Pnömoni ile ilişkili ARDS'de ölüm riski tahmini için lenfosit yörünge modellemesi

Langqing Xu; Dan Li; Hongying Sun; Lei Song

doi:10.3791/69338

Yöntem makalesi

Pnömoni ile ilişkili ARDS'de ölüm riski tahmini için lenfosit yörünge modellemesi

DOI:

10.3791/69338

⸱

21 Kasım 2025

Langqing Xu¹ , Dan Li¹ , Hongying Sun¹ , Lei Song¹

¹Department of Respiratory and Critical Medicine, The First Hospital of Jilin University

Bu makalede

Özet

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bu çalışma, pnömoni ile ilişkili akut solunum sıkıntısı sendromunun prognostik modellerindeki önemli bir boşluğu ele alarak, ölüm riski stratifikasyonu için tek noktalı ölçümler yerine dinamik lenfosit yörüngelerini kullanan yeni bir yöntem tanıtmaktadır.

Özet

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Zatürre ile ilişkili akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), yüksek ölüm oranı ile karakterize edilirken, mevcut prognostik modeller genellikle dinamik bağışıklık yanıtlarını yakalamayan statik biyobelirteçlere dayanır. Bu protokol, ARDS (ARDS) hastalarında belirgin lenfosit sayı yörüngelerini belirlemek ve ölüm riski açısından prognostik değerlerini değerlendirmek için Grup Tabanlı Yörünge Modellemesi (GBTM) kullanan tekrarlanabilir bir hesaplama çerçevesi sunar. MIMIC-IV v2.2 veritabanından çıkarılan veriler kullanılarak, protokol veri kürasyonu ve ön işlemeden yörünge oluşturma ve model doğrulamasına kadar her adımı detaylandırır. Yaklaşım, GBTM yoluyla alt grup tanımlamayı, ardından çok değişkenli lojistik ve Cox regresyon analizlerini içerir; böylece yörünge kalıpları ile 28 günlük ölüm arasındaki ilişkileri nicelikleştirir; APS III puanı, yoğun bakımda kalma süresi ve kalp atışı gibi temel klinik kovaryatarlara göre ayarlanır. Model performansı, ROC eğrileri, kalibrasyon grafikleri ve karar eğrisi analizi kullanılarak kapsamlı şekilde değerlendirilir; böylece hem istatistiksel dayanıklılık hem de klinik yorumlanabilirlik sağlanır. Tek zaman noktası ölçümleri yerine uzunlamasına bağışıklık verilerini kullanarak, bu iş akışı klinisyenlere risk tabakalaşmasını iyileştirmek ve kritik hastalıklarda bağışıklık heterojenliğini araştırmak için metodolojik olarak şeffaf, veri odaklı bir strateji sunar. Protokol tamamen tekrarlanabilir, diğer uzunlamasına biyobelirteçlere uyarlanabilir ve görselleştirme ile öğretici gösterim için tasarlanmıştır; bu da zamansal biyobelirteç modellemesini kritik bakım prognostiklerine entegre etmek isteyen araştırmacılar için erişilebilir bir araç haline gelir.

Giriş

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Akut respirator respirator sıkıntı sendromu (ARDS), yaygın ve klinik olarak karmaşık bir akut akciğer inflamatuar sendromdur ve ölüm oranı %40'a kadar ^ulaşır. ARDS zatürre ile birleşirse, kritik hastalarda yüksek ölüm oranı ile^{ilişkilidir 2}. ARDS hakkında yakın zamanda yayımlanan bir klinik çalışma veya meta-analizler, birçok açıdan tutarsız sonuçlar bildirmiştir; bu da çeşitli nedenlerden kaynaklanabilir³. Lenfositler, zatürre sırasında bağışıklık yanıtında hayati öneme sahiptir; lenfopeni ise ikincil enfeksiyonlara karşı artan savunmasızlık, daha yüksek sepsis şiddeti ve ölüm oranı ile^{ilişkilidir 4}. Örneğin, kabul sırasında lenfosit sayısı 0,5 x 10⁹ hücre/L'nin altında olması kötü^{prognoz 5} ile ilişkilendirilmiştir. Ancak, önceki araştırmalar lenfosit dinamik değişiklikleri ile prognostik sonuçlar arasındaki ilişkiye dair ikna edici kanıtlar sunamadı.

MIMIC-IV veritabanı, geniş hasta kapsamıyla gerçek dünya klinik verileri sunar ve boylamasına lenfosit sayılarının erişilebilir olduğu detaylı alt grup analizlerini kolaylaştırır. Bu zamansal dinamikleri modellemek için, tek bir ortalama yörünge 6 uygulamak yerine farklı boylamasına eğilimleri takip eden gizli alt grupları tanımlayan yarı parametrik sonlu karışım yaklaşımı olan Grup Tabanlı Yörünge^{Modelleme (}GBTM) kullandık. Diğer uzunlamasına veya zaman serisi kümeleme yöntemlerine kıyasla, GBTM klinik biyobelirteç analizinde özel avantajlar sunar: elektronik sağlık kayıtlarında yaygın olan dengesiz veya eksik gözlemleri barındırır, alt grup üyeliği olasılığını doğrudan modeller ve risk tabakalaşması için ideal olan kolayca yorumlanabilir yörünge profilleri oluşturur.

Bu nedenle, bu çalışma, plönreli ARDS hastalarında lenfosit yörüngelerini belirlemek ve bunların 28 günlük ölüm oranı ile ilişkisini değerlendirmek için GBTM uygulamasına yönelik bir protokol sunmaktadır. Bu metodoloji, ARDS teşhisinden sonraki ilk 7 gün içinde hasta başına en az iki ölçümün mevcut olduğu uzunlamasına laboratuvar verilerine uygulanabilir. Bu yaklaşım, dinamik, rutin olarak toplanan biyobelirteçleri kullanarak prognostik değerlendirmeyi iyileştirmek ve kritik hastalıklarda bağışıklık heterojenliğini araştırmak için tekrarlanabilir bir çerçeve sunar.

Bu çalışma iki adımdan oluşmaktadır. İlk olarak, ARDS ile pnömoni birleşimi için klinik ve sağlıklı veriler MIMIC-IV veritabanından alındı. Daha sonra, R yazılımı (sürüm 4.4.1) lenfosit değişikliklerinin yörüngeğini çizmek ve lenfosit yörüngeleri ile 28 günlük ölüm oranı arasındaki ilişkiyi analiz etmek için kullanıldı.

Protokol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bu çalışmaya katılmak için etik onay veya onay gerekmez. Bu çalışmada kullanılan veriler veri tabanlarından alınmıştır. Bu çalışma, Beth Israel Deaconess Tıp Merkezi ve Massachusetts Teknoloji Enstitüsü'nün Kurumsal İnceleme Kurulları (IRB) tarafından onaylanmış kimliği silinmiş MIMIC-IV veritabanını kullandı. Bireysel hasta onayı gerekliliği kaldırıldı. Araştırmacılar, insan araştırma etiği alanında tanınmış bir kursu (CITE Numarası: 64579441, Langqing Xu) tamamlamalı ve PhysioNet platformundan resmi veri erişimi talep etmelidir.

1. Nüfus ve veri çıkarımı inceleyin

Retrospektif çalışma için Massachusetts Teknoloji Enstitüsü Hesaplamalı Fizyoloji Laboratuvarı tarafından tutulan Yoğun Bakım için Tıbbi Bilgi Merkezi (MIMIC)-IV veritabanından retrospektif çalışma için veri edinin. Veriler, 2008 ile 2019 yılları arasında Boston, Massachusetts, ABD'deki Beth Israel Deaconess Tıp Merkezi yoğun bakıma yatırılan 58.000 hastanın klinik bilgilerini kapsamaktadır.
Hem akut solunum sısıtma sendromu (ARDS) hem de zatürre tanısı olan yetişkin hastaların (≥ 18 yaşına kadar) seçilmiş verileri. Teşhis, Uluslararası Hastalıklar Sınıflandırması, 9. ve 10. baskılara (ICD-9, ICD-10)⁷ dayanmalıdır ve ARDS en iyi üç tanı arasında yer almalıdır.
Aşağıdaki kriterlere göre veri hariç tutulur: Yaş < 18 yaş; daha önce immünosupresantlar kullanmıştı; tümörler, hematolojik hastalıklar, romatizmal sistem hastalıkları vardır; Nakil geçmişi vardı.
Son grup için demografik bilgiler, kabul klinik puanlar (APS III, SOFA, Charlson Komorbidite İndeksi), kabul sırasında hayati belirtiler, laboratuvar göstergeleri, 28 günlük ölüm durumu, hastane ve yoğun bakım süresi dahil olmak üzere Navicat Premium adlı bir veritabanı yönetim aracı içinde Yapılandırılmış Sorgu Dili (SQL) kullanın. Yoğun bakıma yatıştan sonraki ilk 7 gün boyunca kaydedilen tüm mutlak lenfosit sayılarının verilerini dahil edin. SQL kodu, Ek Dosya 1'de sağlanmıştır.
Her hastanın bu süre içinde dahil edilecek en az iki ölçüm olduğundan emin olun. Çıktı'ya tıklayın, veriyi adlandırın ve veriyi kaydetmek için Execute'a tıklayın.

2. Grup tabanlı yörünge modelleme (GBTM)

Farklı bağışıklık yörüngelerini belirlemek için, gbmt paketiyle birlikte R yazılımı (v4.4.1+) kullanarak uzunlamasına lenfosit sayılarında grup tabanlı yörünge modelleme (GBTM) yapın.
Verileri uzun formatta yapılandırın ve değişken grup sayıları (1-5) ile polinom düzenleriyle uyum modelleri oluşturun. İstatistiksel uyum (AIC/BIC), kalıpların klinik yorumlanabilirliği ve grup stabilitesi (kohortun %>5'i, arka olasılık >0.7) temelinde optimal model seçin.
7 günlük dönemde alt grup dinamiklerini göstermek için nihai yörüngeleri görselleştirin. GBMT modelleme için R kodu için Ek Dosya 1'e bakınız.

3. Prognostik modelleme için istatistiksel analiz

Prognostik modelleme için, ortalama, medyan, standart sapma, aralık ve sürekli değişkenlerin dörtlükleri gibi ölçümleri ile kategorik değişkenlerin frekans tablolarını da ekleyin. Normal olmayan dağılıma sahip sürekli değişkenleri tanımlamak için medyan ve çeyreklerarası aralığı (IQR) kullanın.
Gruplar arasındaki değişken özelliklerindeki farkları incelemek için, Fisher'ın kesin testini, kategorik değişkenler için Pearson'ın Chi-kare testini ve sürekli değişkenler için Wilcoxon sıralama toplamı testini kullanın.
Geliştirilen çok değişkenli lojistik ve Cox orantılı riskler regresyon modellerini kullanarak yörünge grupları ile 28 günlük ölüm arasındaki ilişkiyi değerlendirin; yaş, APS III puanı ve yoğun bakım günleri gibi temel kovaryatları ayarlamayı amaçlanır. Kod detaylarına Ek Dosya 1'de bakınız.
Model performansını ayırtma (alıcı çalışma karakteristikası eğrisinin altındaki alan), kalibrasyon (bootstrap ile doğrulanan kalibrasyon grafikleri) ve klinik fayda (risk eşikleri arasında karar eğrisi analizi) yoluyla değerlendirin. İki taraflı bir p < 0.05'i istatistiksel anlamlılık göstergesi olarak düşünün.

Sonuçlar

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Hasta özellikleri
Bu çalışmaya toplam 161 hasta dahil edildi. GBTM protokolünün (adım 2) uygulanması, Şekil 1'de görselleştirildiği gibi üç farklı lenfosit yörüngesini başarıyla tanımlamıştır. Bu sonuç, başarılı model yakınsamasını ve geçerli alt grup ayrımını doğrular; bu da prognostik modelleme ilerlemesinde önemli bir kontrol noktasıdır. Bu karar, istatistiksel uyum (Ek Tablo 1) ve klinik yorumlanabilirlik dengesine dayanıyordu: dört veya beş sınıflı modeller AIC/BIC değerleri biraz daha iyi gösterirken, üç sınıflı model belirgin ve klinik olarak uygulanabilir yörüngeler sağladı—kalıcı immünosupresyon, orta düzeyde iyileşme ve hızlı bağışıklık yeniden yapılandırılmasını temsil eden—ve sağlam prognostik analiz için yeterli grup büyüklüğü ve stabiliteyle. Sürekli yükselen sınıf olan Threctory 1, 62 hastayı (%38,5) içeriyordu ve 1. günden 7. güne kadar lenfosit sayısında neredeyse doğrusal bir artışla karakterize edildi. Ama başlangıç noktası çok düşüktü. Threctory 2, U şeklindeki sınıf, 36 hastayı (%22,3) içeriyordu ve 1^. 3 gün boyunca lenfosit sayısında erken bir düşüş gösterdi, ardından kademeli iyileşme gerçekleşti. Erken düşüş ve ardından hızlı yükselen sınıf olan Trajectory 3, 1–3. günlerde lenfosit sayısında ılımlı bir azalma ve 4. günden itibaren belirgin bir yükseliş eğilimi gösteren 63 hastayı (%39,1) içeriyordu. Aynı zamanda, başlangıç noktası normal değere yakındır. Başlangıç özellikleri bu yollar boyunca anlamlı şekilde değişiklik gösterdi ve bu da klinik önemlerini doğruladı (Tablo 1). 1. yörünge seviyesindeki hastalar daha yaşlıydı ve daha yüksek hastalık şiddeti (daha yüksek APS III ve SOFA puanları), en düşük başlangıç lenfosit sayısı ve en yüksek 28 günlük ölüm oranı (%24,2) gösterdiler. Tablo 2'de gösterildiği gibi, hayatta kalanlar ve hayatta kalmayanlar arasında birkaç temel özellik önemli ölçüde farklılık göstermiştir. Hayatta kalmayanlar daha yaşlıydı ve daha sık yüksek ölüm oranına aittiler. Ayrıca yoğun bakımda daha uzun süre kalıyorlar, yüksek hipertansiyon yaygınlığı ve yatışta daha ağır hastalık yaşadılar (daha yüksek APS III puanları ve daha yüksek komorbidite yükü). Son olarak, hayatta kalmayanlar kalp atış hızlarının yükseldiği ve artan kan üre azotu ile ortaya çıktı.

Çok değişkenli lojistik regresyon
Lojistik regresyon protokolü (4. adım), pnömoni ile komplikasyonlaşan ARDS hastalarında 28 günlük ölüm oranının bağımsız tahmincilerini belirlemek için uygulandı. Ayarlanmamış modda (Model 1) ve referans olarak Yörünge 1 kullanılarak, ne Yörünge 2 (OR 0.51; %95 GA 0.15–1.45; p = 0.228) ne de Yörünge 3 (OR 0.10; %95 GA 0.02–0.39; p = 0.003) anlamlı olmadı; hariç ikincisi 28 günlük ölüm olasılığında belirgin bir azalma ile ilişkiliydi. Karıştırıcı faktörler (Model 3) için ayarlama yapıldıktan sonra, Trajectory 3 daha düşük ölüm oranının bağımsız bir tahmincisi olmaya devam etti (OR 0.06; %95 GA 0.01–0.36; p = 0.006; Tablo 3). Hastanede kalış süresi koruyucu etkiyi korudu (OR günlük 0,59; %95 GA 0,40–0,78; p = 0,002), oysa her yoğun bakım günü ölüm riskini daha da artırdı (OR 1,75; %95 GA 1,32–2,57; p < 0,001). Daha yüksek APS III puanları (OR puan başına 1,04; %95 GA 1,00–1,08; p = 0,047) ve yüksek kabul kalp atış hızı (OR 1,05 bpm; %95 GA 1,01–1,10; p = 0,019) da anlamlıydı, cinsiyet, Charlson indeksi ve BUN anlamlılığa ulaşmadı. Bu sonuçlar, protokolün bağışıklık yörüngeleri ile sonuçlar arasında güçlü ve ayarlanmış bir ilişki çıkarma yeteneğini doğrulamaktadır. Orman alanları görselleştirme için aynı anda kullanıldı (Şekil 2). Model performans metrikleri (adım 4) yaklaşımımızın sağlamlığını gösterdi. Model, mükemmel ayırt etme yeteneği gösterdi (AUC = 0.932; Şekil 3). Bu yüksek değer, rastgele şansın 0.5 kıyaslamasının önemli ölçüde üzerindedir ve protokolden türetilen modelin hayatta kalanlar ile hayatta kalmayanları etkili bir şekilde ayırt ettiğini gösterir. Kalibrasyon eğrisi (Şekil 4), tahmin edilen ve gözlemlenen olasılıklar arasında iyi uyum sağladığını, uç noktalarda minimum yanlış kalibrasyon ile modelin güvenilirliğini desteklediğini gösterdi. Karar eğrisi analizi (Şekil 5), %5–%45 eşik olasılıklar arasında tutarlı bir net fayda gösterdi ve zirve fayda yaklaşık %10 civarında, modelin klinik karar alma potansiyelini gösterdi.

Çok değişkenli Cox regresyonu
Cox regresyon protokolü (4. adım) lojistik modelle tutarlı sonuçlar verdi. Yörünge 1 ile karşılaştırıldığında, Yörünge 2'deki hastalar daha düşük 28 günlük ölüm oranına doğru anlamlı olmayan bir eğilim gösterdi (HR 0,54; %95 GA 0,20–1,48; p = 0,232), oysa Yörünge 3'teki hastalar ölüm riski belirgin şekilde azaldı (HR 0,12; %95 GA 0,03–0,52; p = 0,005; Model 1). Karıştırıcı faktörler (Model 3) için ayarlama yapıldıktan sonra, Threctory 3 bağımsız olarak daha düşük ölüm oranıyla ilişkilendirildi (HR 0,13; %95 GA 0,03–0,64; p = 0,012; Tablo 4). Hastane günleri koruyucuydu (HR 0,68; %95 GA 0,54–0,87; p = 0,002), iken, her ek yoğun bakım günü tehlikeyi %51 artırdı (HR 1,51; %95 GA 1,19–1,91; p < 0,001). Daha yüksek APS III puanları (HR 1.02; %95 GA 1.00–1.05; p = 0.026) ve yüksek kalp atış hızı (HR 1.03; %95 GA 1.00–1.07; p = 0.041) da mütevazı ama anlamlı ölüm tahmincileriydi; Charlson indeksi ve BUN ise istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. Bu ilişkinin her iki regresyon çerçevesinde de istikrarı, lenfositlerin yörüngesinin prognostik bir gösterge olarak sağlamlığını vurgular. Orantılı tehlike varsayımı, Schoenfeld kalıntıları kullanılarak doğrulandı ve önemli bir ihlal tespit edilmedi. Orman alanları görselleştirme için aynı anda kullanılmıştır (Şekil 6).

figure-results-1
Şekil 1: 3-sınıf GBTM ile tanımlanan lenfosit yörüngeleri. R gbmt paketi kullanılarak üretilmiştir. Başarılı çoğaltma, kalıcı immünosupresyon, orta düzeyde iyileşme ve hızlı bağışıklık yeniden yapısını temsil eden üç farklı yörünge göstermelidir. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-2
Şekil 2: Çok değişkenli lojistik regresyon için orman grafiki. R ggplot2 ile oluşturuldu. İstatistiksel olarak anlamlı tahmin ediciler, OR = 1'i aşmayan güven aralıklarını göstermelidir. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-3
Şekil 3: Lojistik model ayrımcılığı için ROC eğrisi. R pROC paketi kullanılarak üretilmiştir. AUC = 0.932 mükemmel performansı gösterir; Tekrarlanan eğri keskin bir şekilde sol üste doğru yükselmelidir. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-4
Şekil 4: Kalibrasyon eğrisi (bootstrap 200). R rms paketiyle oluşturuldu. İyi kalibrasyon, önyargılı eğrinin ideal çizgiye yakın uyumuyla doğrulanır. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-5
Şekil 5: Klinik fayda için karar eğrisi analizi. R rmda paketi kullanılarak üretildi. Model, 5%-%45 eşik aralığında hepsi tedavi etme/hiç tedavi etme/hiç net fayda göstermelidir. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-6
Şekil 6: Cox orantılı tehlike modeli için orman karsayı. R Survminer paketiyle oluşturuldu. Başarılı çoğaltma, koruyucu (HR < 1) ve risk (HR > 1) faktörlerini net bir şekilde ayırmalıdır. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

değişken	Yörünge 1 (N=62)	Yörünge 2 (N=36)	Yörünge 3 (N=63)	p
Yaş, yıllar	71 (62.2–81)	72 (58–78.2)	62 (45.5–81)	0.0204
KANEPE	5 (4–6)	4 (3–6)	4 (3–6)	0.0333
GCS	15 (15–15)	15 (15–15)	15 (15–15)	0.803
APSIII	52 (45–63)	40 (28.8–57.5)	49 (33.5–57)	0.0107
Charlson indeksi	5 (3–6)	4.5 (3–5)	3 (2–6)	0.213
KOAH	14 (22.6%)	11 (30.6%)	14 (22.2%)	0.602
Hipertansiyon	42 (67.7%)	22 (61.1%)	31 (49.2%)	0.104
Diyabet	18 (29%)	13 (36.1%)	16 (25.4%)	0.529
Kalp hastalığı	32 (51.6%)	19 (52.8%)	28 (44.4%)	0.638
Serebrovasküler	12 (19.4%)	5 (13.9%)	7 (11.1%)	0.425
CKD	9 (14.5%)	7 (19.4%)	8 (12.7%)	0.659
CLD	0 (0%)	0 (0%)	4 (6.3%)	0.0412
Havalandırma	11 (17.7%)	5 (13.9%)	13 (20.6%)	0.701
Solunum hızı	22 (19–25)	19.5 (16–24)	22 (18–24)	0.0753
Kalp atış hızı	93 (82.2–101)	84 (76.8–98.2)	93 (88.5–106)	0.0371
SBP	126 (114.2–138.5)	126 (116–134)	126 (115–130)	0.518
DBP	75 (66–84.8)	75 (63–79.8)	75 (66–81)	0.921
WBC	10.2 (6.8–16.3)	11.8 (9.2–13.9)	12.5 (8.8–15)	0.208
Hemoglobin	10.8 (10–12)	11.4 (10.5–13.1)	11.7 (10.7–12.9)	0.117
Trombosit	223.5 (169.8–279)	223.5 (175.8–264.2)	226 (192–282)	0.775
Lenfosit	0.6 (0.4–0.7)	1.4 (1.3–1.6)	1.1 (0.6–1.9)	<0.001
Kreatinin	0.9 (0.8–1.4)	0.9 (0.8–1.2)	0.8 (0.6–1.2)	0.0652
TOPUZ	23 (17–38)	20 (14.5–33.2)	18 (12.5–24.5)	0.0167
Potasyum	4 (3.6–4.7)	4 (3.8–4.5)	4.1 (3.5–4.4)	0.488
Sodyum	140 (136–143)	139 (136–143.2)	139 (137–141)	0.444
Hastane süresi, günler	11.5 (7.2–20.8)	11 (6.8–14.2)	12 (8–16)	0.557
Yoğun bakımın süresi, günler	7 (4.2–12)	6 (4–10.2)	6 (3–11)	0.603
28 günlük ölüm oranı	15 (24.2%)	5 (13.9%)	2 (3.2%)	0.0029

Tablo 1: Lenfosit yörüngelerine göre temel özellikler. Kullanılan anlamlılık testleri Fisher'ın tam testi, Pearson'ın Chi kare testi ve Wilcoxon sıranın toplamı testiydi.

Özellik	Genel	Hayatta kalmak	Ölüm	p-değeri
Özellik	N = 161	N = 139	N = 22	p-değeri
yörünge, n (%)				0.001
1	62.0 (38.5%)	47.0 (33.8%)	15.0 (68.2%)
2	36.0 (22.4%)	31.0 (22.3%)	5.0 (22.7%)
3	63.0 (39.1%)	61.0 (43.9%)	2.0 (9.1%)
cinsiyet, n (%)				0.446
Dişi	83.0 (51.6%)	70.0 (50.4%)	13.0 (59.1%)
Erkek	78.0 (48.4%)	69.0 (49.6%)	9.0 (40.9%)
yaş, medyan (Q1, Q3)	69.00 (55.00, 81.00)	66.00 (52.00, 78.00)	79.00 (70.00, 87.00)	0.001
hastane günleri, medyan (Q1, Q3)	12.00 (8.00, 17.00)	12.00 (8.00, 17.00)	11.00 (5.00, 18.00)	0.303
Yoğun bakım günleri, Medyan (Q1, Q3)	6.00 (4.00, 12.00)	6.00 (3.00, 11.00)	11.00 (5.00, 14.00)	0.033
Havalandırma kabulü, n (%)				>0.999
Hayır	132.0 (82.0%)	114.0 (82.0%)	18.0 (81.8%)
Evet	29.0 (18.0%)	25.0 (18.0%)	4.0 (18.2%)
KOAH, n (%)				0.719
Hayır	122.0 (75.8%)	106.0 (76.3%)	16.0 (72.7%)
Evet	39.0 (24.2%)	33.0 (23.7%)	6.0 (27.3%)
Hipertansiyon, n (%)				0.019
HAYIR	66.0 (41.0%)	62.0 (44.6%)	4.0 (18.2%)
Evet	95.0 (59.0%)	77.0 (55.4%)	18.0 (81.8%)
Diyabet, n (%)				0.771
Hayır	114.0 (70.8%)	99.0 (71.2%)	15.0 (68.2%)
Evet	47.0 (29.2%)	40.0 (28.8%)	7.0 (31.8%)
Kalp hastalığı, n (%)				0.312
Hayır	82.0 (50.9%)	73.0 (52.5%)	9.0 (40.9%)
Evet	79.0 (49.1%)	66.0 (47.5%)	13.0 (59.1%)
Serebrovasküler (%)				0.104
Hayır	137.0 (85.1%)	121.0 (87.1%)	16.0 (72.7%)
Evet	24.0 (14.9%)	18.0 (12.9%)	6.0 (27.3%)
CKD, n (%)				0.534
Hayır	137.0 (85.1%)	117.0 (84.2%)	20.0 (90.9%)
Evet	24.0 (14.9%)	22.0 (15.8%)	2.0 (9.1%)
CLD, n (%)				>0.999
Hayır	157.0 (97.5%)	135.0 (97.1%)	22.0 (100.0%)
Evet	4.0 (2.5%)	4.0 (2.9%)	0.0 (0.0%)
SOFA kabul, Medya (Q1, Q3)	5.00 (3.00, 6.00)	5.00 (3.00, 6.00)	5.50 (3.00, 7.00)	0.241
APSIII kabul, Medyan (Q1, Q3)	49.00 (35.00, 60.00)	48.00 (32.00, 57.00)	61.50 (50.00, 69.00)	<0.001
GCS, Medyan (Q1, Q3)	15.00 (15.00, 15.00)	15.00 (15.00, 15.00)	15.00 (14.00, 15.00)	0.367
Charlson Komorbidite Endeksi, Medyan (Q1, Q3)	5.00 (3.00, 6.00)	4.00 (2.00, 6.00)	5.00 (4.00, 6.00)	0.047
Solunum hızı, Medyan (Q1, Q3)	22.00 (18.00, 24.00)	22.00 (18.00, 24.00)	23.00 (19.00, 26.00)	0.091
Kalp atış hızı, Medyan (Q1, Q3)	93.00 (82.00, 103.00)	93.00 (81.00, 101.00)	101.00 (93.00, 110.00)	0.01
SBP, Medyan (Q1, Q3)	126.00 (115.00, 135.00)	126.00 (115.00, 135.00)	126.00 (117.00, 136.00)	0.919
DBP, Medyan (Q1, Q3)	75.00 (65.00, 83.00)	75.00 (65.00, 83.00)	75.00 (63.00, 84.00)	0.963
Cr, Medyan (Q1, Q3)	0.90 (0.70, 1.30)	0.90 (0.70, 1.30)	0.95 (0.70, 1.40)	0.582
BUN, Medyan (Q1, Q3)	20.00 (15.00, 30.00)	19.00 (14.00, 27.00)	33.50 (20.00, 54.00)	0.002
Potasyum, Medyan (Q1, Q3)	4.00 (3.70, 4.50)	4.00 (3.60, 4.50)	4.25 (3.80, 5.10)	0.133
Sodyum, Medyan (Q1, Q3)	139.00 (136.00, 142.00)	139.00 (136.00, 142.00)	140.50 (136.00, 143.00)	0.483
WBC, Medya (Q1, Q3)	11.50 (7.80, 15.20)	11.40 (7.70, 15.20)	12.10 (9.10, 18.20)	0.321
HBG, Medya (Q1, Q3)	11.30 (10.30, 12.70)	11.50 (10.30, 12.80)	10.60 (9.80, 11.70)	0.072
PLT, Medya (Q1, Q3)	226.00 (175.00, 279.00)	225.00 (174.00, 278.00)	236.00 (200.00, 358.00)	0.208
Lenfosit, Median (Q1, Q3)	0.83 (0.52, 1.44)	0.88 (0.53, 1.45)	0.67 (0.45, 0.93)	0.111

Tablo 2: Hayatta Kalanlar ve hayatta kalmayanlar özellikleri. Kullanılan anlamlılık testleri Fisher'ın tam testi, Pearson'ın Chi kare testi ve Wilcoxon sıranın toplamı testiydi.

Grup	Özellik	VEYA	%95 CI	p-değeri
Model 1	Trajetori
	1	—	—
	2	0.51	0.15, 1.45	0.228
	3	0.1	0.02, 0.39	0.003
Model 2	Trajetori
	1	—	—
	2	0.46	0.12, 1.59	0.236
	3	0.1	0.01, 0.44	0.007
	yaş	1.08	1.03, 1.13	0.003
	seks
	F	—	—
	M	0.5	0.15, 1.50	0.222
	hosp_days	0.69	0.52, 0.86	0.005
	ICU_days	1.51	1.22, 2.01	0.001
Model 3	Trajetori
	1	—	—
	2	0.56	0.12, 2.32	0.435
	3	0.06	0.01, 0.36	0.006
	yaş	1.06	1.00, 1.14	0.049
	seks
	F	—	—
	M	0.42	0.11, 1.47	0.187
	hosp_days	0.59	0.40, 0.78	0.002
	ICU_days	1.75	1.32, 2.57	<0.001
	APS III_admission	1.04	1.00, 1.08	0.047
	charlson_comorbidity_index	0.89	0.63, 1.20	0.49
	heart_rate_admission	1.05	1.01, 1.10	0.019
	BUN_adm	1	1.00, 1.01	0.209

Tablo 3: Çok değişkenli lojistik regresyon. Kısaltmalar: CI = Güven Aralığı, OR = Olasılık oranı.

Grup	Özellik	N	Etkinlik N	HR	%95 CI	p-değeri
Model 1	Trajetori	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.54	0.20, 1.48	0.232
	3	63		0.12	0.03, 0.52	0.005
Model 2	Trajetori	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.51	0.18, 1.42	0.197
	3	63		0.16	0.03, 0.70	0.016
	yaş	161	22	1.06	1.02, 1.10	0.004
	seks	161	22
	F	83		—	—
	M	78		0.62	0.26, 1.46	0.274
	hosp_days	161	22	0.73	0.58, 0.91	0.005
	ICU_days	161	22	1.41	1.14, 1.73	0.001
Model 3	Trajetori	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.65	0.22, 1.91	0.437
	3	63		0.13	0.03, 0.64	0.012
	yaş	161	22	1.05	1.00, 1.10	0.063
	seks	161	22
	F	83		—	—
	M	78		0.67	0.26, 1.74	0.411
	hosp_days	161	22	0.68	0.54, 0.87	0.002
	ICU_days	161	22	1.51	1.19, 1.91	<0.001
	APS III_admission	161	22	1.02	1.00, 1.05	0.026
	charlson_comorbidity_index	161	22	0.92	0.71, 1.18	0.493
	heart_rate_admission	161	22	1.03	1.00, 1.07	0.041
	BUN_adm	161	22	1	1.00, 1.00	0.293

Tablo 4: Çok değişkenli Cox regresyonu. Kısaltmalar: CI = Güven Aralığı, HR = Tehlike Oranı.

Ek Tablo 1: Her lenfosit yörüngesi grubu için özet istatistikler. Kısaltmalar: AIC = Akaike bilgi kriteri; BIC = Bayes bilgi kriteri; CAIC = Tutarlı AIC; AvePP = Ortalama arka olasılık. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Dosya 1: 1-3. adımlar için kodlar ve betik. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Tartışma

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Analizimizin yeni bulguları MIMIC-IV veritabanına dayanmaktadır. Yaygın olarak mevcut lenfosit sayılarına dayanarak pnömoni ile uzunlamasına lenfosit alt grup analizini birleştiren yeni bir ARDS geliştirdik. Prognozu değerlendirirken uzun ölçülü lenfosit sayı alt gruplarının, kabul sırasında lenfosit sayısından daha iyi olduğunu bulduk.

Kritik prosedürel adımlar sonuçları önemli ölçüde etkilemiş ve tekrarlanabilirlik açısından not edilmelidir. 7 gün içinde 2 lenfosit ölçümü >gerektiren veri filtreleme kriteri yeterli boylamasına veri sağlar. GBTM parametre seçimi, özellikle marjinal istatistiksel iyileşmeler yerine klinik yorumlanabilirliğe dayalı üç yörüngenin seçilmesi, klinik olarak uygulanabilir fenotipler oluşturmak için kritik öneme sahipti.

Belirgin lenfosit yörüngeleri, özellikle tedavi sürecinde ARDS ile pnömoni birleştiğinde farklı bağışıklık profilleri ve sonuçları anlamına^{gelebilir. 8}. APSIII skoru, bireysel fizyolojik bozuklukların derecesini ölçen bir^{göstergedir 9}. APS puanı ne kadar yüksekse, vücudun organ işlev bozukluğu o kadar belirgindir ve prognoz o kadar kötü. Yörünge 3 ile karşılaştırıldığında, Threctory 1 hastalarında lenfositlerin başlangıç değeri daha düşüktür ve APSIII puanı daha yüksektir. Bu, Yörünge 1'deki hastaların bağışıklık fonksiyonunun daha yüksek bir aşamasında olduğunu gösterir. Yörünge 1 (Sürekli yükseliş) muhtemelen sınırlı erken lenfositleşme ve kalıcı lenfositoz olan hastaları temsil eder. Threctory 3 (erken düşüş ardından hızlı yükseliş) bağımsız olarak en düşük 28 günlük ölüm oranıyla ilişkilendirildi (HR 0.13; p = 0.012), geçici lenfosit düşüşü ve ardından hızlı iyileşmenin daha iyi prognoz sağladığını gösterdi. Bu desen, ARDS'de erken ölümün yoğun iltihaplanma nedeniyle kaynaklandığını, geç ölümün ise daha sık immünosupresiyonla ilişkilendirildiğini gösteren önceki araştırmalarla^{örtüşmektedir 10}. Bu bulgular, farklı ARDS için özel tedavilerin pnömoni alt tipleriyle birleştiğini ortaya koymaktadır. Özellikle, pro-inflamatuar profile sahip hastalar (Yörünge 3) kortikosteroidler veya^{ulinastatin 11} gibi anti-enflamatuar ajanlardan fayda görebilir. İmmünosupresif profile sahip hastalar için (Trajectory 1), lenfosit sayısını geri kazandıran thymosin α1 veya lenfosit proliferasyonunu teşvik eden ve apoptozu önleyen IL-7 gibi bağışıklık uyarıcı tedaviler avantajlı^{olabilir 12}. Bu yörüngelerin tanımlanması, risk tabakalaşması için doğrudan klinik sonuçlar taşır. Yoğun bakımda kalmanın ilk 3-4 günü boyunca lenfosit sayılarını izleyerek, klinisyenler sürekli yüksek riskli (Yörünge 1) olan ve immünostimulyatör tedaviler denemelerine kaydolunmak için aday olabilecek hastaları potansiyel olarak belirleyebilir. Buna karşılık, Threctory 3'ü takip eden hastalar, başlangıçta düşüşe rağmen, olumlu bir prognoza sahiptir ve daha agresif ve potansiyel olarak zararlı immünomodülatör müdahalelerden kurtulabilirler. Ancak, bu öneriler varsayımsal olup, klinik benimsenmeden önce prospektif, müdahalesel çalışmalarda titizlikle test edilmelidir. Bu nedenle, ARDS için hedefli tedavi özellikle^{önemlidir 13}.

Mevcut modelleme yaklaşımlarına kıyasla, GBTM tabanlı protokolümüz belirgin metodolojik avantajlar sunar. Makine öğrenimi modelleri genellikle karmaşık özellik mühendisliği ve kapsamlı hesaplama kaynakları gerektirirken, bu yaklaşım rutin olarak mevcut uzunlamasına verileri ve basit bir uygulamayı kullanır. Protokolün düzensiz aralıklı ölçümleri ve eksik verileri işleme yeteneği, onu özellikle gerçek dünya klinik veri setleri için uygun kılmaktadır. Ayrıca, ortaya çıkan yörünge grupları, bazı karmaşık makine öğrenme algoritmalarının kara kutu doğasının aksine, hemen yorumlanabilir klinik fenotipler sağlar.

Çalışmamızdaki hayatta kalmayanlarda kalp atış hızı, hayatta kalanlara göre anlamlı derecede yüksekti. Bu sonuç, önceki bir çalışma¹⁴ ile tutarlıdır. Artan kalp atışı, kişinin oksijen seviyesinin düşük olduğunu gösterir ve bu da ARDS^15'in daha ciddi bir durumunu temsil eder. Ayrıca, kritik hasta, kardiyak yüksek riskli hastalarda uzun süreli yüksek kalp itimi büyük kardiyak olaylara yol açabilir ve bu da olumsuz^{prognoza yol açabilir 16}. Bu nedenle, hasta anormal hızlı kalp atış hızıyla hastaneye kabul edildiğinde, hastanın kan oksijen seviyelerini yakından izlemek ve ARDS ile zatürrenin birleşen klinik semptomlarında bozulma belirtilerine karşı dikkatli olmak önemlidir. Hastanede yatış süresi prognostik bir ikilik gösterir: genel servislerde her ek gün iyileşme hızını gösterebilirken, uzun süren yoğun bakım kaldıcı genellikle kendi kendine devam eden kritik hastalık^{döngüsünü kapsar 17}.

Lenfosit yörünge modelimizin performansını bağlamlandırmak için, bunu ARDS için son prognostik modellerle karşılaştırdık. Örneğin, özellikle zatürre-ARDS (p-ARDS) üzerine odaklanan yakın tarihli bir çalışma, altı ML modeli geliştirmiştir; bunlar arasında Destek Vektör Makinesi (SVM) modeli en iyi performansı göstermiştir ve AUC 0.77¹⁸ olmuştur. Belirli biyobelirteçleri (örneğin laktat-albümin oranı gibi) içeren daha gelişmiş modeller performansı iyileştirmiş olup, 28 günlük ölüm oranı için AUC 0.811'e kadar yükselmiştir¹⁹. Bu ortamda, dinamik lenfosit yörüngelerini temel klinik parametrelerle bütünleştiren bu model, 0.932 AUC ile üstün bir ayırt etme yeteneği elde etti. Bu, lenfosit eğilimleriyle yakalanan uzunlamasına bağışıklık profilinin, tek bir zaman noktası ölçümüne veya statik kabul değişkenlerine dayalı karmaşık ML modellerine göre daha güçlü prognostik bilgiler sağlayabileceğini göstermektedir.

Bu iş akışının verimliliği ve uyum sağlamlığı ek avantajlar sunar. Analitik boru hattımızın modüler tasarımı, yeni veri setlerine hızlı uygulama imkanı sağlar ve veri çıkarmadan görselleştirmeye kadar tam analizler saatler içinde gerçekleştirilebilir. Bu protokol, diğer dinamik biyobelirteçleri veya farklı kritik bakım popülasyonlarını incelemek için kolayca uyarlanabilir ve mevcut uygulamanın ötesinde faydasını artırır.

Dikkate alınmayı hak eden birkaç sınırlama vardır. İlk olarak, tek merkezli veritabanının (MIMIC-IV) retrospektif analizi ölçülmemiş karıştırmaya açıktır ve ARDS tanımlamasında ICD-9/10 kodlarına güvenmek, prospektif Berlin tanımına değil, yanlış sınıflandırma yanlılığına yol açabilir ve bölgesel tanısal varyasyonlar nedeniyle genellenebilirliği sınırlayabilir. İkinci olarak, kohort büyüklüğü (n=161), başlangıç modelleme için yeterli olsa da, daha büyük, çok merkezli çalışmalarda dış doğrulama gerektirir. Üçüncü olarak, dinamik sitokin profillerinin ve immünoterapi verilerinin olmaması, daha kapsamlı bir immünolojik değerlendirmeyi kısıtlar. Son olarak, modelimizin klinik faydası ileriye dönük değerlendirme gerektirir.

Sonuç olarak, GBTM kullanılarak ARDS hastalarında pnömoni olan ARDS hastalarında üç farklı lenfosit yörüngesi tespit edilmiştir. Lenfosit yörüngeleri, yüksek kalp atışı ve yoğun bakımda kalma süreleri 28 günlük ölüm için güçlü öngörücülerdi. Bu bulgular, ARDS ile zatürre kombinasyonu için daha kişiselleştirilmiş yönetim stratejilerinin geliştirilmesini destekleyebilir. Gelecekteki prospektif çalışmalar, hedefli bağışıklık tedavisinin farklı yollarda etkinliğini araştırmaya odaklanarak bağışıklık tedavisi ile ARDS alt grupları arasındaki potansiyel etkileşimleri daha iyi anlamaya odaklanabilir.

Açıklamalar

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Yazarların açıklamak zorunda kalacak bir çıkar çatışması yoktur.

Teşekkürler

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bu çalışma, temel veri MIMIC-IV veritabanına dayanmaktadır. Katkıları için adanmış MIMIC-IV ekibine içten teşekkürlerimizi sunuyoruz. Bay Hou'nun dostluğu ve cesareti için teşekkürler.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
Ad	Şirket	Katalog numarası
MIMIC	MIT Hesaplamalı Fizyoloji Laboratuvarı	IV 2.2
Navicat Premium	PremiumSoft CyberTech Ltd	16
R	R Çekirdek Takımı	4.4.1
RStudio	Posit Yazılımı, PBC

Kaynaklar

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bellani, G., et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA. 315 (8), 788_800(2016).
Thompson, B. T., et al. Acute Respiratory Distress Syndrome. New Engl J Med. 377 (6), 562_572(2017).
Xu, H., et al. Acute Respiratory Distress Syndrome Heterogeneity and the Septic ARDS Subgroup. Front Immunol. 14, 1277161(2023).
Drewry, A. M., et al. Persistent Lymphopenia after Diagnosis of Sepsis Predicts Mortality. Shock. 5 (5), 391_391(2014).
Drewry, A. M., et al. The Presence of Hypothermia within 24 Hours of Sepsis Diagnosis Predicts Persistent Lymphopenia. Crit Care Med. 43 (6), 1165-1169 (2015).
Nagin, D. S., et al. Group-Based Multi-Trajectory Modeling. Statist Methods Med Res. 27 (7), 2015-2023 (2018).
ICD-10. , https://www.cdc.gov/nchs/icd/icd-10/index.html (2024).
Calfee, C. S., et al. Subphenotypes in Acute Respiratory Distress Syndrome: Latent Class Analysis of Data from Two Randomised Controlled Trials. Lancet Resp Med. 2 (8), 611-620 (2014).
Zhang, L., et al. Prediction of Prognosis in Elderly Patients with Sepsis Based on Machine Learning (Random Survival Forest). BMC Emerg Med. 22 (1), 26(2022).
Delano, M. J., Ward, P. A. Sepsis-Induced Immune Dysfunction: Can Immune Therapies Reduce Mortality. J Clin Invest. 126 (1), 23-31 (2016).
Liu, D., et al. Sepsis-Induced Immunosuppression: Mechanisms, Diagnosis and Current Treatment Options. Military Med Res. 9 (1), 56(2022).
Patil, N. K., et al. Immunotherapy: A Promising Approach to Reverse Sepsis-Induced Immunosuppression. Pharmacol Res. 111, 688-702 (2016).
Su, Y., et al. Mechanisms of pulmonary endothelial barrier dysfunction in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Chinese Med J Pulmon Crit Care Med. 2 (2), 80-87 (2024).
Tyson, B., et al. Predictors of Survival in Older Adults Hospitalized with COVID-19. Neurol Sci Off J Italian Neurol Soc Italian Soc Clin Neurophysiol. 42 (10), 3953-3958 (2021).
Bai, Y., et al. Dynamic Oxygenation Subgroup Bringing New Insights in ARDS: More Predictive of Outcomes and Response to PEEP than Static PaO2/FiO2. Thorax. , (2025).
Sander, O., et al. Impact of Prolonged Elevated Heart Rate on Incidence of Major Cardiac Events in Critically Ill Patients with a High Risk of Cardiac Complications. Crit Care Med. 33 (1), discussion 241-242 81-88 (2005).
Taylor, S. P., et al. Clinical Subtypes of Sepsis Survivors Predict Readmission and Mortality after Hospital Discharge. Ann Am Thorac Soc. 19 (8), 1355-1363 (2022).
Lv, J., Chen, J., Liu, M. Machine Learning-based prognostic prediction model of pneumonia-associated acute respiratory distress Syndrome. Front Med. 12, 1582426(2025).
Ye, D., Jiang, W., Gu, D. Association between Platelet-albumin-bilirubin grade and the 30-day mortality in patients with acute respiratory distress syndrome: Evidence from the MIMIC-IV Database. Balkan Med J. 42 (1), 66-74 (2025).

Yeniden basım ve izinler

Bu JoVE makalesinin metnini veya şekillerini yeniden kullanmak için izin iste

İzin iste

Etiketler

ARDS Mortalitesi Grup Tabanl Y r nge Modellemesi Zat rre Kaynakl ARDS Boylamsal Biyobelirte ler MIMIC IV Veritaban Lojistik Regresyon Cox Regresyonu mm n Heterojenite

Pnömoni ile ilişkili ARDS'de ölüm riski tahmini için lenfosit yörünge modellemesi

Bu makalede

Özet

Özet

Giriş

Protokol

Sonuçlar

Tartışma

Açıklamalar

Teşekkürler

Malzemeler

Kaynaklar

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

İlgili makaleler