Fonksiyonel Gastroenteropankreatik Nöroendokrin Tümörlerin [18F]F-NOTA-oktreotid PET/BT kullanılarak Tanımlanması ve Lokalizasyonu

Summary

Bu iki vaka raporu, [¹⁸F]F-NOTA-oktreotid pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/CT) kullanılarak işlevsel gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörleri (F-GEP-NET'ler) tanımlanıp lokalize edildiğini ve klinik tanı ile tedavi planlamasında rol oynadığını vurgulamaktadır.

Abstract

F-GEP-NET hastalarında cerrahi stratejilerin belirlenmesinde doğru tanımlama ve lokalizasyon, bu tümörlerin hormon aşırı üretimi nedeniyle spesifik klinik sendromlara neden olması nedeniyle kritik öneme sahiptir. Ancak, bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi geleneksel anatomik görüntüleme teknikleri, F-GEP-NET'lerin tespit edilmesi ve lokalize edilmesinde düşük hassasiyet ve doğruluk sergilerdir. Bu sınırlama, bu tür tümörlerin sık sık küçük boyutları ve doğal görüntüleme heterojenliğinden kaynaklanır ve bu da genellikle kesin olmayan veya yanlış negatif sonuçlara yol açar. Burada, kontrastlı CT (CE-CT) üzerinde görselleştirilmemiş veya belirsiz bulgular veren iki örnek F-GEP-NET vakasını (biri gastrinoma diğeri VIPoma) sunuyoruz. Her iki durumda da, [¹⁸F]F-NOTA-oktreotid PET/BT daha sonra birincil tümörlerin hassas tanımlanması ve anatomik lokalizasyonunu mümkün kıldı. Bu moleküler görüntüleme tekniği, çoğu nöroendokrin tümör hücresinin yüzeyindeki somatostatin reseptörlerinin aşırı ekspresyonunu kullanarak üstün fonksiyonel karakterizasyon sağlar. Bu vakalar, biyokimyasal olarak doğrulanmış F-GEP-NET'li hastalarda geleneksel görüntülemenin tanı dışı olduğu durumlarda [¹⁸F]F-NOTA-oktreotid PET/BT'nin potansiyel tanı değerini vurgulamaktadır; böylece optimal tedavi stratejileri ve kişiselleştirilmiş yönetim planlarının oluşturulmasına yardımcı olur.

Introduction

Nöroendokrin tümörler (NET'ler), özellikle gastrointestinal sistem, pankreas ve akciğerlerde olmak üzere vücut genelinde nöroendokrin hücrelerde ortaya çıkan çeşitli bir neoplazma^grubudur. Gastroenteropankreatik NET'ler (GEP-NET'ler), gastrointestinal (GI) traktı veya pankreas boyunca yer alır ve NET'lerin %55-70'ini^{oluşturur 2}. Hormonlar ve biyojenik aminler salgılama yeteneklerine dayanarak, GEP-NET'ler fonksiyonel veya işlevsiz GEP-NET'ler olarak sınıflandırılır. Fonksiyonel olmayan GEP-NET'ler (NF-GEP-NET'ler) yaklaşık %60'ını oluştursa da, F-GEP-NET'lerin sıklığı son 10 yılda^{artmıştır 2}. NF-GEP-NET'ler genellikle tembel büyüme hızının oluşturduğu kütle etkisi nedeniyle karın ağrısı gibi spesifik olmayan semptomlar veya spesifik olmayan belirtiler^{gösterir 3}. F-GEP-NET'ler, salgıladıkları hormonlarla ilişkili insülinomalar, gastrinomlar, VIPomalar ve glukagonomlar gibi spesifik klinik sendromların bir spektrumu olarak kendini gösterir. Cerrahi rezeksiyon, tümörün^{4 boyutu} ne olursa olsun F-GEP-NET'ler için birincil tedavidir. Başarılı bir tedavi sonucu sağlamak için, hassas ameliyat öncesi tespit ve lokalizasyon gereklidir ^4,5. Ancak, bu tümörler genellikle küçük boyuttadır, yavaş büyür ve karın içinde veya hatta ektopik bölgelerde bulunabilir, bu da tanı sürecini son derece^{zorlaştırır.} Klinik uygulamada, galyum-68 (^[68Ga]Ga) etiketli somatostatin analogları ([⁶⁸Ga]Ga-SSAs), [⁶⁸Ga]DOTATATE, [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC dahil, NET'ler ^3,4'ün lokalizasyonunda yaygın olarak kullanılmıştır. Buna rağmen, Florir-18 (^[18F]F), daha düşük pozitron enerjisi ve kısa pozitron menzili nedeniyle PET/CT görüntülemede [⁶⁸Ga]Ga'ya göre daha iyi mekansal çözünürlük sağlar. Küçük GEP-NET'leri, özellikle 1 cm'den küçük olanları, sınırlı mekansal çözünürlük nedeniyle BT veya MRI ile genellikle zordur. Klinik uygulamada, [¹⁸F]F-NOTA-oktreotid PET/BT, biyokimyasal testler standart görüntülemede gizli kalan işlevsel bir tümörü güçlü şekilde gösterdiğinde dikkate alınmalıdır. Ancak, kullanımı şu anda sınırlı izleyici bulunabilirliği ve standartlaştırılmış tanı eşikleri oluşturmak için daha büyük ölçekli aday verilere ihtiyaç nedeniyle kısıtlanmaktadır. Bu çalışma, nöroendokrin tümörlü hastalarda hassas yönetimi yönlendirmedeki [¹⁸F]F-NOTA-oktreotid PET/CT'nin klinik değerini araştırmayı amaçladı.

Dava Sunumu

Vaka 1
48 yaşındaki bir kadın hasta, günde 20 kez (5 aydan fazla süre) tekrarlayan sulu ishal, 5 kg kilo kaybı, karın ağrısı veya ateş olmadan başvurdu ve Endokrinoloji Bölümümüzə kabul edildi. Travma, kanser, tüberküloz veya cerrahi ile ilgili dikkat çekici bir tıbbi geçmişi vardı. Laboratuvar araştırmaları, yüksek serum gastrini 913 pg/mL (normal aralık 13~115 pg/mL) ve normal periferik kan hücresi sayıları ile tümör biyobelirteç seviyeleri açısından dikkat çekti. Gastroskopi bulguları reflü özofajit (LA grade B), alt özofagus ülseri, kronik atrofik olmayan gastrit ve çoklu onikili ikikipar ülserleri gösterdi (Şekil 1A). CE-BT gastrointestinal sistemde anormal buluntu göstermedi (Şekil 1B). Klinik gösteriye dayanarak, hastanın gastrinomla ilişkili Zollinger–Ellison sendromu olduğundan şüphelenildi ve daha ileri değerlendirme için PET/BT görüntülemesi planlandı. Endoskopik ultrason (EUS), mide antrumunda bol iç kan akışı ve kötü tanımlanmış sınırlar bulunan nodüler bir lezyon (1,15 × 0,75 cm) gösterdi (Şekil 1D). Hasta, endoskopik ultrason rehberliğinde iğne biyopsisi yapıldı ve ardından gastrik antrum lezyonu için ablasyon tedavisi yapıldı. Histopatolojik ve immünohistokimyasal muayeneler NET (G1) tanısını doğruladı (Şekil 1 E–H). Klinik veriler dikkate alındığında hastada gastrinomun nihai teşhisi kondu.

Vaka 2
Şiddetli hipokalemi ile birlikte devam eden sulu ishal olan 67 yaşındaki erkek hasta Endokrinoloji Bölümümüzə yatırılmıştır. Laboratuvar testleri, potasyum seviyelerinin düşük olduğu 2,3 mmol/L (normal aralık: 3,5~5,3 mmol/L), kan pH seviyesinin 7,33 (7,35~7,45), bikarbonat konsantrasyonu (HCO₃^-) 9,6 mmol/L (22~27 mmol/L), karbondioksit kısmi basıncı (_{PCO 2}) 18,4 mmHg (35~45 mmHg), serum gastrini 9,0 pg/mL (normal aralık: 13~115 pg/mL), yüksek sodyum seviyeleri 151 mmol/L (normal aralık: 137~147 mmol/L), klorür 133 mmol/L (normal aralık: 99~107 mmol/L), iyonize kalsiyum 1,7 mmol/L (normal aralık: 1,15~1,29 mmol/L). Vazoaktif bağırsak peptidi (VIP) testi için yerel laboratuvar tesislerinin olmaması nedeniyle, serum VIP seviyeleri alınamadı. CE-BT, pankreas başı ile portal boşluğu arasındaki boşlukta hiper-artıklayıcı bir kitle (5,2 x 3,9 cm) gösterdi ve bu da nöroendokrin tümör (NET) veya Castleman hastalığını düşündürüyor (Şekil 2C). Klinik ortaya dayanarak, hastada VIPoma şüphesi vardı ve [¹⁸F]F-NOTA-oktreotid PET/BT daha ileri değerlendirme için planlandı. Ultrason rehberliğinde yapılan biyopsi nöroendokrin tümör gösterdi. Hasta daha sonra laparoskopik pankreatikoduodenektomi geçirdi ve ardından klinik semptomlar belirgin şekilde iyileşti. Ameliyat sonrası patolojik ve immünohistokimyasal muayeneler, 2. derece nöroendokrin tümörü doğruladı (Şekil 2D–F). Klasik WDHA sendromu (sulu ishal, hipokalemi ve aklorhidri) ile birlikte, VIPoma ile uyumlu fonksiyonel gastroenteropankreatik nöroendokrin tümör (GEP-NET) klinik tanısı kondu.

Protocol

Protokol, Zhejiang Üniversitesi Tıp Fakültesi'nin İlk Bağlı Hastanesi'nin Kurumsal Etik Komitesi yönergelerini takip etti. Çalışma prosedürleri başlatılmadan önce etik komiteden (ClinicalTrials.gov tanımlayıcı: IIT202110004C) onay alındı. Kayıtlı tüm hastalardan, [¹⁸F]F-NOTA-oktreotid PET/BT muayenesinden önce yazılı bilgilendirilmiş onay alındı.

1. Çalışma tasarımı ve katılımcı kazanımı

1. Kasım 2024 ile Şubat 2025 arasında Nükleer Tıp Bölümü'nde [¹⁸F]F-NOTA-oktreotid PET/BT görüntüleme geçiren hastalar retrospektif bir inceleme yapıldı.
2. Patolojik muayene ile iki vaka F-GEP-NET (sırasıyla gastrinoma ve VIPoma) olarak doğrulandı.
3. Her hasta için cinsiyet, yaş, klinik semptomlar, laboratuvar sonuçları, BT görüntüleme bulguları ve patolojik bulgular dahil olmak üzere klinik veriler toplandı.

2. [¹⁸F]F-NOTA-oktreotid PET/CT edinimi

1. [¹⁸F]F-NOTA-oktreotidin sentezi
   NOT: [¹⁸F]F-NOTA-oktreotid, daha önce tanımlanan Al18F kompleksleşme yöntemi temelinde sentezlenmiştir6,7 ve klinik üretim için aşağıdaki özel optimizasyonlarla yapılmıştır.
   1. Öncül çözeltisi, NOTA-Oktreotid öncüsü 200 μL asetik asit (pH 3.0) ve 1 mL asetonitrile çözülerek hazırlandı.
   2. Etiketleme reaksiyonu 100°C'de 15 dakika boyunca gerçekleştirildi. Etiketleme sonrası, reaksiyon şişesi yüksek basınçlı hava altında doğal olarak oda sıcaklığına soğumaya bırakıldı.
   3. Reaksiyon karışımı suyla seyreltildi ve ürünü yakalamak için HLB (ışık) kolonundan geçirildi. Kolon, reaksiyona girmemiş ¹⁸F iyonları ve diğer safsızlıkları çıkarmak için suyla durulandı.
   4. Son ürün, HLB kolonundan 2 mL %50 etanol kullanılarak bir toplama şişesine eluyon edildi. Ürün, 10 ml salin ile seyreltilmişti.
   5. Radyokimyasal saflığın %95'i aştığı doğrulandı ve klinik kullanımdan önce nihai radyoaktif konsantrasyon yaklaşık 370 MBq/mL olarak doğrulandı.
2. PET/CT Görüntüleme Edinimi ve Yeniden İnşasat
   1. [¹⁸F]F-NOTA-oktreotid intravenöz enjeksiyonu 3,7 ila 4,44 MBq/kg dozda uygulandı. Vaka 1 (51 kg) için enjekte edilen dozun 214,6 MBq (5,8 mCi) olduğu ve 2. vaka (67 kg) için 251,6 MBq (6,8 mCi) olduğu belirtildi.
   2. Radyasyon güvenliği prosedürleri uygulandı. Hastalara, mesane radyasyonuna maruz kalmayı azaltmak için enjeksiyondan sonra en az 4 saat sıvı alımını artırmaları ve sık sık boşaltmaları tavsiye edildi. Hastalar, radyotracer uygulandıktan sonra 30 dakika boyunca yan reaksiyonları izlemek için gözlemlendi.
   3. Taramadan önce yaklaşık 60 ila 75 dakika kadar bir alım süresi verildi. Şiddetli klinik semptomları olan hastalarda tarama, deri altı oktreotid kesilmeden yapıldı.
   4. Görüntüleme, Siemens Biograph Vision 600 PET/CT tarayıcısı kullanılarak gerçekleştirildi. Anatomik lokalizasyon ve zayıflama düzeltmesi için önce düşük dozlu BT taraması (120 kV, 150 mA, Care Dose 4D) başlatıldı.
   5. PET alımı, yatak başına 2 dakika arayla, kafatası tabanından uyluk ortasına kadar olan aralığı kapsıyordu.
   6. Veriler, VG76B yazılım platformunda TrueX + TOF yöntemiyle yeniden oluşturuldu. Dört iterasyon, 5 alt küme ve 4.0 mm Gauss filtresi uygulandı. Görüntü matrisi 440 × 440 olarak ayarlanmış, voxel boyutu 1.85 × 1.85 × 3 mm olarak ayarlanmıştır.
   7. Yeniden oluşturulan PET/BT görüntüleri, sonraki nicel analiz için nükleer tıbbi bilgi sistemine (MedEx) aktarıldı.
   8. Radyoaktif atıklar kurumsal ve düzenleyici standartlara uygun olarak yönetildi. Tüm kirlenmiş eşyalar, şırıngalar ve iğneler dahil, kurşun korumalı kaplara toplandı. Radyasyon seviyeleri arka plana dönene kadar belirlenmiş bir çürüme depolama alanında saklanıyordu.

3. CE-CT satın alma

1. CE-CT muayenesi için 256 dilimli bir tarayıcı (Brilliance iCT) kullanıldı.
2. Damar içi iohexol enjeksiyonu 1,5 mL/kg dozda uygulandı.
3. BT taramaları enjeksiyon sonrası üç fâzda yapıldı: arterial faz (25–35 s), portal-ven fazı (55–75 s) ve gecikmeli faz (120–180 s).

4. Görüntü yorumu

1. İki deneyimli nükleer tıp hekimine bağımsız görüntü analizi yapmak üzere atandı.
2. Doktorlar, tüm görüntüleri bağımsız analiz ederken klinik verilere ve patolojik sonuçlara kör oldular.
3. İki doktor arasındaki herhangi bir uyumsuzluk sonucu uzlaşmayla çözüldü.
4. Pozitif lezyonlar ise normal organ ve dokularda fizyolojik alım hariç tutulan, çevredeki arka plan dokusundan daha yüksek aktiviteye sahip fokal [¹⁸F]F-NOTA-oktreotid birikimleri olarak tanımlandı.
5. İlgi alanları (ROI) iş istasyonunda tanımlandı ve yerleşik yazılım kullanılarak maksimum standart alım değeri (SUV_max) otomatik olarak hesaplandı. Tüm SUV ölçümleri, nicel tutarlılığı korumak için hastanın vücut ağırlığına göre normalleştirildi.

5. Sorun Giderme

1. Radyokimyasal saflık %95'in altındaysa, öncül pH 3.0'da tutulurdu.
2. Tümör-arka plan kontrastı zayıfsa alım süresi en az 60 dakikaya kadar uzatıldı.

Results

[¹⁸Kız]F-NOTA-oktreotid PET/BT, şüpheli F-GEP-NET olan iki hastada gerçekleştirildi. İki vakanın klinik ve görüntüleme detayları Ek Tablo 1'de özetlenmiştir. Görüntü yorumu iki deneyimli nükleer tıp doktoru tarafından bağımsız olarak gerçekleştirildi ve her iki vakada da uyumlu bulgular elde edildi. Vaka 1'de CE-CT veya CE-MR'da anormal bir lezyon tespit edilmedi. [¹⁸Kız]F-NOTA-oktreotid PET/BT, gastrik antrumda belirgin şekilde artan radyotracer alımıyla bir odak lezyon gösterdi; S...

Discussion

Bir zamanlar nadir hastalık olarak kabul edilen nöroendokrin tümörlerin (NET) sıklığı son yıllarda çoğu ülkede sürekli olarak artmış ve giderek daha fazla ilgi^{görmüştür.} F-GEP-NET'ler NET'lerin azınlığını temsil etse de, son on yıllarda sıklık oranları^{artmıştır 8}. F-GEP-NET'ler, tümörün salgıladığı uygunsuz şekilde yüksek hormonal seviyelerle ilgili çok çeşitli klinik belirtiler ve semptomlarla birlikte ortaya çıktığından, bu durum farklı o...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Alüminyum klorür (AlCl3)	Alfa Aesar	88488.06
Biyografi Vision 600 PET/CT	Siemens Healthineers	Yok
HLB Hafif Kartuşu	Sular	186001879
Ioheksol Enjeksiyonu	Yangtze Nehri İlaç Grubu	NMPA Onayı No.H10970358
Lauromakrogol enjeksiyonu	Shaanxi Tianyu İlaç	NMPA Onay No H20080445
MedEx Nükleer Tıbbi Bilgi Sistemi	MedEx Teknolojisi	Yok
NOTA-oktreotid	Pekin PET Teknolojisi	BJA-025
QMA Kartuşu	Sular	186000805
Sodyum Asetat	Sigma-Aldrich	S2889-250G
Steril Filtre (0.22 μ m )	Millipore	SLGV033RS
Brilliance iCT (Dilim tarayıcı)	Philips Healthcare, Almanya	4535 674 80181
VG76B Yeniden Yapılandırma Yazılımı	Siemens Healthineers	Yok