı bir PDE'nin uygulanacağı kalan dokuyu (normal doku) seçin.
    5. Tümör modeli için, kütle denkleminin korunumunu elde etmek için aşağıdaki katsayıları ve terimleri belirtin (Şekil 2 blok 3): tümörün difüzyon katsayısı Ki(Tablo 1); sönümleme katsayısı figure-protocol-1 ); Kaynak terim figure-protocol-2 . Tümör modeli için lenfatik sistemin katkısını ihmal edin. Diğer tüm katsayıları sıfıra eşit olarak ayarlayın.
    6. Normal doku modeli için, kütle denkleminin korunumunu elde etmek için aşağıdaki katsayıları ve terimleri belirtin (Şekil 2 blok 3): normal dokunun difüzyon katsayısı Ki (Tablo 1); sönümleme katsayısı figure-protocol-3 ; Kaynak terim figure-protocol-4 . Normal dokuyu normal işleyen bir doku olarak düşünmek için, lenfatik sistemin katkısını göz önünde bulundurun. Diğer tüm katsayıları sıfıra eşit olarak ayarlayın.
    7. Elektromanyetik-termal simülasyon ile bağlantı oluşturmak için, vasküler basıncı Pv sıcaklığın bir fonksiyonu olarak ifade edin (kan perfüzyon değişkeni aracılığıyla, bakınız Denklem 6 ve 7).
    8. PDE Katsayı Formu'na sağ tıklayın ve Başlangıç Değerleri'ni seçin. Geometrik alanı (tümör) seçin ve normal doku modeli (normal doku) için aynı adımı tekrarlayın. Tablo 1'de listelenen değerlere göre tümör ve normal doku için Pi0'ıbelirtin.
    9. Şekil 3C'de gösterilen akışkan dinamiği etüdü ile ilgili sınır koşulları için, PDE Katsayı Formu'na sağ tıklayın ve Dirichlet Sınır koşullarını seçin. Normal doku alanının dış yüzeyini seçin ve normal dokuya karşılık gelen Pi0değerini atayın (Tablo 1).

3. Simülasyonları çalıştırın ve sonuçları görüntüleyin

NOT: Hesaplamadan önceki son adım olarak, zamanı (prosedürün süresini simüle ederek) ve çalışma frekansını belirtin:

  1. Etüt düğümünden Frekans-Geçici'yi seçin.
    1. Zaman birimlerini belirtin.
    2. Çıkış Süreleri'nden aralığı seçin (sağ tarafta) ve başlangıç olarak 0 s, adım olarak 5 s ve durdurma olarak 900 s belirtin.
    3. Frekansı 500e3 Hz olarak ayarlayın.
  2. Simülasyonları çalıştırmak için İşlem'i seçin.
  3. Sonuçların görselleştirilmesi için düğüm Sonuçları'nın altında Veri Kümeleri'ni seçin.
    1. 2B dağılımları görselleştirmek için kullanılacak düzlemi tanımlamak üzere bir kesme düzlemi seçmek için sağ tıklayın (örneğin, y = 0'da zx-düzlemi).
    2. Bir parametrenin zaman içindeki değişimini görüntülemek üzere 3D ciltte bir kesme noktası seçmek için sağ tıklayın.
  4. Üst şeritteki Sonuçlar'dan ,
    1. Yukarıdaki adımlarda tanımlanan düzlemlerden birinde bir değişkenin (örn. sıcaklık) iki boyutlu dağılımını görselleştirmek için 2B çizim grubunu seçin.
    2. Yukarıdaki adımlarda tanımlanan noktada veya birden çok noktada 1B sonuçları (örneğin, zaman boyunca basınç) görselleştirmek için 1B çizim grubunu seçin.
      NOT: Bu protokolde açıklanan ayarlarla simülasyonları çalıştırma süresi yaklaşık 2,5 saattir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yüksek interstisyel sıvı basıncının tümör içinde homojen dağılımı ve periferde normal değerlere (0-3 mmHg) düşmesi TME'nin ayırt edici özellikleridir. Şekil 4 ve Şekil 5 , sıcaklığın (A), interstisyel sıvı basıncının (B) ve akışkan hızının (C) başlangıç koşullarını (t = 0 dk) göstermektedir. Isıtmaya başlamadan önce, başlangıç sıcaklığı 33 °C olduğunda, tümör içindeki interstisyel sıvı basıncının değeri yaklaşık 9 mmHg'dir ve periferde 3 mmHg'ye düşer. Bu değerl...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Tartışma

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

RF-hiperterminin tümörlerde termal ve interstisyel sıvı basıncı profilleri üzerindeki etkisini incelemek için geçici elektrik-termal simülasyonları akışkan-dinamik simülasyonlarla birleştirmek için bir hesaplamalı modelleme protokolü sunuyoruz. Kilit nokta, sıcaklık ve vasküler basınç arasında var olan ilişkiyi yakalayabilen ve bu da interstisyel sıvı basıncındaki değişiklikleri yönlendiren sayısal bir iş akışının oluşturulmasıdır.

Kütle denkleminin korunumunda sıcaklığa bağlı vasküler basınç ...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yazarların açıklanacak herhangi bir çıkar çatışması yoktur.

Teşekkürler

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Çalışma, Ulusal Bilim Vakfı (no. 2039014) ve Ulusal Kanser Enstitüsü'nden (R37CA269622) alınan hibelerle desteklenmiştir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
COMSOL Multiphysics (v. 6.0)COMSOL AB, Stockholm, İsveçprotokolünde açıklanan hesaplama iş akışını uygulamak için kullanılan yazılım
, 11. nesil Intel(R) Core(TM) i7-11850H @ 2.50GHz, 2496 Mhz, 8 Çekirdek(ler), 16 Mantıksal İşlemci(ler), 32 GB RAMDell Inc. Hesaplamalı simülasyonları çalıştırmak için kullanılan dizüstü bilgisayar
Dell 1.8.0

Kaynaklar

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Nia, H. T., Munn, L. L., Jain, R. K. Physical traits of cancer. Science. 370 (6516), 546-556 (2020).
  2. Heldin, C. -H., Rubin, K., Pietras, K., Östman, A. High interstitial fluid pressure - an obstacle in cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 4 (10), 806-813 (2004).
  3. Jain, R. K. Determinants of tumor blood flow: a review. Cancer Research. 48, 2641-2658 (1988).
  4. Stylianopoulos, T., Munn, L. L., Jain, R. K. Reengineering the physical microenvironment of tumors to improve drug delivery and efficacy: from mathematical modeling to bench to bedside. Trends in Cancer. 4 (4), 292-319 (2018).
  5. Sheth, R. A., Hesketh, R., Kong, D. S., Wicky, S., Oklu, R. Barriers to drug delivery in interventional oncology. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 24 (8), 1201-1207 (2013).
  6. Chauhan, V. P., Stylianopoulos, T., Boucher, Y., Jain, R. K. Delivery of molecular and nanoscale medicine to tumors: transport barriers and strategies. Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering. 2 (1), 281-298 (2011).
  7. Li, R., et al. Interstitial flow promotes macrophage polarization toward an M2 phenotype. Molecular Biology of the Cell. 29 (16), 1927-1940 (2018).
  8. Stine, C. A., Munson, J. M. Autologous gradient formation under differential interstitial fluid flow environments. Biophysica. 2 (1), 16-33 (2022).
  9. Provenzano, P. P., et al. Enzymatic targeting of the stroma ablates physical barriers to treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell. 21 (3), 418-429 (2012).
  10. Pal, K., Sheth, R. A. Engineering the tumor immune microenvironment through minimally invasive interventions. Cancers. 15 (1), 196(2022).
  11. Dunne, M., Regenold, M., Allen, C. Hyperthermia can alter tumor physiology and improve chemo- and radio-therapy efficacy. Advanced Drug Delivery Reviews. 163-164, 98-124 (2020).
  12. Vaupel, P., et al. From localized mild hyperthermia to improved tumor oxygenation: physiological mechanisms critically involved in oncologic thermo-radio-immunotherapy. Cancers. 15 (5), 1394(2023).
  13. Stapleton, S., et al. Radiation and heat improve the delivery and efficacy of nanotherapeutics by modulating intratumoral fluid dynamics. ACS Nano. 12 (8), 7583-7600 (2018).
  14. Li, Q., Zhou, Y., Zhang, F., McGregor, H., Yang, X. Radiofrequency hyperthermia enhances locally delivered oncolytic immuno-virotherapy for pancreatic adenocarcinoma. CardioVascular and Interventional Radiology. 45 (12), 1812-1821 (2022).
  15. Mpekris, F., et al. Combining microenvironment normalization strategies to improve cancer immunotherapy. Proceedings of the National Academy of Sciences. 117 (7), 3728-3737 (2020).
  16. Netti, P. A., Baxter, L. T., Boucher, Y., Skalak, R., Jam, R. K. Time-dependent behavior of interstitial fluid pressure in solid tumors: implications for drug delivery. Cancer Research. 15 (55), 5451-5458 (1995).
  17. Andreozzi, A., Iasiello, M., Netti, P. A. Effects of pulsating heat source on interstitial fluid transport in tumour tissues. Journal of The Royal Society Interface. 17 (170), 612-626 (2020).
  18. Leunig, M., Goetz, A. E., Messmer, K. Interstitial fluid pressure in solid tumors following hyperthermia: possible correlation with therapeutic response. Cancer Research. 52, 487-490 (1992).
  19. Muñoz, N. M., et al. Immune modulation by molecularly targeted photothermal ablation in a mouse model of advanced hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Scientific Reports. 12 (1), 14449(2022).
  20. Bottiglieri, A., et al. RF-hyperthermia to modulate tumor interstitial fluid pressure: an in vivo pilot study. 38th Annual Society for Thermal Medicine Meeting. , (2023).
  21. Baxter, L. T., Jain, R. K. Transport of fluid and macromolecules in tumors. I. Role of interstitial pressure and convection. Microvascular Research. 37 (1), 77-104 (1989).
  22. Stapleton, S., et al. A mathematical model of the enhanced permeability and retention effect for liposome transport in solid tumors. PLoS ONE. 8 (12), 1-10 (2013).
  23. Rossmann, C., Haemmerich, D. Review of temperature dependence of thermal properties, dielectric properties, and perfusion of biological tissues at hyperthermic and ablation temperatures. Critical Reviews in Biomedical Engineering. 42 (6), 467-492 (2014).
  24. Song, C. W., Lokshina, A., Rhee, J. G., Patten, M., Levitt, S. H. Implication of blood flow in hyperthermic treatment of tumors. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 31 (1), 9-16 (1984).
  25. Tompkins, D. T., et al. Temperature-dependent versus constant-rate blood perfusion modelling in ferromagnetic thermoseed hyperthermia: results with a model of the human prostate. International Journal of Hyperthermia. 10 (4), 517-536 (1994).
  26. Andreozzi, A., Iasiello, M., Netti, P. A. A thermoporoelastic model for fluid transport in tumour tissues. Journal of The Royal Society Interface. 16 (154), 0030-0046 (2019).
  27. Hasgall, P. A., et al. IT'IS Database for thermal and electromagnetic parameters of biological tissues. , (2022).
  28. Cavagnaro, M., et al. Influence of the target tissue size on the shape of ex vivo microwave ablation zones. International Journal of Hyperthermia. 31 (1), 48-57 (2015).
  29. Munson, J., Shieh, A. Interstitial fluid flow in cancer: implications for disease progression and treatment. Cancer Management and Research. 19 (6), 317-328 (2014).
  30. Muñoz, N. M., et al. Influence of injection technique, drug formulation and tumor microenvironment on intratumoral immunotherapy delivery and efficacy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 9 (2), 0018-0027 (2021).
  31. Swartz, M. A., Lund, A. W. Lymphatic and interstitial flow in the tumour microenvironment: linking mechanobiology with immunity. Nature Reviews Cancer. 12 (3), 210-219 (2012).
  32. Mehta, A., Oklu, R., Sheth, R. A. Thermal ablative therapies and immune checkpoint modulation: can locoregional approaches effect a systemic response. Gastroenterology Research and Practice. 2016, 1-11 (2016).
  33. Song, C. W., Park, H., Griffin, R. J. Improvement of tumor oxygenation by mild hyperthermia. Radiation Research. 155 (4), 515-528 (2001).
  34. Dewhirst, M. W., Oleson, J. R., Kirkpatrick, J., Secomb, T. W. Accurate three-dimensional thermal dosimetry and assessment of physiologic response are essential for optimizing thermoradiotherapy. Cancers. 14 (7), 1701(2022).

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Bu JoVE makalesinin metnini veya şekillerini yeniden kullanmak için izin iste

İzin iste

Etiketler

Hipertermi Tedavisinterstisyel S v Bas ncBiyo Is TransferiRadyofrekans HipertermisiAk kanlar Dinami iKan Perf zyonuK smi Diferansiyel DenklemlerBipolar Radyofrekans Cihaz

İlgili makaleler