Nükleotid Olmayan Ters Transkriptaz İnhibitörlerinin Kantitatif Yapı-Aktivite İlişkisi, Aktivite Tahmini ve Moleküler Dinamiği

Vitalis Mbayo; Penny P. Govender; Ephraim F. Marondedze; Krishna K. Govender

doi:10.3791/67457

Method Article

Nükleotid Olmayan Ters Transkriptaz İnhibitörlerinin Kantitatif Yapı-Aktivite İlişkisi, Aktivite Tahmini ve Moleküler Dinamiği

DOI:

10.3791/67457

⸱

May 9th, 2025

Vitalis Mbayo¹ , Penny P. Govender¹ , Ephraim F. Marondedze¹ , Krishna K. Govender¹

¹Department of Chemical Sciences, Faculty of Science, University of Johannesburg

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bu çalışma, Numaralandırılmış Etravirin'i HIV için umut verici bir terapötik ajan olarak tanımlamak için in silico stratejiler kullanmıştır. Moleküler etkileşimler ve dinamikler hakkındaki bulgularımız, olası HIV tedavi alternatifleri olarak yeni NNRTI'lerin rasyonel tasarımını desteklemektedir.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

HIV-1 ilaç direncinin artan insidansı, özellikle Güney Afrika'da kombinasyon antiretroviral tedavinin etkinliği için bir zorluk teşkil etmektedir. Nükleotid olmayan ters transkriptaz inhibitörlerine (NNRTI) direnç gelişimi, antiretroviral tedavinin uzun vadeli başarısını tehdit etmektedir. 2019'da antimikrobiyal direnç, dünya çapında tahmini 1,27 milyon ölümden doğrudan sorumluydu. Bu çalışma, NNTRI ilaçlarını ve türevlerini araştırmak için in-silico bir yaklaşım kullanmıştır. Kullanılan teknikler arasında yoğunluk fonksiyonel teorisi hesaplamaları, moleküler kenetlenme, numaralandırma, nicel yapı-aktivite ilişkisi (QSAR) analizi, moleküler dinamik simülasyonu (MDS) ve genelleştirilmiş Born ve yüzey alanı yöntemleriyle moleküler mekanik yer almaktadır. Analiz, çeşitli pirimidin türevlerine ve altı NNRTI ilacına odaklandı ve bunların HIV-1 proteini (PDB kodu 1HQU) ile etkileşimlerini inceledi.

İncelenen altı NNRTI'nin biyolojik aktivitesini tahmin etmek için bir QSAR modeli geliştirilmiştir. 94 pirimidin türevi kullanan QSAR modeli, 0.822'lik bir R² ve 0.815'lik bir Q²elde etti ve bu da yüksek düzeyde bir tahmin doğruluğunu gösterdi.

MDS, çeşitli ligandların ve yeni geliştirilen alternatiflerinin stabilitesini değerlendirmek için gerçekleştirildi ve 200 nanosaniyelik bir simülasyon zaman çerçevesi boyunca proteinin aktif bölgesine bağlı kalmalarını sağladı. Etravirin, yaklaşık 4.5 Å'lik kök ortalama kare sapması (RMSD) dalgalanmaları sergilerken, numaralandırılmış türevleri 3.5 Å'lik RMSD dalgalanmaları gösterdi. Moleküler kenetlenme, MDS ve serbest enerji hesaplamaları yoluyla, numaralandırılmış Etravirin, 7.373 aktivite değeri ve -10.517 kcal/mol yerleştirme puanı ile en iyi performansı gösterdi. Ayrıca, sayılan Etravirin için hesaplanan serbest bağlanma enerjisi -89.684 kcal/mol idi ve incelenen diğer ligandlardan daha iyi performans gösterdi. Önemli gelişme, modifiye Etravirin'in antiretroviral tedavide yeni bir ajan olarak umut verici bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.

Elde edilen daha düşük RMSD değeri, gelişmiş amino asit etkileşimleri ve en yüksek bağlanma serbest enerjisi, sayılan Etravirin'in HIV / AIDS tedavisi için uygun bir alternatif olarak hizmet edebileceğini göstermektedir.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Tedavideki kayda değer adımlara rağmen, insan immün yetmezlik virüsü-1'in (HIV-1) neden olduğu edinilmiş immün yetmezlik sendromunun (AIDS) ciddi küresel sağlık tehdidi, kalıcı bir tehdit olmaya devam etmektedir¹. Ters transkriptaz inhibitörleri, RTI'ler olarak bilinen antiretroviral ilaçlar, HIV enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılır. Retrovirüs replikasyonu için gerekli olan bir viral deoksiribonükleik asit (DNA) polimeraz enzimi olan ters transkriptaz, ters transkriptaz inhibitörleri (RTI'ler) tarafından inhibe edilir. Nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri (NRTI'ler) ve nükleotid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (NNRTI'ler) ana RTI'lerdir².

Çeşitli antiviral ilaçların bir kombinasyonu olan yüksek aktif antiretroviral tedavi (HAART), HIV için standart tedavi olarak ortaya çıkmış, AIDS'in yayılmasını etkili bir şekilde kontrol etmiş ve bir zamanlar ölümcül olan bu hastalığı yönetilebilir bir kronik duruma dönüştürmüştür³. HIV-1 için NNRTI'ler şu anda HAART rejiminin önemli bir parçasıdır⁴. Antimikrobiyal direnç (AMR), tahmini 1,27 milyon ölümle en kritik küresel sağlık tehditleri arasındadır⁵. Sonuç olarak, AMR'de sorun gidermeye ve yeni antimikrobiyal ajanları tanımlamaya acil bir ihtiyaç vardır. Dünya Sağlık Örgütü'ne (WHO) göre, AMR dünyanın birçok yerinde endişe verici seviyelere ulaştı.

Bu, gıda güvenliğini, ekonomik büyümeyi ve sağlık güvenliğini baltalarken aynı zamanda sosyal ve ekonomik eşitsizliklere katkıda bulunduğu için sürdürülebilir kalkınma hedeflerine ulaşmak için ciddi bir risk oluşturmaktadır⁶. İlaca dirençli virüslerin prevalansı, HIV ile savaşmak için tasarlanmış antiretroviral ilaçlarda bile artmaktadır. Son istatistiklere göre, 2022 yılı sonu itibariyle dünya genelinde yaklaşık 30 milyon kişi antiretroviral tedavi görüyordu⁷.

DSÖ 30 anket yaptı ve bu anketlerin 21'inde, birinci basamak antiretroviral tedaviye başlayan bireylerin %10'undan fazlasının Nevirapin veya Efavirenz^8'e direnç gösterdiğini keşfetti. Ayrıca, daha önce antiretroviral ilaçlara maruz kalmış kişilerin, maruz kalmayanlara göre NNRTI'lere direnç gösterme olasılığı üç kat daha fazladır⁹. Çalışmalar, yeni HIV tanısı konan 18 aylıktan küçük çok sayıda bebeğin yüksek oranda ilaca dirençli suşlar sergilediğini ortaya koymuştur^10,11. Şaşırtıcı bir şekilde, neredeyse yarısı tedaviye başlamadan önce bile - (NNRTI) dirençli bir suşa sahipti. Bu bulgular, yenilikçi HIV tedavisi tasarlamak için çalışmaların hızlandırılması ihtiyacının altını çizmektedir.

İlaca dirençli suşların gelişimi ve uzun süreli kullanımdan kaynaklanan istenmeyen yan etkiler, NNRTI'lerin klinik kullanımı için kaçınılmaz olarak zorluklar yaratmıştır¹². Kombinasyon antiretroviral tedavinin (cART) başlatılması, olumsuz yan etki potansiyeline rağmen HIV ile yaşayan kişilerin yaşam beklentisini uzatır. Bu yan etkiler, lipodistrofi, hiperlipidemi, azalmış kemik mineral yoğunluğu, tip 2 diabetes mellitusa yol açan yüksek kan şekeri seviyesi, hipertansiyon, artmış felç riski ve obezite ile ilgili sorunlar dahil olmak üzere bulaşıcı olmayan hastalıklar geliştirme riskini kapsar¹³. HIV enfeksiyonunun ilk aşamasında erken tanı ve uygun tıbbi bakıma hızlı erişim, hem klinik hem de halk açısından önemli avantajlar sunmaktadır. ART'nin zamanında başlatılması ve fırsatçı enfeksiyonlara karşı profilaksi, HIV ile ilişkili hastalık ve mortalitede kayda değer bir azalmaya yol açar.

ART kullanımı, dolaşımdaki HIV ribonükleik asit seviyesini azaltarak HIV'in ileriye dönük bulaşma potansiyelinde bir azalmaya da katkıda bulunabilir. Ayrıca, cinsel yolla bulaşan diğer hastalıkların ve ko-enfeksiyonların tedavisinin ele alınması da aynı şekilde daha fazla HIV enfeksiyonu olasılığını azaltabilir¹⁴. NNRTI'ler, allosterik bölgeye veya HIV bölgesine bağlanarak RT ile etkileşime giren inhibitörlerin isteğe bağlı tedavi sınıfları arasındadır. Bu tip inhibisyon yaygın olarak rekabetçi olmayan bir inhibitör olarak bilinir, çünkü NNRTI substratın aktif bölgesine değil, dışına bağlanır. Etki, substrat bağlanma bölgesinin konformasyonunu değiştirerek standart substratın bağlanmasını engeller ve erken zincir sonlandırılmasına yol açar. NRTI'lere kıyasla azaltılmış toksisiteleri, basit yapıları, proteaz inhibitörlerine göre geliştirilmiş biyoyararlanımları ve mükemmel seçicilikleri nedeniyle, NNRTI'ler en çekici HIV inhibitörleri haline gelmiştir¹⁵. Bu nedenle, yeni NNRTI'lerin sentezi ve tasarımı farmakokinetik açıdan çok önemlidir^16,17.

NNRTI'ler, güçlü etkinlikleri ve düşük toksisiteleri nedeniyle HIV / AIDS tedavisinde hayati öneme sahiptir. Bununla birlikte, Nevirapine, Delavirdine ve Efavirenz gibi erken NNRTI'ler, NNRTI bağlanma bölgesindeki viral mutasyonlardan^{dirençle karşılaşır 18}. Diarilpirimidin (DAPY) ailesinin bir parçası olan bu ilaçlar, muhtemelen moleküler esneklikleri ve HIV-1'e karşı daha yüksek direnç bariyeri nedeniyle erken NNRTI'lere¹⁹ dirençli olanlar da dahil olmak üzere çeşitli NNRTI suşlarına karşı güçlü aktivite sergiler^20,21. Başarılarına rağmen, HIV-1 RT'deki yüksek mutasyon oranı ve içsel düzeltme okuma aktivitesinin olmaması, Etravirin ve Rilpivirin^22,23 kullanan hastalarda yeni direnç profillerine yol açmıştır. Bu viral mutasyonlar, erken NNRTI ilaçları²⁴ ile ilişkili olanlar gibi birbirinden farklıdır. Yapısal olarak farklı 50'den fazla bileşik sınıfı NNRTI olarak tanımlanmıştır. Özellikle, altı NNRTI, HIV-1 tedavisi için onay almıştır. Bu onaylanmış ajanlar Nevirapin (NVP), Delavirdine (DLV), Efavirenz (EFV), Etravirin (ETR), Rilpivirin (RPV) ve Doravirin (DOR) içerir. Şekil 1, bu altı onaylı NNRTI ilacının kimyasal yapılarını göstermektedir²⁵.

Yakın tarihli bir çalışmada²⁶, DFT hesaplamaları ve moleküler yerleştirme, lovastatin ve simvastatinin anti-koronavirüs ajanları olarak potansiyel gösterdiğini göstermektedir. Sanal tarama, COVID-19 ana proteazının aktif cebinde üstün bağlanma afinitesine sahip, efavirenz iskelesine benzer beş yeni FDA onaylı aday molekül tanımladı.

Soltan ve ^ark.27 , kimyasal türevleri tasarlamak için FDA onaylı ilaçlarla parça tabanlı bir strateji kullanarak, HIV RT'ye daha iyi bağlanma kapasitesi için yeni moleküllerin tanımlanması üzerine benzer bir çalışma yürütmüştür. Özellikle delavirdine, efavirenz, etravirine ve rilpivirine yapılarını temel iskeleler olarak kullandılar. Bu türevlerin ilaca benzerliği Swiss-ADME aracılığıyla değerlendirildi ve ardından ilgili kristal yapılara yerleştirildi. Çalışma, ana iskelelerine kıyasla üstün bağlanma afiniteleri sergileyen bileşiklerin seçimi ile sona erdi, özellikle ikinci nesil NNRTI'ler, etravirin ve rilpivirinden tasarlanan türevlerde daha belirgin bir iyileşmeye dikkat çekti. Örneğin, RPV01 ve RPV15 türevleri, rilpivirin üzerinde yerleşik enerji değerlerinde önemli gelişmeler gösterdi ve bu da HIV RT'nin hem vahşi tip hem de mutant formlarını hedeflemede potansiyel faydayı gösterdi.

Murugesan ve^{meslektaşları 28} , HIV tedavisinde etkinliği artırmak ve direnci en aza indirmek için çeşitli tıbbi kimya yaklaşımları öneren araştırmalar yaptılar. Çalışmada moleküler hibridizasyon, biyoizosterik replasman ve yüksek verimli tarama kullanıldı. Çalışmalarında, HIV'in hem vahşi tip hem de ilaca dirençli suşlarına karşı yüksek potansiyele sahip yeni NNRTI iskelelerini tanımlamayı başardılar. Mükemmel seçicilik ve düşük toksisite sergileyen DAPY türevleri geliştirdiler ve bazı bileşikler nanomolar konsantrasyonlarda etkili inhibisyon gösterdi.

Son zamanlarda, in-silico araştırmaların yanı sıra hesaplama araçlarının kullanılması, bir ilacın kuantum kimyasal özelliklerinin pratik analizi nedeniyle popülerlik kazanmıştır²⁹. Bu çalışmada, güçlü NNRTI'leri keşfetmek için bilgisayar destekli ilaç tasarımı, yoğunluk fonksiyonel teorisi, kalitatif yapı-aktivite ilişkisi ve moleküler dinamikler uygulanmıştır.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Hesaplama detayları—protein hazırlama

Monitör ekranındaki Pencere simgesine tıklayın ve Tüm Uygulamalar'a tıklayın. Schrödinger klasörüne gitmek için aşağı kaydırın, klasörü açın ve Şekil 2B'de gösterilen Maestro simgesine tıklayın ve yazılımı başlatmak için Şekil 2B'de gösterildiği gibi aç'ı seçin.
Yazılımdaki Dosya sekmesi düğmesine giderek tercih ettiğiniz Protein yapısını alın. Açılan kısa menüden, Şekil 3A'da gösterildiği gibi PDB'yi Al'ı seçin ve Şekil 3B'de gösterildiği gibi metin kutusuna tercih edilen PDB kodunu girin. İndir düğmesine tıklayın, seçilen PDB dosyası proje penceresinde görüntülenecektir.
Alternatif olarak, arama kutusuna Protein veritabanı kimlik kodunu (PDB ID) girerek Protein Veri Bankası'ndan tercih ettiğiniz proteini yerel bilgisayara indirin ve PDB dosyasını yerel bilgisayara indirmek için indir'e tıklayın. Dosya sekmesine gidin ve Yapıları İçe Aktar seçeneğini seçin. İçe Aktar arayüzünden, indirilen PDB'yi bulun file Şekil 3C'de gösterildiği gibi ve ardından Şekil 3D'de gösterildiği gibi İçe Aktar düğmesini seçin.
NOT: Protein yapısı, Şekil 4'te gösterildiği gibi ayrı bir pencerede 3 boyutlu bir yapı olarak açılacaktır.
Yazılımın sağ üst köşesine gidin, görev seçeneğini seçin ve arama çubuğuna protein hazırlama yazın. Şekil 5A'da gösterildiği gibi sağ taraftaki ekranda Protein Hazırlama İş Akışı'na tıklayın.
Açılan protein hazırlama İş Akışı penceresinden, kaydedilecek dosya adı olarak İş adını yazın ve Şekil 5B'de gösterildiği gibi sağ alt köşede bulunan yeşil Çalıştır düğmesine tıklayın.
Şekil 5C'de gösterildiği gibi sağ üst köşedeki İşler düğmesine tıklayarak işi çalışırken izleyin.
Hazırlanan proteini seçin ve üzerine sağ tıklayın ve Şekil 5D'de gösterildiği gibi bölünmüş ligandı seçin. Ligandlara, suya ve diğerlerine ayırmayı seçin. Bu, protein bileşenlerinin çalışma alanı gezgininde bağımsız girişler olarak bulunmasıdır

2. Ligand hazırlığı

Arama çubuğuna tercih edilen bileşiğin adını yazarak PubChem veritabanından³⁰ istenen kimyasal bileşikleri indirin. Yapıları gözden geçirin ve 3 boyutlu (3B) yapıları seçin. Yapı koordinatlarını yapılandırılmış veri dosyası (SDF) olarak indirmek için sağ üst penceredeki İndir'e tıklayın. Bir 3B yapı kullanılamıyorsa, 2B yapıyı indirin ve 2B yapıdan bir 3B yapı oluşturmak için diğer araçları kullanın.
Schrödinger'de Dosya sekmesine tıklayın ve Şekil 6A'da gösterildiği gibi Yapıları İçe Aktar'ı seçin. Hazırlanacak bileşikleri yüklemek için yapıların SDF dosya biçiminde kaydedildiği dosya konumuna gidin.
Schrödinger yazılımının sağ üst köşesindeki Görev'i seçin. Arama çubuğuna LigPrep yazın ve Şekil 6B'de gösterildiği gibi soldaki sağ pencerede LigPrep'i seçin.
Çalışma Alanı veya Proje tablosundan dosya seçmek için Yapıları Kullan'ı seçin. LigPrep penceresinden tercih edilen seçenekleri seçin, dosyayı yerel bilgisayara kaydedin ve Şekil 6C'de gösterildiği gibi ligand hazırlığı için işi göndermek üzere çalıştır'a tıklayın.

3. Ligandların Geometrisi ve Optimizasyonu

İndirilen yapıların geometri optimizasyonu için yazılımı³¹ açın. Dosya sekmesine gidin (Şekil 7A) ve PubChem veritabanından indirilen SDF dosyasını seçmek için Aç'ı seçin.
NOT: Dosya ana pencerede yüklenecektir. Aynı kimyasal bileşikleri görselleştirmek için diğer mor pencereye tıklayın. Uygulanan her ayar, sonucu mor pencerede gösterecektir.
Hesapla sekmesine gidin ve Gauss Hesaplama Kurulumu Sekmesi'ni seçin. Şekil 7B'de gösterilen İş türü sekmesine gidin ve Optimizasyon veya Opt+Freq'i seçin.
NOT: Atomların veya bileşiklerin (boyut) sayısına bağlı olarak, önce optimize edin, ardından frekansı izleyin. Bileşik daha küçükse, Opt+Freq işlemini gerçekleştirin. Molekül ne kadar büyükse, Optimizasyon ve ardından Frekans'a kıyasla her iki Opt+Freq'i gerçekleştirmek için o kadar fazla zaman alır.
Yöntem sekmesine gidin ve kuantum kimyası yöntemlerini seçin ve ardından her bölümdeki açılır oklardan Kohn-Sham küresel-hibrit değişim-korelasyon yoğunluğu seçim işlevini, temel kümesini, yükü ve tercih edilen dönüşü seçin.
Başlığa gidin ve incelenen bileşik için bir ad belirtin.
Bağlantı 0 sekmesine gidin ve Bellek sınırını ve Paylaşılan işlemcileri tercih ettiğinizi belirtin. Şekil 7C'de gösterildiği gibi Tam yol kutularının işaretini kaldırın.
Gauss girdi dosyasını Şekil 3C'de gösterildiği gibi kaydetmek için alttaki Düzenle düğmesine tıklayın. Dosyayı, Gauss iş dosyası (gjf) olarak tercih edilen bir dosya adıyla tercih edilen konuma kaydedin.
NOT: Gauss girdisini kaydettikten sonra file, dosyanın içeriğini Not Defteri'nde gösteren bir açılır pencere görünecektir. Ayarlar seçeneklerinde kullanılamayan ücreti değiştirme ve işlev gibi seçenekler de dahil olmak üzere dosyanın içeriğini düzenleyin. Hazırlanan Gauss iş dosyası, optimizasyon ve frekans hesaplamalarını yerel bir bilgisayar aracılığıyla çalıştırmak için gönderim için giriş dosyası olarak kullanılacaktır.
Daha sonra, bu yapıların geometrik optimizasyonu MN15-L fonksiyonel³² ve 6-31++G(d,p) temel seti³³ kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Bununla birlikte, optimizasyon ve sıklık sürecinin yürütülmesinde sorunlar ortaya çıkarsa, çalışma bir HPC'nin yardımıyla sunulabilir.

4. Reseptör ızgara üretimi

Görevler'e gidin ve alıcı ızgarası oluşturma^34'ü seçin. Şekil 8A'da gösterilen reseptör ızgara oluşturma arayüzü, proteinin çekirdek-kristal ligandının bağlı olduğu aktif bölgesini tanımlar. Ligandı tanımlamak için Seç'e tıklayın ve Şekil 8B'de gösterilen açılır üst bildirimden birlikte kristalize bir ligandın mevcut olup olmadığını kontrol edin.
Çalışma alanından ligandları ve/veya kalıntıları seçin ve seçilen ilgilenilen bileşikler çalışma alanında mavi bir vurgu gösterecektir.
Izgara kutusu boyutunu ayarlamak için alıcı ızgara oluşturma panelindeki ayarlar sekmesini seçin. Izgara kutusunun varsayılan boyutu 10 şx 10şx 10Å'dir. Izgara Kutusu sekmesindeki kutu boyutlarını, istenen değerleri doğrudan girerek veya kutuyu çalışma alanı içinde manuel olarak yeniden boyutlandırarak değiştirin.
NOT: Alternatif olarak, gerekirse Şekil 8C'de gösterildiği gibi Gelişmiş sekmesinden ek parametreler ayarlayın. Doğruluğu sağlamak için tüm ayarları gözden geçirin.
Kılavuz oluşturmaya başlamak için Çalıştır'a tıklayın. Tamamlandığında, sonraki yerleştirme simülasyonları için oluşturulan ızgara dosyalarını kaydedin. Şekil 8D'de gösterildiği gibi iş tamamlandığında bir bildirim mesajı gösterilir.

5. Moleküler yerleştirme

Şekil 9A'da gösterildiği gibi Görevler, Yerleştirme³⁵ ve Ligand Yerleştirme (kayma yerleştirme) konumuna giderek proteini ve hazırlanan ligandları yükleyin.
Yukarıdaki adım 4.1'deki ızgara dosyasını yükleyin ve Şekil 9B'deki seçenekten Ligand kullan'ı kullanarak çalışma alanından ligandları seçin.
Şekil 9 C'de gösterilen ayarlar sekmesinden tercih edilen yerleştirme hassasiyeti yöntemini seçin (varsayılan yerleştirme hassasiyeti Standart Hassasiyettir (SP)).
Moleküler etkileşimlerin doğru modellenmesi için kuvvet alanını OPLS4 olarak ayarlayın. Kısıtlamalar sekmesinde kısıtlamaları (örneğin, hidrojen bağları ) ayarlayın.
Tüm ayarları gözden geçirin ve yerleştirme işini veya dosyasını kaydedin. Yerleştirme işlemini başlatmak için ÇALIŞTIR'a tıklayın.
Bir bildirim işin tamamlandığını gösterir ve yerleştirme sonuçları için Proje Tablosu açılır. Bağlama pozlarını, skorları ve etkileşimleri inceleyin.

6. 2D-QSAR model oluşturma

KNIME topluluk merkezi web sayfasına gidin ve arama çubuğunda AutoQsar'ı arayın. Şekil 10A'da gösterilen ikinci AutoQsar girişini seçin.
Download workflow simgesine tıklayın ve Şekil 10B'de gösterilen açılır menüden iş akışını indir'i seçin. İş akışını yerel bilgisayara kaydedin.
KNIME^36'nın kurulu olduğundan emin olun, ardından yerel bilgisayardan açın. Kanonik gülümsemeler, yapının adı, aktivite/IC₅₀ değerleri (mikromolar düzeyde) ve -log(aktivite/IC) veya tercih edilen herhangi bir kimyasal tanımlayıcı içeren bir elektronik tablo derleyin. Dosyayı yerel bilgisayarda Virgülle ayrılmış değer (CSV) biçiminde kaydedin.
Dosya'ya gidin ve AutoQSAR iş akışını içe aktarın ³⁷. Açılır pencereden, Şekil 10C'de gösterildiği gibi indirilen AutoQSAR iş akışını seçmek için KNIME İş Akışını İçe Aktar'a tıklayın ve Aç | Sonraki | Bitiş.
AutoQsar iş akışı, sol üstteki KNIME Explorer penceresinde gösterilecektir. İş akışını ana pencereye getirmek için iş akışına çift tıklayın.
Moleküler okuyucu (MAE'ye) simgesine çift tıklayın ve Ayarlar sekmesinden, veri giriş verilerini veya parametrelerini içeren çalışma sayfasını eklemek için Dosya ekle'ye tıklayın.
Memory Policy (Bellek İlkesi) sekmesini seçin ve Write Tables to disc (Tabloları Diske Yaz |) öğesine tıklayın. TAMAM.
Özellikleri Ayıkla düğmesine sağ tıklayın ve Şekil 10D'de gösterildiği gibi Yapılandır'ı seçin.
Dışlama penceresinden tercih ettiğiniz moleküler veya kimyasal özellikleri seçin ve Dahil Et penceresine filtreleyin. Apply'ı (Uygula) tıklayın.
AutoQSAR Build Model'e sağ tıklayın ve Yapılandır'a tıklayın. Açılır iletişim kutusuna QSAR model adını girin.
Görüntüledüğmesine tıklayın ve dahil olanlardan uygun olan mülkü seçin. Rastgele eğitim seti değerini

figure-protocol-2

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Reseptör ızgara üretimi ve moleküler yerleştirme

Maestro'nun reseptör ızgara oluşturma aracı, sonraki yerleştirme için bağlanma bölgesini uygun şekilde karakterize etmek için kullanıldı. Izgarayı tanımlamak için birlikte kristalize ligand kullanıldı. Moleküler yerleştirme için SP hassas Glide ayarı kullanıldı. Schrödinger Maestro'daki LigPrep aracı, OPLS4 kuvvet alanını kullanarak ligandları kenetlenmeye hazırlamak için kullanıldı. Moleküler dinamik simülasyonları için, Desmond'da OPLS4 kuvvet alanı kullanıldı. Kuvvet alanları, klasik moleküler simülasyonlar için temeldir ve doğrulukları, ilaç keşfinde protein-ligand bağlanma simülasyonlarının kalitesi için kritik öneme sahiptir. OPLS4 için şarj ve parametre ataması Schrödinger Maestro kullanılarak tamamlandı. OPLS4 parametrelerinin uygulanması, OPLS2005'in varsayılan parametrelerine kıyasla hem enerjik hem de geometrik karşılaştırmalarda önemli gelişmelere neden oldu.

Bu, HIV-1 hedef proteini için bir afiniteye sahip olduğu bilinen spesifik ligandların yerleştirilmesini gerektirdi ve ligand molekülleri ile reseptör kalıntıları arasındaki etkileşimlerin kapsamlı bir analizine izin verdi. Tablo 1 , QSAR modellemesi için bileşik sınıflandırmanın bir özetini temsil etmektedir.

HBY561'in yerleştirilmesinin ardından, yerleştirme protokolü, yeniden kenetlenmiş ligandın kristalin protein 1HQU'nun aktif bölgesinde bulunan ligandla karşılaştırılmasıyla değerlendirildi. Yerleştirilmiş ve kristalize edilmiş HBY561 yapıları, Ek Dosya 1'de (Ek Şekil S1 ve Ek Şekil S2) verilmiştir. Yerleştirilmiş pozlar ve referans yapılar arasındaki benzerliği değerlendirmek için, 2,0 Å'den düşük bir kök-ortalama-kare sapma (RMSD) değeri, güvenilir yerleştirme sonuçları için yaygın olarak bir kriter olarak kabul edilir. Bu eşik, tahmin edilen yapının deneysel verilerle yakından uyumlu olduğunu gösterir. Bu çalışmada, ligandlar, Ek Şekil S3'te kırmızı ile gösterildiği gibi, referans yapısını kenetlenmiş pozla karşılaştırırken 1.27 Å'lik bir RMSD göstermiştir. Bu, yerleştirme protokolünün bu iş için yeterli olduğunu gösterdi ve sonuç olarak, tüm ligandlar aynı ayarlar kullanılarak yerleştirildi. Tablo 2'de sunulan yerleştirme skorlarını inceleyen Efavirenz ve Etravirine, kokristalize ligand HBY561'in (-9.242 eV) yerleştirme skoruna göre -10.432 eV ve -9.647 eV'de en uygun skorları göstermiştir. Ek Dosya 1'deki Ek Şekil S4, orijinal HIV-1 proteini ile Kristal ligand, Etravirin ve Efavirenz arasındaki ligand etkileşim diyagramlarını göstermektedir.

Hidrojen bağı, π π istifleme ve hidrofobik etkileşimler, bağlanmaya katkıda bulunan birincil kuvvetlerdir. HBY561 ile belirlenen protein 1HQU arasında, açıkça amino asit kalıntısı LYS101'i içeren spesifik bir hidrojen bağı örneği ortaya çıktı. Bu bağlanma modeli, Şekil 14'te gösterildiği gibi Efavirenz ve Etravirine ligandları ile yapılan gözlemleri yansıtıyordu.

Ayrıca, hidrofobik etkileşimler, moleküller arası kuvvetlere, hidrojen bağına ve π-π istiflemeye ek olarak HBY561, Etravirin ve Efavirenz'i içeren çeşitli protein konumlarında bağlanma için gerekliydi. TYR318 ile Efavirenz'deki aromatik halka arasında π π istifleme gözlendi. Hem hidrojen bağı hem de π-π istifleme, ligandlar ve protein arasındaki bağlanma bağlantılarının korunmasında gerekliydi. HBY_561, Nevirapine, Doravirine, Efavirenz ve Etravirine'in Ligand Etkileşim diyagramları Ek Dosya 1-SupplementalFigureS5'te sunulmuştur.

Bu moleküller arası kuvvetler protein-ligand etkileşimlerini etkiler ve HIV-1'de AMR'yi azaltan tıbbi ilaçların geliştirilmesi için çok önemlidir. Bağlanma afinitesini, özgüllüğünü ve etki mekanizmasını arttırmadaki rolleri, virüsü etkili bir şekilde hedefleyebilen ve inhibe edebilen ilaçların tasarlanmasına yardımcı olur, böylece HIV-1 tedavisi bağlamında artan antimikrobiyal direnç endişesini ele alır.

2D-QSAR veri seti hazırlama

Eğitim ve test aşamaları 94 bileşiği içeriyordu. Bu bileşikler, her biri test edilen spesifik protein ile ilişkili ligandları temsil eden dört sınıfa ayrıldı. Eğitim süreci, etkinlikli KNIME AutoQSAR iş akışını kullandı, HOMO ve LUMO bu araştırma için üç tanımlayıcı olarak seçildi.

2D-QSAR nesli

94 molekülün tümünün aktivite değerleri deneysel verilerle belirlenmiştir (Ek Tablo S1). QSAR modelinden elde edilen sonuçlar Tablo 3'te bulunabilir. Ek Tablo S2'deki Sınıf 1 bileşikleri, eklenen Ar gruplarını ve ilgili aktivite değerlerini gösteren QSAR modellemesi için kullanıldı. Dört sınıftan elde edilen sonuçlar, Sınıf 1'e karşılık gelen 0.8223, 0.815 R² ve 0.8182 Q ² puanının elde edildiğini göstermektedir. Bu, R^2'nin 1'e yakın ve Q^2'nin 0,7'den büyük olması yönündeki önceki kriterlerle uyumludur⁴⁶. Sonuç olarak, QSAR modelimizin eğitimi için sınıf 1'i seçtik. Sınıf 3 ve 4 için modeller, sırasıyla 0.8172 ve 0.6673'lük mükemmel bir korelasyon değeri R² gösterirken, Sınıf 1'in performansıyla eşleşmediler.

Q² skoru 0.8223 ile R² arasındaki farkın 0.3^47'ye eşit veya daha az olması gerektiği kriterine göre önerilen QSAR modelinin kararlılığını daha fazla doğrulamak için çapraz korelasyon yapılmıştır. Sınıf 1 için önerdiğimiz model 0.0038'lik bir farka sahiptir. Gözlemlenen aktiviteye karşı tahmin edilen aktiviteyi gösteren dağılım grafiği Şekil 15'te verilmiştir.

HOMO-LUMO enerji açığı

Yaygın olarak HOMO-LUMO enerji boşluğu olarak bilinen, en düşük boş moleküler orbital ile en yüksek dolu moleküler orbital arasındaki enerji boşluğunun belirlenmesi, altı NNRTI bileşiği bağlamında bir molekülün kimyasal reaktivitesini ve kinetik stabilitesini karakterize etmede çok önemli bir rol oynar. Sınır moleküler orbitalleri, HIV proteininin bağlanma bölgesi ile yük transfer etkileşimlerini kolaylaştırmada çok önemli bir rol oynar. Minimum enerjinin doğrulanması, titreşim frekanslarının incelenmesi ve negatif veya hayali frekansların yokluğunun doğrulanmasıyla sağlandı; daha sonra, her bir minimum enerji için HOMO ve LUMO değerleri elde edildi. Daha yüksek bir HOMO değeri, bir molekülün elektron vericisi olarak yeterliliğini gösterirken, daha düşük bir değer, zayıf bir elektron alıcısı olarak hareket ettiğini gösterir. Ek Şekil S6 , optimize edilmiş altı NNRTI için HOMO_LUMO enerji boşluklarını temsil eder. Ayrıca, HOMO ve LUMO enerji seviyeleri arasındaki azaltılmış bir enerji boşluğu, moleküllerin güçlü elektron kabul etme kabiliyeti ve biyoaktivitesi nedeniyle incelenen moleküller arasında meydana gelen moleküller arası yük transfer etkileşimlerini güçlü bir şekilde etkiler⁴⁸.

Tablo 4'te gösterildiği gibi enerji açığı değerlerindeki eğilim azalan bir sıra izler: Efavirenz > Etravirin > HBY-561 > Nevirapin > Delavirdine > Doravirin > Rilpivirin. Efavirenz ve Etravirine için gözlenen önemli enerji boşluğu, kenetlenme skorlarının analizlerinin biyoaktivite ile HOMO-LUMO boşluğu arasında bir korelasyon ortaya çıkardığını göstermektedir. Özellikle, antiviral potansiyel, daha büyük HOMO-LUMO boşluk değerleri ile artar. Sadece bileşiklerin stabilitesini değil, aynı zamanda reseptör ile kararlı etkileşimler oluşturma potansiyellerini de gösterir. HOMO-LUMO boşluğu, özellikle HIV-1 ilaç tasarımı bağlamında, moleküllerin biyoaktivitesinin anlaşılmasında önemli bir rol oynamaktadır.

Sayım

Sanal kütüphanelerin numaralandırılması için çeşitli araçlar oluşturulmuştur. Numaralandırma için kullanılan araçlar Schrödinger'i içerir. Bir çekirdek yapı üzerindeki bir veya birkaç ekin reaktif bileşiklerinden⁴⁹ parçalarla değiştirilmesiyle kitaplıkların oluşturulduğu çekirdek atlama yöntemine dayanır. Maestro v13.1'deki numaralandırma aracı, altı NNRTI'nin her birine özel yan gruplar veya atomlar eklemek için kullanıldı. Yeni bileşikler ayrıca aktiviteleri tahmin etmek için de kullanıldı. Tablo 5'te görülebileceği gibi, başlangıçta optimize edilmiş NNRTI moleküllerine kıyasla sayılan moleküllerin beklenen aktivite değerlerinde bir iyileşme olmuştur.

Numaralandırılmış ligandların aktivite değerlerinde gösterilen iyileşme, eklenen özel R-grubunun, önerilen yeni bileşiğin ve orijinal proteinin etkileşim kuvvetlerini etkilemesi nedeniyle gerçekleştirilen numaralandırma işleminden kaynaklanıyordu. Sayılan bileşikler, bu moleküllerin optimize edilmesi ve titreşim frekanslarının hesaplanmasıyla kuantum mekaniği için hazırlanmıştır. Enerji boşlukları hesaplandı ve NNRTI'lerin enerji boşlukları ile karşılaştırıldı. Tablo 6'da gösterildiği gibi genel gözlem, numaralandırılan bileşiklerin optimize edilmiş muadillerinden daha kararlı olduğunu göstermektedir.

Tablo 6'da, sayılan bileşiklerin optimize edilmiş bileşiklere kıyasla enerji boşluğunun benzer bir eğilim gösterdiği görülmüştür. Bu, sayılan moleküllerin kimyasal özelliklerinin, herhangi bir konformasyonel rotasyondan bağımsız olarak değişmeden kaldığını gösterir. Böylece, proteinin amino asit kalıntıları ile önemli moleküller arası kuvvetleri koruyabildiler.

Protokol bölüm 6'da belirtildiği gibi NNRTI'lar için numaralandırma işlemini gerçekleştirmeden önce, gözlemlenen çıktı sonuçları, numaralandırılmış yerleştirme puanı sütunu altında Tablo 7'de temsil edilen numaralandırma işleminden ilk yerleştirme puanlarına sahipti. Protokol bölüm 4'te açıklandığı gibi, moleküler yerleştirme işlemi, numaralandırılan bileşikler için önerilen yerleştirme skorunu doğrulamak için gerçekleştirildi. Numaralandırılmış bileşiklerin yeniden yerleştirilmesinden sonra, 'yeniden yerleştirilmiş numaralandırılmış ligandlar' sütununda gösterildiği gibi yeni yerleştirme puanlarının iyileştiği gözlemlenebilir. Numaralandırılan bileşikler için yeniden yerleştirme puanları, Tablo 7'deki 'orijinal yerleştirme puanı' sütunu altında temsil edilen orijinal NNRTI'lerin yerleştirme puanlarıyla karşılaştırıldı. Sayılan bileşikler için, HBY_561, Etravirin, Efavirenz ve Doravirin için yerleştirme puanlarının, eşdeğer optimize edilmiş bileşiklerinden daha iyi olduğu gözlemlenebilir. Bununla birlikte, Delavirdine, numaralandırılmış ve optimize edilmiş Delavirdine ile aynı yerleştirme puanına sahiptir.

Moleküler dinamik

HBY 561 tarafından LYS101, yüksek elektronegatif N atomları ve OH ile üç hidrojen bağı oluşturulur. Kristal ligand veya üçüncü molekül, kükürt ve hidrojen ile aynı anda iki hidrojen bağı ve GLU138 ile üçüncü bir hidrojen bağı kurar. Daha da önemlisi, π π istifleme ve hidrofobik etkileşimler, ilgili moleküller arası kuvvetlere önemli ölçüde katkıda bulunur. Ayrıca, ek hidrojen bağlarının varlığı, özellikle elde edilen kök ortalama kare sapması (RMSD) grafiklerinde yansıtılan moleküler dinamikler için çok önemlidir. Toplamda, Efavirenz tarafından çok elektronegatif nitrojen atomu, diğer aromatik olmayan halkadaki oksijen atomu ve merkezi halkadaki ligand yüksek elektronegatif N arasında benzen halkası ve TYR318 ile üç hidrojen bağının oluştuğu gözlenmektedir. Halkadan gelen N ile OH ve LY101 arasında ikinci bir hidrojen bağı görülür. Etravirin, LYS101 ile üç hidrojen bağı gösterir. Doravirin, GLU138 ile bir hidrojen bağı oluşturur. Nevirapin, LY101 ile iki hidrojen bağı gösterir.

Bu durumda, tüm ligandlar tarafından paylaşılan amino asit kalıntı etkileşimi LYS101'dir. Yapıları farklı olsa da, hepsi aynı amino asit kalıntısı ile etkileşime girer. MD simülasyonları, her bir ligandın (NNRTI ve listelenen NNRTI) 1HQU'nun aktif bölgesine ne kadar iyi veya kötü bağlandığını belirlemek için protokol bölüm 2.8'de listelenen parametrelerle gerçekleştirildi. Şekil 16'da gösterilen ligand etkileşimi, proteinin amino asidi LY101 ile HBY 561, Nevirapin, Efavirenz ve Etravirin molekülleri arasındaki sağlam hidrojen bağlarını gösterir. Tablo 7'deki karşılaştırmada görülebileceği gibi, bu güçlü etkileşimler her bir bileşiğin yüksek yerleştirme puanlarını açıklar.

1HQU'nun aktif bölgesinde NNRTI ve numaralandırılmış NNRTI dahil olmak üzere her bir ligandın bağlanma etkinliğini değerlendirmek için moleküler dinamik simülasyonları (MDS) gerçekleştirildi. Spesifik olarak, orijinal optimize edilmiş kombinasyonlardan daha iyi yerleştirme puanları gösteren dört numaralandırılmış bileşik seçildi. Seçilen bu bileşikler, bir ligand varlığında atomlar arası etkileşimler göz önünde bulundurularak, her bir molekülün HIV-1 proteini ile belirli bir süre boyunca reaksiyonunu incelemek ve gözlemlemek için bir doğrulama yöntemi olarak MDS'ye tabi tutuldu.

Yakın zamanda sayılan glikanlar için MDS'ye başlamadan önce, simülasyon protokolünün sistemimiz için uygunluğunu doğrulamak çok önemliydi. Bunu başarmak için, ilk adım, serbest protein 1HQU'nun MDS'sini çalıştırmayı içeriyordu. Proteinin aktif bölgesinde ligand mevcut değildi (Şekil 17A ve Ek Şekil S7). ~ 60 ns'ye kadar, protein yapısında önemli dalgalanmalar vardır ve bu da 4.5 Å'ye kadar Cα RMSD kaymaları üretir; bundan sonra, protein ~ 3.5 şila 200 ns'lik bir RMSD dalgalanması ile stabilize görünüyor. Bu stabilizasyon, MD protokolünün bir sonraki bölümde analiz edilecek olan protein-ligand komplekslerimiz için uygun olacağına bizi ikna etti.

Etravirin ve numaralandırılan Etravirin'in 200 ns MDS'si (Şekil 17B,C), Etravirin'in kök ortalama kare sapması (RMSD) dalgalanmalarını 5.0 Å'ye yakın ve 4.5 şdengesini gösterdi. Numaralandırılan Etravirin, 4.5 Å'lik RMSD dalgalanmaları ve 3.5 Å'lik denge gösterdi. Bu stabilizasyon, sayılan Etravirin'in HIV / AIDS'i tedavi etmek için potansiyel bir NNRTI ligandı olabileceğini göstermektedir. RMSD'si 5 Å'den düşük olan bir yörünge, aktif bölgenin proteini ile ligand arasında sağlam bir bağlanma etkisini gösterir. Bu gözlem, sayılan bileşikler arasında Nevirapin ve Doravirin'in dışında daha önce bahsedilen tüm bileşikler için yapılmıştır (Ek Dosya 1: Ek Şekil S8, Ek Şekil S9, Ek Şekil S10 ve Ek Şekil S11).

Şekil 18 ve Şekil 19 , Etravirin, numaralandırılmış Etravirin ve protein arasındaki bağlanmayı daha fazla analiz eder. Analiz edilen veriler, Etkileşim, ligand-protein ve protein-ligand kontaklarının bir histogramını içerir. Proteine bağlı her bir ilgili ligand için etkileşim temasları histogramı, proteinin amino asidinin kalıntıları ile ligand arasındaki karşılık gelen etkileşim kuvvetleri ile doğrudan ilişkilidir. LYS101'in yüksek bolluğu, Etravirin ve sayılan Etravirin için çok belirgindir ve görünür kalın bir turuncu bant gözlenmiştir. Numaralandırılmış Etravirin tablosunun alt ekstremitesinde yer alan, hafifçe fark edilebilen açık turuncu bir bant, TYR181 ile korelasyon içinde gözlendi. Bu yazışma, GLU138 arasında iki moleküller arası çekim kuvvetinin varlığını gösterir. Ligandlar ve bunların numaralandırılmış formları için bu olumlu gözlem, potansiyel bir NNRTI bileşiği olarak daha iyi bir ligandı analiz etmek için karşılaştırıldı. Sağlanan sonuçlara dayanarak, sayılan Etravirin, HIV / AIDS tedavisi için kullanılma potansiyeline sahiptir.

Genelleştirilmiş Born ve yüzey alanı (MM-GBSA) hesaplamaları ile moleküler mekanik

Bu çalışmada, bağlanma serbest enerjisine yönelik birincil enerjik girdi kaynağı, ΔG_bağlanması, van der Waals, ΔG_VdW,etkileşiminin katkısıydı. Numaralandırılmış Etravirin, -64.669 kcal/mol ΔG_VdW ile bilinen NNRTI muadilinden daha yüksek bir ΔG_VdW'ye -66.146 kcal/mol'e sahiptir. Etravirin'in -2.541 kcal/mol numaralandırılmış daha yüksek ΔG_Hbond değeri, ligand ve protein arasındaki hidrojen çekim kuvvetlerinin önemli katkısını gösterir. Sayılan etravirin (-17.976 ve 2.807 kcal/mol) için ΔG_Coulomb ve ΔG_Kovalent'inkatkıları, sırasıyla -11.196 ve 2.491 olan bilinen NNRTI muadilinden çok daha büyüktü.

Etravirin ve numaralandırılan Etravirin'in 1HQU proteini ile bağlanması sırasında gözlenen sonuçlar biraz tutarlıdır. Sayılan Etravirin'in, iki ek hidrojen bağı nedeniyle muadili Etravirin'den daha iyi olduğu bulundu. Çalışma ayrıca, tanımlanan cebe bağlanmak için numaralandırılmış Etravirin'in tercih edildiğini ortaya koydu. Etravirin (-80.551 kcal/mol) ile karşılaştırıldığında numaralandırılmış Etravirin için daha negatif ΔG_bağlanması(-89.684 kcal/mol), numaralandırılmış Etravirin'in iyi bir HIV-1 RT inhibitörü olduğunu gösterir.

figure-results-1
Şekil 1: İnsan immün yetmezlik virüsü-1 için Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi onaylı altı nükleotid olmayan ters transkriptaz inhibitörünün kimyasal yapıları. NVP = Nevirapin; DLV = Delavirdine; EFV = Efavirenz; ETV = Etravirin; RPV = Rilpivirin; DOR = Doravirin. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-2
Şekil 2: Yerel bilgisayarda Windows'ta Maestro Schrödinger uygulamasını açma. (A) Yerel bilgisayarda Maestro Schrödinger Uygulamasına gitme. (B) Maestro Schrödinger Uygulamasının yerel bilgisayarda nasıl açılacağı ve çalıştırılacağı. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-3
Şekil 3: Bir PDB dosya yapısını yerel bilgisayardan Schrödinger'deki proje penceresine aktarma. (A) Maestro Schrödinger'de yapı işlevini içe aktarın. (B) PDB Kimliği metin kutusu. (C) Yerel bilgisayara indirilen PDB dosyası. (D) Eklenen PDB ID dosyasının içe aktarılmasına izin vermek için İçe Aktar düğmesi. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-4
Şekil 4: Schrödinger proje penceresine içe aktarılan PDB dosyasının yapısı. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-5
Şekil 5: Protein hazırlama iş akışı. (A) Protein Hazırlama İş Akışı arama arayüzü. (B) İş dosyası adının kaydedilmesi ve protein hazırlama işleminin başlatılması. (C) Çalışan işler için izleme penceresi. (D) Ligandı tek tek bileşenlerine ayırmak. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-6
Şekil 6: Ligand hazırlama iş akışı. (A) Yapıları yerel bilgisayardan Protein hazırlama Schrödinger proje penceresine aktarma. (B) Ligand hazırlama işleminin araştırılması. (C) Ligand hazırlama iş akışı penceresi. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-7
Şekil 7: Geometri ve optimizasyon iş akışı. (A) Geometri optimizasyonu için GaussView menü penceresi. (b) GaussView'ın Hesapla sekmesindeki mevcut iş türleri. (C) GaussView'daki Link0 sekmesi altında bulunan seçenekler. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-8
Şekil 8: Kayma gride üretimi ve moleküler yerleştirme iş akışı. (A) Reseptör ızgarası oluşturma iş akışı arayüzü. (B) Ligand içinde bir atom seçmek için açılır bildirim. (C) Reseptör gelişmiş ayarları. (D) İş bitirme bildirimi. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-9
Şekil 9: Kayma ligandı yerleştirme. (A) Kayma ligandı yerleştirme Araması için arayüz. (b) ligand yerleştirme arayüzü. (C) Glide Docking için hassas ayarlar. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-10
Şekil 10: KNIME QSAR hazırlama iş akışı. (A) KNIME topluluk merkezi web sayfasında AutoQSAR düğümü aranıyor. (B) AutoQSAR KNIME Düğümünü elde etmek için İndir düğmesi. (C) İndirilen AutoQSAR KNIME İş Akışını içe aktarma. (D) Bir QSAR modeli oluştururken ligandlar için yapılandırma ayarları. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-11
Şekil 11: Maestro Schrödinger'de Ligand Designer kullanılarak ligandların numaralandırılması. (A) Schrödinger'de Ligand Tasarımcısı seçeneklerinin araştırılması. (B) Numaralandırma sürecini yürütmek için iş akışlarının listesi. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-12
Şekil 12: HOMO-LUMO oluşturma iş akışı. (A) GaussView'daki Araçlar sekmesindeki moleküler düzenleyici seçeneklerine erişmek için. (B) Sınır moleküler orbitalleri oluşturmak için mevcut bir Chk veya FChk dosyasını yükleme. (C) GaussView'da HOMO ve LUMO sınır orbitallerinin çizimi. (D) HOMO ve LUMO sınır orbitallerini görüntülemek için pencereyi görselleştirin. (E) HOMO ve LUMO'nun sınır yörüngelerini kurtarmak. (f) GaussView'da görüntü formatı arayüzü. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-13
Şekil 13: Moleküler dinamik hazırlık, kurulum, hazırlık ve yürütme iş akışı. (A) Desmond System Builder: Sert su modellerini belirlemek için çözme seçenekleri. (B) Kutu şeklini belirlemek için Desmond System Builder Sınır seçenekleri. (c) Desmond System Builder: kutu boyutunu hesaplama yöntemi. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-14
Şekil 14: 1HQU ve 3 üst kenetlenmiş ligand arasındaki ligand etkileşim diyagramları. Protein (1HQU) ve (A) kristal ligand (HBY561), (B) Efavirenz ve (C) Etravirin arasındaki etkileşim kuvvetleri. Bu kuvvetler protein-ligand etkileşimlerini etkiler ve HIV-1'de antimikrobiyal direnci azaltan tıbbi ilaçların geliştirilmesi için çok önemlidir. Bağlanma afinitesini, özgüllüğünü ve etki mekanizmasını arttırmadaki rolleri, virüsü etkili bir şekilde hedefleyebilen ve inhibe edebilen ilaçların tasarlanmasına yardımcı olur, böylece HIV-1 tedavisi bağlamında artan antimikrobiyal direnç endişesini ele alır. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-15
Şekil 15: Bir dağılım grafiği, QSAR modelinin 1. sınıfı için tahmin edilen aktiviteye karşı gözlemlenen aktiviteyi gösterir. Grafik, tahmine dayalı bir aktivite değeri vermek için eğitim seti olarak sınıf 1 ile test seti olarak NNRTI bileşikleri arasındaki uyumu temsil eder. Kısaltmalar: NNRTI = nükleotid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri; QSAR = nicel yapı-aktivite ilişkisi. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-16
Şekil 16: Ligand etkileşim diyagramları. Protein ve (A) sayılan kristal ligand HBY_561, (B) sayılan Nevirapin, (C) sayılan Doravirin, (D) sayılan Efavirenz ve (E) sayılan Etravirin arasındaki etkileşim kuvvetleri. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-17
Şekil 17: Serbest protein Etravirin ve Numaralandırılmış Etravirin'in moleküler dinamik simülasyon etkileşim diyagramı. (A) Serbest proteinin moleküler dinamik etkileşim diyagramı. (B) Etravirin'in moleküler dinamik etkileşim diyagramı. (C) Numaralandırılmış Etravirin'in moleküler dinamik etkileşim diyagramı. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-18
Şekil 18: Etravirin ve protein arasındaki etkileşim temas histogramı. (A) Etravirin için protein-ligand kontakları zaman çizelgesi. (B) H-bağları, hidrofobik, iyonik ve su köprüsü kontakları dahil olmak üzere protein-ligand etkileşimlerinin zaman çizelgesi. (C) Ligand atomları ve protein kalıntıları arasındaki ayrıntılı etkileşimleri gösteren bir şema. Yalnızca simülasyon süresinin 0'undan daha fazla (0,00 ila 200 ns) meydana gelen etkileşimler görüntülenir. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-19
Şekil 19: Numaralandırılan Etravirin ve protein arasındaki etkileşim temas histogramı. (A) Numaralandırılmış Etravirin için Protein-Ligand Temasları zaman çizelgesi. (B) H-bağları, hidrofobik, iyonik ve su köprüsü kontakları dahil olmak üzere protein-ligand etkileşimlerinin zaman çizelgesi. (C) Ligand atomları ve protein kalıntıları arasındaki ayrıntılı etkileşimleri gösteren bir şema. Yalnızca simülasyon süresinin 0'undan daha fazla (0,00 ila 200 ns) meydana gelen etkileşimler görüntülenir. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Sınıf	Protein hedefi	Bileşik ürün yelpazesi	Seçilen bileşiklerin toplam sayısı
1	NL4-3 vahşi tip HIV-1	(8a1-8e5 – EC₅₀ (nM)^a)	25
2	IIIB AĞIRLIK HIV-1	13a1-13d6 - EC₅₀ (nM)^a	23
3	RES056 NNRTI'ye dayanıklı gerinim	13a1-13d6 - EC₅₀ (nM)^a	23
4	ROD HIV-2 suşu	13a1-13d6 - EC₅₀ (nM)^a	23
QSAR modellemesi için seçilen bileşiklerin toplamı			94

Tablo 1: QSAR modellemesi için bileşik sınıflandırma kriterlerinin özeti. 94 dihidrofuro [3,4-d] pirimidin bileşiğinden oluşan bir veri seti, Kang ve meslektaşları⁵⁰ tarafından çeşitli HIV suşlarını, yani NL4-3 vahşi tip HIV-1, IIIB WT HIV-1, RES056 NNRTI'ye dirençli suş ve ROD HIV-2 suşunu hedeflemek için sentezlendi. Bu pirimidin türevleri, QSAR eğitimimizi gerçekleştirmeye hazırlık için hedef proteinlerine göre dört sınıfa ayrıldı. Tablo, bu moleküllerin, ilacın maksimum etkisinin %_50'sini uyguladığı konsantrasyon olarak operasyonel hale getirilen bir ilacın gücünü temsil eden deneysel EC 50 değerlerine göre nasıl dört sınıfa ayrıldığını özetlemektedir. Kısaltmalar: NNRTI = nükleotid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri; QSAR = nicel yapı-aktivite ilişkisi.

Protein adı	Ligand	Yerleştirme puanı
1HQU (1HQU)	Efavirenz Belediyesi	-10.432
	Etravirin	-9.647
	HBY_561	-9.242
	Doravirin	-9.04
	Nevirapin	-8.825
	Rilpivirin	-7.722
	Delavirdine	-6.519

Tablo 2: Optimize edilmiş altı NNRTI ve HIV-1 proteininin yerleştirme skorları. Yerleştirme puanları, araştırılan altı NNRTI içindir. Daha negatif skor, ligand ve protein arasında iyi bir bağlanma etkinliğini gösterir. Efavirenz ve Etravirin, ko-kristalize ligand HBY561'in (-9.242) kenetlenme skoruna göre -10.432 eV ve -9.647 eV'de en uygun skorları göstermiştir. Potansiyel ligandlar, -9.242 eV'den daha az negatif yerleştirme skoruna sahip olanlardı.

İlaç Sınıfı	Aktivite uyumu yüzde 85	Sütun1	Sütun2	Sütun3	Sütun4	Sütun5
	Puan	SD	R2 Serisi	RMSE (Türkçe)	2. Çeyrek	Q² MW (Sıfır Hipotezi)
1	0.8223	0.3268	0.815	0.2479	0.8185	0.1462
2	0.5671	0.2996	0.5067	0.1996	0.2264	0.4736
3	0.8172	0.3692	0.8114	0.1536	0.9065	-1.1532
4	0.6673	0.367	0.6436	0.1709	0.8852	0.1445

*SD –standart sapma,
R2 – gerçek ve tahmin edilen aktivite değerleri arasındaki eğitim seti korelasyonu,
Q2 – test seti gerçek ve tahmin edilen aktivite korelasyonu.
RMSE - Kök Ortalama Kare Hatası

Tablo 3: 2D-QSAR modeli istatistiksel parametreleri. Tablo, her sınıf için standart sapmayı, gerçek ve tahmin edilen aktivite değerleri arasındaki eğitim seti korelasyonunu (R²) ve test seti gerçek ve tahmin edilen aktivite korelasyonu yüksek puanını (Q²) sunmaktadır. Daha yüksek puan (R²) sınıfı temsil eder.

LİGAND	HOMO	LUMO (LUMO SESI)	E_boşluğu
Efavirenz Belediyesi	-0.2242	-0.06943	0.15477
Etravirin	-0.21408	-0.08141	0.13267
Nevirapin	-0.20602	-0.07759	0.12843
HBY_561	-0.19687	-0.0748	0.12207
Delavirdine	-0.19651	-0.07958	0.11693
Doravirin	-0.22413	-0.10916	0.11497
Rilpivirin	-0.21343	-0.11216	0.10127

Tablo 4: Optimize edilmiş NNRTI'lerin HOMO-LUMO enerji boşluğu. Tablo, altı NNRTI'nin optimizasyonundan sonra elde edilen HOMO-LUMO enerji boşluklarının sonuçlarını göstermektedir.

Ligand	Optimize Edilmiş Ligandlar	Numaralandırılmış Ligandlar
Doravirin	7.229	7.374
Rilpivirin	7.302	7.279
Etravirin	7.229	7.374
Efavirenz Belediyesi	7.229	7.323
Delavirdine	7.302	7.302
Nevirapin	7.229	6.988
HBY_561	7.229	7.323

Tablo 5: Optimize edilmiş NNRTI'lerin tahmin edilen aktivite puanları ile karşılık gelen numaralandırılmış NNRTI'lar. Tablo, optimize edilmiş ve numaralandırılmış ligandlar arasındaki tahmine dayalı aktivite puanlarını karşılaştırır. Aktivite puanları ne kadar yüksek olursa, potansiyel bir ilaç lideri olarak bileşik o kadar iyi olur.

LİGAND	Optimizasyondan sonra enerji boşluğu	Numaralandırmadan sonra enerji boşluğu	Optimize Edilmiş ve Numaralandırılmış bileşikler arasındaki Boşluk Farkı
Doravirin	0.115	0.126	0.011
Rilpivirin	0.101	0.127	0.030
Etravirin	0.133	0.126	0.010
Efavirenz Belediyesi	0.155	0.126	0.030
Delavirdine	0.117	0.126	0.010
Nevirapin	0.128	0.126	0.002
HBY_561	0.122	0.126	0.004

Tablo 6: Numaralandırılan NNRTI'ların tahmin edilen enerji boşlukları ile optimize edilmiş NNRTI'lerin orijinal enerji boşluğunun karşılaştırılması. Tablo, optimize edilmiş ve numaralandırılmış ligandlar arasındaki HOMO-LUMO enerji boşluğunun ve aralarındaki enerji boşluğu farklarının bir karşılaştırmasını göstermektedir.

Numaralandırılmış Ligand	5 özellik kuralı	Sütun1	Sütun2	Sütun3	Sütun4	Sütun5	Yan grup eklendi	Numaralandırılmış yerleştirme puanı	Orijinal yerleştirme skoru	Yeniden Yerleştirilmiş: Numaralandırılmış ligandlar
	AlogP	PSA	HBD (Türkçe)	HBA	MW	MPO
Doravirin	2.4	125.9	2	8	441.8	0.49	Hidroksil	-8.894	-9.04	-9.739
Etravirin	4.4	140.9	3	8	451.3	0.37	Hidroksil	-10.258	-9.647	-10.517
Efavirenz Belediyesi	3.7	64.3	2	3	330.7	0.75	Amin	-10.284	-10.432	-11.025
Nevirapin	2.6	58.1	1	4	284.3	0.73	Florür	-9.112	-8.825	-9.445
HBY_561	2.4	93.9	2	6	358.5	0.66	Amid	-9.596	-9.242	-10.1

AlogP - (oktanol-su bölme katsayısının hesaplanan logaritması).
PSA - (Polar Yüzey Alanı)
HBD - (Hidrojen Bağ Bağışçıları)
HBA - (Hidrojen Bağ Alıcıları)
MW - (Molekül Ağırlığı)
MPO - (Çok Parametreli Optimizasyon)

Tablo 7: Orijinal ve numaralandırılmış NNRTI'lar arasında yerleştirme puanı karşılaştırması. Tabloda, numaralandırmadan sonraki yerleştirme puanları olan numaralandırılmış yerleştirme puanları arasındaki karşılaştırma gösterilmektedir. Özgün yerleştirme puanları, optimize edilmiş NNRTI'ların yerleştirme puanlarıdır. Yeniden yerleştirilmiş numaralandırılmış puanlar, numaralandırılan ligandların yerleştirme puanlarıdır. Numaralandırma işlemi tahmine dayalı bir yerleştirme puanı verdiğinden, ligandların optimize edilmiş ligandlarla aynı yöntemle yeniden yerleştirilmesi gerekiyordu. Eklenen gruplar, numaralandırma işlemi sırasında ligandlara eklenen gruplardır.

Ligand	ΔG_bağlama	ΔG_Coulomb	ΔG_Kovalent	ΔG_Hbond	ΔG_Lipo	ΔG_paketi	ΔG_Çöz	ΔGVdW
Etravirin	-80.551	-11.196	2.491	-1.509	-27.447	-4.826	26.605	-64.669

Numaralandırılmış Etravirin	-89.684	-17.976	2.807	-2.541	-27.652	-4.211	26.034	-66.146

HBY561 Serisi	-79.664	-12.261	0.994	-0.521	-26.052	-1.278	18.624	-59.169

Numaralandırılmış HBY561	-82.719	-13.443	1.534	-0.603	-27.053	-1.210	20.600	-62.544
Efavirenz Belediyesi	-71.372	-12.984	1.151	-0.834	-25.353	-1.379	14.472	-46.44
Numaralandırılmış Efavirenz	-79.125	-18.602	1.753	-2.159	-25.409	-1.198	16.619	-50.129

Tablo 8: 1HQU'da seçilen ligandların MMGBSA reXts'leri. Tablo, protein-ligand kompleksinin ortalama bağlanma serbest enerjisini (ΔGbind) gösteren Genelleştirilmiş Born ve yüzey alanı hesaplamaları ile Moleküler Mekaniği temsil eder. Tablo, kristal ligandlara göre iyi yerleştirme puanları gösteren orijinal olarak optimize edilmiş ligandlar ile bunların numaralandırılmış muadilleri arasında bir karşılaştırma göstermektedir. Daha yüksek bir yerleştirme skoruna ve dengede iyi bir moleküler dinamik simülasyon RMSD dalgalanmasına sahip seçilen bileşik,(ΔG bağlanması) 'nın en negatif bağlanma serbest enerjisini göstererek MMGBSA hesaplamalarını da karşılamalıdır. Bu durumda, numaralandırılmış Etravirin her iki hesaplama parametresini de karşılar.

Ek Dosya 1: Bu çalışmada elde edilen diğer rXt'ler. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

DFT²⁶ yöntemi, çeşitli pirimidin türevlerinin elektronik özelliklerini ve stabilitesini analiz etmek için kullanılmıştır, ancak benzer çalışmalarda durum böyle değildir. DFT'nin kullanımı, kuantum düzeyinde moleküler etkileşimlerin daha derin bir şekilde anlaşılmasını sağlayarak NNRTI'lerin tasarım sürecini geliştirir. Bu çalışmada, aktivite değerleri bilinmeyen altı NNRTI seçtik. Moleküler yapılarını PubChem veritabanından aldık ve Gaussian 15 revizyonu C01³³ kuantum mekaniği yazılım paketinde Minnesota 15 Yerel (MN15-L)³² fonksiyonel ve 6-31++G (d,p)² temel setini kullanarak geometrik optimizasyon gerçekleştirdik. Simülasyon giriş dosyalarını ayarlamak için GaussView 6.0²⁶ kullandık. Kuantum yapıları daha sonra HIV-1 proteininin aktif bölgesine yerleştirildi.

Çalışma, NNRTI'lerin kimyasal yapılarına dayalı olarak biyolojik aktivitesini tahmin etmek için uyarlanmış bir QSAR yaklaşımı⁵¹ kullandı. Bu model, 94 dihidrofuro [3,4-d] pirimidin türevinden oluşan bir veri seti kullanılarak oluşturulur ve antiviral aktiviteyi etkileyen temel fonksiyonel grupların tanımlanmasını sağlar. Sağlam bir QSAR modelinin dahil edilmesi, tasarım sürecinin erken aşamalarında bileşiklerin filtrelenmesine yardımcı olduğu ve ilaç keşfinin etkinliğini artırdığı için çok önemli bir gelişmedir.

Yeni bileşiklerin tahmin edilen aktiviteleri dikkate alındı ve yerleştirme skorları doğrulandı. Gelişmiş moleküler yerleştirme tekniği, NNRTI'ler ve HIV-1 ters transkriptaz enzimi arasındaki bağlanma etkileşimlerini araştırdı. Bu, uzun bir süre boyunca (200 ns) moleküler dinamik simülasyonları ile tamamlandı ve fizyolojik koşullar altında ilaç-protein komplekslerinin stabilitesi ve davranışı hakkında bilgi sağladı. Molecular dynamics⁵² , yerleştirme çalışmalarından elde edilen bulguları doğruladı. İlaç-enzim komplekslerinin zaman içindeki davranışını simüle ederek, statik yerleştirme çalışmalarında yakalanamayabilecek dinamik stabiliteyi ve etkileşimleri değerlendirebiliriz⁵³. Bu yaklaşım, NNRTI'lerin biyolojik sistemlerde nasıl performans gösterebileceğine dair daha gerçekçi bir değerlendirme sağlar. Simülasyonlar, Etravirin'in yaklaşık 4.5 Å'lik RMSD dalgalanmaları ürettiğini, numaralandırılan Etravirin'in ise 3.5 Å'lik RMSD dalgalanmaları verdiğini gösterdi. Etravirin ve sayılan Etravirin arasında çeşitli benzerlikler vardı, sayılan bileşik, proteinin aktif bölgesi içinde gelişmiş amino asit etkileşimlerine sahipti. Daha düşük RMSD, gelişmiş amino asit etkileşimleri ve en yüksek bağlanma serbest enerjisinin tümü, sayılan Etravirin'in HIV / AIDS tedavisi için uygun bir alternatif olarak hizmet edebileceğini düşündürmektedir.

Stereoizomerler üretmek ve isoster taraması yapmak için numaralandırma tekniklerinin⁵⁴ kullanılması bu araştırmanın dikkate değer bir yönüdür. Bu yöntem, araştırmacıların mevcut yapıları sistematik olarak değiştirerek potansiyel NNRTI'ler için daha geniş bir kimyasal alanı keşfetmelerine olanak tanır, bu da gelişmiş etkinliğe ve azaltılmış dirence sahip bileşiklerin keşfedilmesine yol açabilir.

Araştırma, bileşiklerin reaktivitesini ve stabilitesini değerlendirmek için kuantum mekaniksel hesaplamalardan türetilen HOMO-LUMO analizini entegre ediyor. Bu husus, benzer çalışmalarda⁵⁵ genellikle göz ardı edilir, ancak biyolojik aktiviteyi etkileyebilecek elektronik özellikler hakkında değerli bilgiler sağlar

Bu çalışmada, potansiyel HIV-1 ters transkriptaz (RT) inhibitörleri olarak sayılan NNRTI'lerin bağlanma serbest enerjilerini tahmin etmek için MMGBSA yönteminin kullanılması, bu çalışmanın HIV tedavisinin geliştirilmesi üzerindeki önemini ve potansiyel etkisini artıran yeni bir yön sunmaktadır.

Bu çalışmada MMGBSA'nın uygulanması, numaralandırılan Etravirin için bağlanma serbest enerjilerinin muadili ile karşılaştırıldığında daha doğru bir tahmin sağlar. Çalışma, bağlanma serbest enerji değerlerini hesaplayarak, standart Etravirin'den önemli ölçüde daha yüksek (9.133 kcal/mol) olan numaralandırılmış Etravirin'in bağlanma afinitesini kantitatif olarak değerlendirir. Bağlayıcı enerji hesaplamalarındaki bu ayrıntı seviyesi, yapısal modifikasyonların NNRTI'lerin etkinliğini nasıl etkileyebileceğinin daha incelikli bir şekilde anlaşılmasını sağlar, bu da yalnızca kalitatif değerlendirmelere dayanabilen benzer çalışmalarda genellikle eksiktir.

Bildirilen 1.477 kcal/mol_{ΔG Kovalent}değeri, numaralandırılan bileşik için etkileşimin gücünü daha da gösterir. Karşılaştırmalı yaklaşım, yalnızca umut verici bir adayı tanımlamakla kalmayıp, aynı zamanda onu mevcut tedavilerin daha geniş bağlamı içinde konumlandırdığı ve gelecekteki NNRTI gelişimi için bir ölçüt sağladığı için yenilikçidir.

Tablo 8'de gösterilen karşılaştırma ayrıca, numaralandırılan Etravirin'in, (ΔG_bağlanma) bağlanma serbest enerjisinin Etravirin, HBY56, Etravirin ve bunların numaralandırılmış muadillerine kıyasla en yüksek olması nedeniyle alternatif bir ART olarak kullanılabilecek potansiyel bir bileşik olabileceğini göstermektedir.

Çalışmamızın sonuçları, HIV enfeksiyonu için yeni terapötik ajanların geliştirilmesini önemli ölçüde etkileyebilir. Ek olarak, bu yaklaşım en umut verici anti-HIV adayının belirlenmesine izin verebilir. Bu bulgular, yeni HIV-1 NNRTI'lerin rasyonel tasarımının yolunu açabilir.

MMGBSA'nın diğer hesaplama yöntemleriyle (moleküler yerleştirme, QSAR modelleme ve moleküler dinamik simülasyonları gibi) birlikte dahil edilmesi, bulguların sağlamlığını artırır. Bu entegre yaklaşım, yapısal optimizasyondan biyolojik bağlamda dinamik davranışa kadar bileşiklerin kapsamlı bir değerlendirmesine izin verir. Böyle bir metodoloji, çalışmaların genellikle ilaç tasarım sürecine bütünsel bir bakış açısı olmadan izole yöntemlere odaklandığı NNRTI araştırmalarında nispeten yenidir. Araştırma, birkaç umut verici sonucu ve NNRTI'lar ile ters transkriptaz enzimi arasındaki moleküler etkileşimlerin daha iyi anlaşılmasını vurgulamaktadır, bu da gelecekteki ilaç tasarım çabalarını bilgilendirebilir.

NNRTI geliştirme alanındaki diğer çalışmalar genellikle tek hesaplama yöntemlerine veya temel yerleştirme analizlerine odaklanırken, bu araştırma, kuantum kimyasal hesaplamalarını moleküler dinamikler ve QSAR modellemesi ile birleştirerek, NNRTI'ler için potansiyel kimyasal alanı genişleten sistematik bir numaralandırma yaklaşımı kullanarak ve kapsamlı bir in-silico kullanarak öne çıkmaktadır sadece bağlanma afinitelerini tahmin etmekle kalmayıp aynı zamanda ilaç-enzim etkileşimlerinin stabilitesini ve dinamiklerini de değerlendiren çerçeve.

Genel olarak, bu araştırmanın yeniliği, HIV tedavisinde ilaç direncinin zorluklarını ele almak için gelişmiş hesaplama tekniklerinden yararlanan ve böylece daha etkili NNRTI'lerin geliştirilmesinin önünü açan çok yönlü yaklaşımında yatmaktadır. Bulgular, mevcut tedavilerin sınırlamalarının üstesinden gelebilecek daha etkili NNRTI'ler geliştirme potansiyelinin altını çizmektedir.

Bu protokolde açıklanan yaklaşımın gelecekteki bazı uygulamaları aşağıdakileri içerir.

Makine öğrenimi ile entegrasyon

Gelecekteki çalışmalar, bağlayıcı serbest enerji tahminlerinin tahmin gücünü artırmak için MMGBSA'yı makine öğrenimi algoritmalarıyla entegre edebilir. Araştırmacılar, modelleri büyük veri kümeleri üzerinde eğiterek, tahminlerin doğruluğunu ve güvenilirliğini artırabilir ve gelecek vaat eden NNRTI adaylarının daha iyi tanımlanmasını sağlayabilir.

Fragman tabanlı ilaç tasarımında uygulama

MMGBSA, bağlanma afinitesini iyileştirmek için küçük moleküler fragmanların optimize edildiği fragman bazlı ilaç tasarımında etkili bir şekilde kullanılabilir. Bu yaklaşım, HIV-1'e karşı gelişmiş potens ve seçiciliğe sahip yeni NNRTI'lerin tanımlanmasına yol açabilir.

İlaç direnç mekanizmalarının araştırılması

Teknik, NNRTI'lerin mutant HIV-1 suşları ile bağlanma etkileşimlerini incelemek için uygulanabilir. Araştırmacılar, NNRTI'lerin bağlanma serbest enerjilerini hem vahşi tip hem de dirençli varyantlara karşı karşılaştırarak, ilaç direnci mekanizmaları hakkında bilgi edinebilir ve yeni nesil inhibitörlerin tasarımını bilgilendirebilir.

Farmakokinetik özelliklerin değerlendirilmesi

MMGBSA, NNRTI'lerin çözünürlük ve geçirgenlik gibi farmakokinetik özelliklerini değerlendirmek için de kullanılabilir. Araştırmacılar, bu özelliklerin bağlanma afinitesi ile nasıl ilişkili olduğunu anlayarak, daha iyi terapötik profiller için ilaç adaylarını optimize edebilirler.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yazarlar, bu yazıda rapor edilen çalışmayı etkilemiş gibi görünebilecek bilinen hiçbir rakip mali çıkarları veya kişisel ilişkileri olmadığını beyan ederler.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yazarlar, hesaplama kaynakları sağladığı için Yüksek Performanslı Bilgi İşlem Merkezi'ne (CHPC) ve Johannesburg Üniversitesi Kimya Bilimi Bölümü'ne teşekkür eder.

Materials

List of materials used in this article
Name	Company	Comments
GaussView	GaussView	V6.1.1
KNIME	KNİME	V4.7.1
Schrödinger Maestro V13.6	SCHRÖDINGER A.Ş.	Lisans çıkış yılı 2023-2

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Four decades of HIV/AIDS - much accomplished, much to do. N Engl J Med. 383 (1), 1-4 (2020).">Fauci, A. S., Lane, H. C. Four decades of HIV/AIDS - much accomplished, much to do. N Engl J Med. 383 (1), 1-4 (2020).
Chemical reactivity analysis of deoxyribonucleosides and deoxyribonucleoside analogues (NRTIs): A first-principles density functional approach. J Mol Model. 18, 3969-3980 (2012).">Kumar, V., Kishor, S., Ramaniah, L. M. Chemical reactivity analysis of deoxyribonucleosides and deoxyribonucleoside analogues (NRTIs): A first-principles density functional approach. J Mol Model. 18, 3969-3980 (2012).
Highly active antiretroviral therapy (haart) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1. Biomed Pharmacother. 53 (2), 73-86 (1999).">Shafer, R. W., Vuitton, D. A. Highly active antiretroviral therapy (haart) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1. Biomed Pharmacother. 53 (2), 73-86 (1999).
Neuroimaging Pharmacopoeia. Ginat, D. T., Small, D. T., Schaefer, P. W. , 229-238 (2022).">Ginat, D. T., Schaefer, P. W. Highly active antiretroviral therapy (HAART). Neuroimaging Pharmacopoeia. Ginat, D. T., Small, D. T., Schaefer, P. W. , 229-238 (2022).
Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: A systematic analysis. Lancet. 399 (10325), 629-655 (2022).">Murray, C. J. L., et al. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: A systematic analysis. Lancet. 399 (10325), 629-655 (2022).
Commentary: Microbial resistance movements: An overview of global public health threats posed by antimicrobial resistance, and how best to counter. Front Public Health. 8, 629120-629120 (2021).">Razzaque, M. S. Commentary: Microbial resistance movements: An overview of global public health threats posed by antimicrobial resistance, and how best to counter. Front Public Health. 8, 629120-629120 (2021).
https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet (2023).">Global HIV & AIDS statistics - Fact sheet. , UNAIDS. https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet (2023).
HIV-1 pretreatment drug resistance and genetic transmission network in the southwest border region of China. BMC Infect Dis. 22 (1), 741(2022).">Li, D., et al. HIV-1 pretreatment drug resistance and genetic transmission network in the southwest border region of China. BMC Infect Dis. 22 (1), 741(2022).
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hiv-drug-resistance (2023).">Fact sheet: HIV drug resistance. , WHO. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hiv-drug-resistance (2023).
Prevalence of HIV-1 drug resistance amongst newly diagnosed HIV-infected infants age 4-8 weeks, enrolled in three nationally representative PMTCT effectiveness surveys, South Africa: 2010, 2011-12 and 2012-13. BMC Infect Dis. 19 (Suppl 1), 787-787 (2019).">Hunt, G. M., et al. Prevalence of HIV-1 drug resistance amongst newly diagnosed HIV-infected infants age 4-8 weeks, enrolled in three nationally representative PMTCT effectiveness surveys, South Africa: 2010, 2011-12 and 2012-13. BMC Infect Dis. 19 (Suppl 1), 787-787 (2019).
HIV drug resistance in children and adolescents: Always a challenge. Curr Epidemiol Rep. 8 (3), 97-107 (2021).">Koay, W. L. A., Kose-Otieno, J., Rakhmanina, N. HIV drug resistance in children and adolescents: Always a challenge. Curr Epidemiol Rep. 8 (3), 97-107 (2021).
Contemporary medicinal chemistry strategies for the discovery and development of novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. J Med Chem. 65 (5), 3729-3757 (2022).">Wang, Z., et al. Contemporary medicinal chemistry strategies for the discovery and development of novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. J Med Chem. 65 (5), 3729-3757 (2022).
Correction to: Effects of a resistance training programme in people living with HIV in Zimbabwe. Sport Sci Health. 16 (4), 775(2020).">Mbayo, V., Sookan, T. Correction to: Effects of a resistance training programme in people living with HIV in Zimbabwe. Sport Sci Health. 16 (4), 775(2020).
Factors associated with delayed initiation of HIV medical care among infected persons attending a Southern HIV/AIDS clinic. South Med J. 99 (5), 472-481 (2006).">Krawczyk, C. S., et al. Factors associated with delayed initiation of HIV medical care among infected persons attending a Southern HIV/AIDS clinic. South Med J. 99 (5), 472-481 (2006).
The journey of HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) from lab to clinic. J Med Chem. 62 (10), 4851-4883 (2019).">Namasivayam, V., et al. The journey of HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) from lab to clinic. J Med Chem. 62 (10), 4851-4883 (2019).
StatPearls. , StatPearls Publishing. Treasure Island (FL). (2023).">Patel, P. H., Zulfiqar, H. Reverse transcriptase inhibitors. StatPearls. , StatPearls Publishing. Treasure Island (FL). (2023).
Therapeutic strategies underpinning the development of novel techniques for the treatment of HIV infection. Drug Discov Today. 15 (5-6), 186-197 (2010).">Tan, J. J., et al. Therapeutic strategies underpinning the development of novel techniques for the treatment of HIV infection. Drug Discov Today. 15 (5-6), 186-197 (2010).
Novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor agents: Optimization of diarylanilines with high potency against wild-type and rilpivirine-resistant e138k mutant virus. J Med Chem. 59 (8), 3689-3704 (2016).">Liu, N., et al. Novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor agents: Optimization of diarylanilines with high potency against wild-type and rilpivirine-resistant e138k mutant virus. J Med Chem. 59 (8), 3689-3704 (2016).
Rilpivirine resistance mutations in HIV patients failing non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-based therapies. AIDS. 27 (1), 81-85 (2013).">Anta, L., et al. Rilpivirine resistance mutations in HIV patients failing non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-based therapies. AIDS. 27 (1), 81-85 (2013).
Structure and function of HIV-1 reverse transcriptase: Molecular mechanisms of polymerization and inhibition. J Mol Biol. 385 (3), 693-713 (2009).">Sarafianos, S. G., et al. Structure and function of HIV-1 reverse transcriptase: Molecular mechanisms of polymerization and inhibition. J Mol Biol. 385 (3), 693-713 (2009).
Tmc125 displays a high genetic barrier to the development of resistance: Evidence from in vitro selection experiments. J Virol. 79 (20), 12773-12782 (2005).">Vingerhoets, J., et al. Tmc125 displays a high genetic barrier to the development of resistance: Evidence from in vitro selection experiments. J Virol. 79 (20), 12773-12782 (2005).
Rilpivirine: Drug profile of a second-generation non-nucleoside reverse transcriptase hiv-inhibitor. Expert Rev Anti-infect Ther. 12 (1), 13-29 (2014).">Ripamonti, D., Bombana, E., Rizzi, M. Rilpivirine: Drug profile of a second-generation non-nucleoside reverse transcriptase hiv-inhibitor. Expert Rev Anti-infect Ther. 12 (1), 13-29 (2014).
Prevalence of pre-existing resistance-associated mutations to rilpivirine, emtricitabine and tenofovir in antiretroviral-naive patients infected with B and non-B subtype HIV-1 viruses. J Antimicrob Chemother. 68 (6), 1237-1242 (2013).">Lambert-Niclot, S., et al. Prevalence of pre-existing resistance-associated mutations to rilpivirine, emtricitabine and tenofovir in antiretroviral-naive patients infected with B and non-B subtype HIV-1 viruses. J Antimicrob Chemother. 68 (6), 1237-1242 (2013).
Combination therapies, effectiveness, and adherence in patients with HIV infection: Clinical utility of a single tablet of emtricitabine, rilpivirine, and tenofovir. HIV AIDS (Auckl). 5, 41-49 (2013).">Wainberg, M. A. Combination therapies, effectiveness, and adherence in patients with HIV infection: Clinical utility of a single tablet of emtricitabine, rilpivirine, and tenofovir. HIV AIDS (Auckl). 5, 41-49 (2013).
The journey of HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) from lab to clinic. J Med Chem. 62 (10), 4851-4883 (2018).">Namasivayam, V., et al. The journey of HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) from lab to clinic. J Med Chem. 62 (10), 4851-4883 (2018).
Virtual screening, molecular docking studies and DFT calculations of FDA approved compounds similar to the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) efavirenz. Heliyon. 6 (8), e04642(2020).">Jordaan, M. A., Ebenezer, O., Damoyi, N., Shapi, M. Virtual screening, molecular docking studies and DFT calculations of FDA approved compounds similar to the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) efavirenz. Heliyon. 6 (8), e04642(2020).
Application of molecular docking for the development of improved HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. Curr Comput Aided Drug Des. 17 (4), 538-549 (2021).">Soltani, A., et al. Application of molecular docking for the development of improved HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. Curr Comput Aided Drug Des. 17 (4), 538-549 (2021).
Strategies in the design and development of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs). J Viruses. 15 (10), 1992(2023).">Vanangamudi, M., Palaniappan, S., Kathiravan, M. K., Namasivayam, V. Strategies in the design and development of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs). J Viruses. 15 (10), 1992(2023).
Computational investigations of three main drugs and their comparison with synthesized compounds as potent inhibitors of SARS-CoV-2 main protease (Mpro): DFT, QSAR, molecular docking, and in silico toxicity analysis. J King Saud Univ Sci. 33 (2), 101315-101315 (2021).">Mohapatra, R. K., et al. Computational investigations of three main drugs and their comparison with synthesized compounds as potent inhibitors of SARS-CoV-2 main protease (Mpro): DFT, QSAR, molecular docking, and in silico toxicity analysis. J King Saud Univ Sci. 33 (2), 101315-101315 (2021).
Pubchem substance and compound databases. Nucleic Acids Res. 44 (D1), D1202-D1213 (2016).">Kim, S., et al. Pubchem substance and compound databases. Nucleic Acids Res. 44 (D1), D1202-D1213 (2016).
Synthesis, spectral characterization, and theoretical investigation of the photovoltaic properties of (E)-6-(4-(dimethylamino) phenyl) diazenyl)-2-octyl-benzoisoquinoline-1, 3-dione. BMC Chem. 16 (1), 109(2022).">Ofem, M. I., et al. Synthesis, spectral characterization, and theoretical investigation of the photovoltaic properties of (E)-6-(4-(dimethylamino) phenyl) diazenyl)-2-octyl-benzoisoquinoline-1, 3-dione. BMC Chem. 16 (1), 109(2022).
MN15-L: A new local exchange-correlation functional for kohn-sham density functional theory with broad accuracy for atoms, molecules, and solids. J Chem Theory Comput. 12 (3), 1280-1293 (2016).">Yu, H. S., He, X., Truhlar, D. G. MN15-L: A new local exchange-correlation functional for kohn-sham density functional theory with broad accuracy for atoms, molecules, and solids. J Chem Theory Comput. 12 (3), 1280-1293 (2016).
Design, docking, and DFT investigations of 2,6-bis(3,4-dihydroxyphenyl)-3-phenethylpiperidin-4-one. Heliyon. 7 (2), e06127-e06127 (2021).">Sasitha, T., John, W. J. Design, docking, and DFT investigations of 2,6-bis(3,4-dihydroxyphenyl)-3-phenethylpiperidin-4-one. Heliyon. 7 (2), e06127-e06127 (2021).
Virtual screening, ADME/T, and binding free energy analysis of anti-viral, anti-protease, and anti-infectious compounds against nsp10/nsp16 methyltransferase and main protease of SARS CoV-2. J Recept Signal Transduct Res. 40 (6), 605-612 (2020).">Maurya, S. K., Maurya, A. K., Mishra, N., Siddique, H. R. Virtual screening, ADME/T, and binding free energy analysis of anti-viral, anti-protease, and anti-infectious compounds against nsp10/nsp16 methyltransferase and main protease of SARS CoV-2. J Recept Signal Transduct Res. 40 (6), 605-612 (2020).
Current insights and molecular docking studies of HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. Chem Biol Drug. 103 (1), e14372(2024).">Singh, A. K., et al. Current insights and molecular docking studies of HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. Chem Biol Drug. 103 (1), e14372(2024).
Comparative analyses of medicinal chemistry and cheminformatics filters with accessible implementation in konstanz information miner (KNIME). Int J Mol Sci. 23 (10), 5727(2022).">Kralj, S., Jukič, M., Bren, U. Comparative analyses of medicinal chemistry and cheminformatics filters with accessible implementation in konstanz information miner (KNIME). Int J Mol Sci. 23 (10), 5727(2022).
Quantitative structure-activity relationship-based computational approaches. Computational Approaches for Novel Therapeutic and Diagnostic Designing to Mitigate SARS-CoV-2 Infection. , 191-205 (2022).">Bastikar, V., Bastikar, A., Gupta, P. P. Quantitative structure-activity relationship-based computational approaches. Computational Approaches for Novel Therapeutic and Diagnostic Designing to Mitigate SARS-CoV-2 Infection. , 191-205 (2022).
Selected machine learning of HOMO-LUMO gaps with improved data-efficiency. Mater Adv. 3 (22), 8306-8316 (2022).">Mazouin, B., Schöpfer, A. A., Von Lilienfeld, O. A. Selected machine learning of HOMO-LUMO gaps with improved data-efficiency. Mater Adv. 3 (22), 8306-8316 (2022).
In silico design, synthesis and anti-HIV activity of quinoline derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs). Comput Biol Chem. 98, 107675(2022).">Singh, V. K., et al. In silico design, synthesis and anti-HIV activity of quinoline derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs). Comput Biol Chem. 98, 107675(2022).
Pharmacophore-based virtual screening, 3D QSAR, docking, ADMET, and MD simulation studies: An in silico perspective for the identification of new potential HDAC3 inhibitors. Comput Biol Med. 166, 107481(2023).">Lanka, G., et al. Pharmacophore-based virtual screening, 3D QSAR, docking, ADMET, and MD simulation studies: An in silico perspective for the identification of new potential HDAC3 inhibitors. Comput Biol Med. 166, 107481(2023).
Molecular modeling, quantum polarized ligand docking and structure-based 3D-QSAR analysis of the imidazole series as dual AT1 and ETA receptor antagonists. Acta Pharmacol Sin. 34 (12), 1592-1606 (2013).">Singh, K. D., Muthusamy, K. Molecular modeling, quantum polarized ligand docking and structure-based 3D-QSAR analysis of the imidazole series as dual AT1 and ETA receptor antagonists. Acta Pharmacol Sin. 34 (12), 1592-1606 (2013).
Molecular dynamics simulations in drug discovery and pharmaceutical development. Processes. 9 (1), 71(2020).">Salo-Ahen, O. M., et al. Molecular dynamics simulations in drug discovery and pharmaceutical development. Processes. 9 (1), 71(2020).
Improving small-molecule force field parameters in ligand binding studies. Front Mol Biosci. 8, 760283(2021).">Raniolo, S., Limongelli, V. Improving small-molecule force field parameters in ligand binding studies. Front Mol Biosci. 8, 760283(2021).
OPLS4: Improving force field accuracy on challenging regimes of chemical space. J Chem Theory Comput. 17 (7), 4291-4300 (2021).">Lu, C., et al. OPLS4: Improving force field accuracy on challenging regimes of chemical space. J Chem Theory Comput. 17 (7), 4291-4300 (2021).
Targeting neuroblastoma by small-molecule inhibitors of human ALYREF protein: Mechanistic insights using molecular dynamics simulations. J Biomol Struct Dyn. 42 (3), 1352-1367 (2023).">Goswami, N., Singh, A., Bharadwaj, S., Sahoo, A. K., Singh, I. K. Targeting neuroblastoma by small-molecule inhibitors of human ALYREF protein: Mechanistic insights using molecular dynamics simulations. J Biomol Struct Dyn. 42 (3), 1352-1367 (2023).
Real external predictivity of QSAR models. Part 2. New intercomparable thresholds for different validation criteria and the need for scatter plot inspection. J Chem Inf Model. 52 (8), 2044-2058 (2012).">Chirico, N., Gramatica, P. Real external predictivity of QSAR models. Part 2. New intercomparable thresholds for different validation criteria and the need for scatter plot inspection. J Chem Inf Model. 52 (8), 2044-2058 (2012).
Computational exploration of the structural requirements of triazole derivatives as colchicine binding site inhibitors. ChemistrySelect. 8 (26), e202301707(2023).">Tabti, K., Sbai, A., Maghat, H., Lakhlifi, T., Bouachrine, M. Computational exploration of the structural requirements of triazole derivatives as colchicine binding site inhibitors. ChemistrySelect. 8 (26), e202301707(2023).
Theoretical investigations on the HOMO-LUMO gap and global reactivity descriptor studies, natural bond orbital, and nucleus-independent chemical shifts analyses of 3-phenylbenzo[D]thiazole-2(3H)-imine and its para-substituted derivatives: Solvent and substituent effects. J Chem Res. 45 (1-2), 147-158 (2020).">Miar, M., Shiroudi, A., Pourshamsian, K., Oliaey, A. R., Hatamjafari, F. Theoretical investigations on the HOMO-LUMO gap and global reactivity descriptor studies, natural bond orbital, and nucleus-independent chemical shifts analyses of 3-phenylbenzo[D]thiazole-2(3H)-imine and its para-substituted derivatives: Solvent and substituent effects. J Chem Res. 45 (1-2), 147-158 (2020).
Chemoinformatics-based enumeration of chemical libraries: A tutorial. J Cheminf. 12, 64-64 (2020).">Saldivar-Gonzalez, F., Huerta-García, C., Medina-Franco, J. Chemoinformatics-based enumeration of chemical libraries: A tutorial. J Cheminf. 12, 64-64 (2020).
Identification of dihydrofuro[3,4-d]pyrimidine derivatives as novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with promising antiviral activities and desirable physicochemical properties. J Med Chem. 62 (3), 1484-1501 (2019).">Kang, D., et al. Identification of dihydrofuro[3,4-d]pyrimidine derivatives as novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with promising antiviral activities and desirable physicochemical properties. J Med Chem. 62 (3), 1484-1501 (2019).
Chemical structure and correlation analysis of HIV-1 NNRT and NRT inhibitors and database-curated, published inhibition constants with chemical structure in diverse datasets. J Mol Graph. 76, 205-223 (2017).">Viira, B., Garcia-Sosa, A. T., Maran, U. Chemical structure and correlation analysis of HIV-1 NNRT and NRT inhibitors and database-curated, published inhibition constants with chemical structure in diverse datasets. J Mol Graph. 76, 205-223 (2017).
CADD and molecular dynamic simulations: Potential impacts to conventional medicines. Comb Chem High Throughput Screen. 25 (4), 658-659 (2022).">Javed, M. R. CADD and molecular dynamic simulations: Potential impacts to conventional medicines. Comb Chem High Throughput Screen. 25 (4), 658-659 (2022).
Exploiting the tolerant region i of the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTIi) binding pocket. Part 2: Discovery of diarylpyrimidine derivatives as potent HIV-1 NNRTIs with high FSP3 values and favorable drug-like properties. Eur J Med Chem. 213, 113051(2021).">Jiang, X., et al. Exploiting the tolerant region i of the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTIi) binding pocket. Part 2: Discovery of diarylpyrimidine derivatives as potent HIV-1 NNRTIs with high FSP3 values and favorable drug-like properties. Eur J Med Chem. 213, 113051(2021).
Identified isosteric replacements of ligands' glycosyl domain by data mining. ACS Omega. 8 (28), 25165-25184 (2023).">Zhang, T., Jiang, S., Li, T., Liu, Y., Zhang, Y. Identified isosteric replacements of ligands' glycosyl domain by data mining. ACS Omega. 8 (28), 25165-25184 (2023).
In silico induction of missense mutation in NNRTI protein: Computational modelling and stability study of modelled proteins. J Math Chem. 62, 2776-2797 (2024).">Sule, L., Gupta, S., Jain, N., Sapre, N. S. In silico induction of missense mutation in NNRTI protein: Computational modelling and stability study of modelled proteins. J Math Chem. 62, 2776-2797 (2024).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Nükleotid Olmayan Ters Transkriptaz İnhibitörlerinin Kantitatif Yapı-Aktivite İlişkisi, Aktivite Tahmini ve Moleküler Dinamiği

In This Article

Summary

Abstract

Introduction

Protocol

Results

Discussion

Disclosures

Acknowledgements

Materials

References

Reprints and Permissions

Tags

Related Articles