Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Derleme makalesi

Nekroptozu İnhibe Eden Doğal Ürünler: Moleküler Mekanizmalar ve Terapötik Fırsatlar

479 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/70315

⸱

24 Mart 2026

 ,  ,  ,  , 
1College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2TCM Prevention and Treatment of Metabolic and Chronic Diseases Key Laboratory of Sichuan Province, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3Institute of High Altitude Multimorbidity and TCM-Integrated High-Altitude Medicine Center, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

Bu makalede

Özet

Nekroptoz, immünojenik programlanmış bir hücre ölümü olarak iltihap hastalıkları, nörodejenerasyon, iskemi-reperfüzyon hasarı ve kanserleri tetikler. Doğal ürünler, nekroptozla ilişkili hastalıklara karşı terapötik potansiyel sağlamak için RIPK1/3-MLKL yolu, oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyonu düzenler. Bu derleme, nekroptozla ilişkili tedavilerin geliştirilmesi için mekanizmalarını ve klinik potansiyellerini inceler.

Özet

Nekroptoz, reseptörle etkileşime giren protein kinazlar 1/3 (RIPK1/3) ve karışık soy-kökenli kinaz domaini benzeri pseudokinaz (MLKL) yolunu aktive eden ölüm reseptör ligandları dahil olmak üzere çeşitli sinyallerle başlatılan genetik olarak düzenlenmiş nekrotik hücre ölümü türüdür. Nekroptoz, inflamatuar hastalıklar, iskemi/reperfüzyon hasarı ve nörodejeneratif bozuklukların patofizyolojisinde kritik bir rol oynar.

Nekroptozun terapötik olarak inhibe edilmesi bu durumlar için umut vaat ediyor ve özellikle biyoloji ve tıbbi kimya alanlarındaki araştırmacılar tarafından önemli disiplinlerarası ilgi uyandırıyor. Sentetik nekoptoz inhibitörlerine ek olarak, birçok doğal ürün nekroptoz inhibitörü olarak tanımlanmış ve çeşitli hastalıklarda umut vadeden terapötik potansiyel göstermektedir.

Bu inceleme, nekroptozun altında yatan yerleşik ve ortaya çıkan moleküler mekanizmaları ve insan hastalıklarına katkısını aydınlatmayı amaçlamaktadır. Doğal ürünlerin nekroptozu ve ilişkili hastalıkları inhibe etmedeki terapötik etkileri ve mekanik içgörüleri, özellikle RIPK1/3-MLKL sinyal yolu, oksidatif stres modülasyonu ve mitokondriyal disfonksiyon üzerindeki düzenleyici rollerine vurgu yapılarak özetlenmiştir. Bu ilerlemelerin yalnızca doğal ürünlere dayalı nekroptoz modülatörlerinin tasarım ve geliştirilmesini kolaylaştırmakla kalmayacağı, aynı zamanda nekroptozla ilişkili hastalıklar için doğal ürün türeden tedavilerin klinik uygulamasını da teşvik etmesi beklenmektedir.

Giriş

Hücre ölümü, organizmanın homeostazını sürdürmek için gereklidir. Programlanmış hücre ölümü (PCD), birden fazla genetik mekanizma tarafından düzenlenen aktif olarak tetiklenen bir süreçtir ve sadece doku farklılaşması ve gelişimi için önemli bir adım olmakla kalmaz, aynı zamanda konakların hasarlı, enfekte veya gereksiz hücreleri ortadan kaldırma birincil stratejisi olarak hizmet eder. Apoptoz uzun süre ana PCD yolu olarak kabul edilse de, yeni araştırmalar nekroptoz, piroptoz ve ferroptoz gibi ek düzenlenmiş hücre ölüm mekanizmalarını ortaya koymuştur; bunların hepsi düzenlenmiş nekroz1 formları olarak sınıflandırılmıştır. Laster ve diğerleri. İlk olarak tümör nekroz faktörü-α (TNF-α) sadece apoptozu tetiklemekle kalmayıp, aynı zamanda "balon benzeri" plazma zarı sızması ile karakterize edilen nekrozutetiklediği ilk kez keşfedilmiştir 2. 2000 yılında Holler ve ark., TNF reseptörü (TNFR) süperfamilyasına ait bir transmembran glikoprotein olan Fas'ın, reseptörler arasında etkileşimde bulunan serin/treonin-protein kinaz 1 (RIPK1)3 yoluyla kaspaz-8-bağımsız hücre ölümünü tetiklediğini belirlemiştir. 2005 yılında Yuan ve meslektaşları, TNF-α indüklenen, kaspaz-8 eksikli hücre ölümü4 için nekroptoz terimini ortaya koydular. Morfolojik olarak, nekroptoz, organel şişmesi, plazma zarının yırtılması, hücresel lizis ve hücre içi içerik kaybı ile karakterize edilir; nekrotik benzeri değişikliklergösterir 1. Ortaya çıkan zar sızması, hücre içi içeriklerin salınmasına ve güçlü inflamatuar yanıtların ortaya çıkmasına yol açar. Bu immünojenik hücre ölüm mekanizması, konak savunmasında iki ucu kılıç gibi çalışır: patojenleri etkili bir şekilde nötralize ederken, aynı zamanda yan doku hasarı riski taşır. Patolojik olarak, nekroptoz, iskemi-reperfüzyon (I/R) yaralanması, enfeksif ve enfeksiyon dışı iltihap ve nörodejeneratif hastalıklar gibi çeşitli patolojik süreçlere katılır 1,3,5. Hastalık patogenezindeki kritik rolü göz önüne alındığında, nekroptoz modülasyonu klinik olarak umut verici bir tedaviyaklaşımını temsil eder 1,3,5,6.

Doğal ürünler, ilaç keşfinin temel taşlarından biri olarak kabul edilmiş, yüzyılı aşkın süredir bol miktarda hayati tedavi molekülleri sağlamıştır. Şu anda, onaylanan ilaçların yaklaşık %50'si doğrudan veya dolaylı olarak doğal ürünlerdentüretilmektedir 7,8 ve bu geleneksel avantaj nekroptoz düzenleyici araştırmalarında belirgin olmaya devam etmektedir. Nekroptozun çeşitli sentetik küçük moleküllüinhibitörlerinin geliştirilmesine rağmen 9, doğal ürünler ve türevleri yapısal çeşitlilikleri ve yüksek biyouyumlulukları nedeniyle nekroptoz düzenleme çalışmalarında yoğun bir odak noktası olmayadevam etmektedir 8. Son zamanlarda, doğal olarak türetilen küçük moleküller serisi nekroptozun inhibitörü olarak tanımlanmıştır ve enfeksîyoner iltihap, enfeksüz olmayan iltihaplanma, nörodejeneratif hastalıklar ve I/R yaralanması gibi karmaşık patolojik süreçlerde benzersiz terapötik potansiyel göstermektedir. Daha da önemlisi, bu doğal nekroptoz inhibitörlerinin keşfi sadece hastalık tedavisi için yeni kurşun bileşikler sağlamakla kalmıyor, aynı zamanda nekroptoz inhibisyonu için yeni hedefler ortaya çıkarıyor ve mevcut terapötik sınırlamaları aşmak için yenilikçi yaklaşımlar sunuyor. Birkaç doğal nekroptoz indükörü geliştirilmiş olsa da, nekroptoz kanser gelişiminde hem pro- hem anti-tümör etkileri gösterir ki bu etkiler büyük ölçüde tümör heterojenliği ve mikroçevresel karmaşıklığa bağlıdır6. Bu nedenle, bu inceleme öncelikle doğal bileşiklerin anti-nekroptotik etkilerine odaklanmaktadır. Ancak, nekroptozla ilişkili hastalıkların yönetiminde doğal ürünlerin terapötik ilerlemelerini açıklayan kapsamlı sistematik incelemeler mevcut literatürde belirgin şekilde eksiktir. Burada, bu makale üç temel konuya odaklandı: (1) nekroptozun moleküler mekanizmaları ve hastalık patogenezindeki rolü; (2) doğal bileşiklerin nekroptoz üzerindeki inhibitör etkileri ve moleküler mekanizmaları ile fonksiyonel hedefleri; ve (3) bu doğal ürünlerin ilgili hastalıklar için terapötik potansiyeli. Doğal köken nekroptoz modülatörlerindeki son gelişmeleri entegre ederek, bu inceleme sadece doğal ürünlerin geliştirilmesi ve kullanımı için teorik temeller oluşturmakla kalmaz, aynı zamanda yeni nekroptoz-hedefli tedavilerin tasarımı için kritik translasyonel içgörüler sunar.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

İnceleme ve perspektif

Nekroptozun moleküler mekanizmaları
Genetik açıdan bakıldığında, programlanmış nekroz, çok genli bir ağ tarafından düzenlenir ve fenotipi genetik arka plan, hücresel soy ve patolojik mikroçevre 1,3 ile şekillenir. Apoptotik sinyaller yoksa, ölüm reseptörlerinin homolog ligandlarla uyarılması, TNF-α/TNFR, Fas ligand/FAS ve TNF ile ilişkili apoptoz indükleyen ligand (TRAIL)/ölüm reseptörü 4/5 (DR4/5)1,6 gibi nekroptozu tetikleyebilir. TNFα/TNFR aracılı nekroptoz, en yaygın şekildetanımlanan 10 örneğidir. TNF-α bağlanması, TNFR1 homotrimerizasyonunu indükler; bu da TNFR1 ile ilişkili ölüm alanı proteini (TRADD), TNF reseptörü ilişkili faktör 2 (TRAF2), apoptoz proteinlerinin hücresel inhibitörü 1/2 (cIAP1/2) ve RIPK1'i kullanarak membrana bağlı KompleksI 11 oluşturur. Bu kompleks, dönüşümlü büyüme faktörü-beta ile aktive edilen kinaz 1 (TAK1), TANK-bağlayan kinaz 1 (TBK1) ve nükleer faktör kappa-B kinazlarının inhibitörü (IKK) aktive eder ve nükleer faktör kappa-B (NF-κB) yol aktivasyonuna yol aktivasyonuna yol açar. RIPK1'in E3 ligazlar ve cIAP1/2 ile ubiquitinasyonu nihayetinde NF-κB aktivasyonunu ve hücre hayattakalmasını destekler 11,12. İkinci mitokondri kaynaklı kaspaz aktivatörü (SMAC) aracılı cIAP1/2 inhibisyonunda, RIPK1 yaygın olarak kullanılmamaktadır. Bu, RIPK1'in membrandan ayrılmasını tetikler ve Fas-ilişkili ölüm alanı proteini (FADD) ve kaspaz-8'in sitoplazmik Kompleks IIa'yı bir araya getirmesini sağlar. Kompleks daha sonra kaspaz-8'e bağlı kaspaz-3 aktivasyonunu başlatır ve bu da apoptotik hücreölümü 13 ile sonuçlanır. Kaspaz-8 inhibisyonunda, aktive edilen RIPK1, RIPK3'ü alaraknekrozom 14 olarak bilinen Kompleks IIb'yi oluşturur. Nekrozom, RIPK3 aracılı karışık soy kinaz domaini benzeri proteinin (MLKL) fosforilasyonunu tetikleyerek MLKL oligomerizasyonunu ve plazma zarıtranslokasyonunu 15 teşvik eder. Ortaya çıkan membran geçirimliliği nekroptotik hücre ölümünü başlatır (Şekil 1). Özellikle, nekroptoz çift inflamatuar amplifikasyon gösterir: RIPK3, doğrudan nükleotid bağlayan oligomerizasyon alan benzeri reseptör protein 3 (NLRP3) inflammazom16'yı aktive ederken, MLKL aracılı membran bozulması ek NLRP3 montaj sinyalleri sağlar ve mitokondriyal DNA salgılayarak siklik guanozin monofosfat-adenozin monofosfat monofosfat sentaz (cGAS)-interferon genlerinin (STING) uyarıcısı (STING) yolunu aktive eder, böylece inflamatuar tepkileri daha da kötüleştirir.

Kanonik nekroptoz yollarının yanı sıra, alternatif sinyal yolları da bu programlanmış hücre ölümmodalitesini başlatabilir. 19. Kaspaz eksikliği olan hücrelerde, viral çift zincirli RNA (dsRNA) Toll-benzeri reseptör 3 (TLR3) veya bakteriyel lipopolisakkaridi (LPS) aktive eder ve TLR4'ü aktive eder; böylece TRIF (TIR-domain içeren adaptör indüktör IFNβ) ilişkisini RIPK3 ile teşvik ederek nekroptozu20 tetikler. Ayrıca, viral Z-DNA/Z-RNA, Z-DNA bağlanan protein 1 (ZBP1) tarafından tanınır ve aktive edilir; bu da RIPK3 ile etkileşimini kolaylaştıraraknekroptoz 21'i indüke eder. Ayrıca, interferon-γ, interferon alfa/beta reseptörü 1 (IFNAR1) aracılı transkripsiyonel düzenleme22 yoluyla nekrozom oluşumunu ve MLKL aktivasyonunu teşvik eder. Son zamanlarda, kalsiyum aşırı yükü, osmotik stres, ısı şoku ve ilaç maruziyeti gibi hücre dışı uyarıcıların nekroptozu indükleyebileceğini birkaç çalışma göstermiştir. Özellikle, sitoplazmik kalsiyum birikimi, Ca²⁺/kalmodulin bağımlı kinaz II (CaMKII) aracılığıyla RIP1 fosforilasyonunu teşvik ederek nekroptozu başlatır. Osmotik stres, çözünen taşıyıcı aile 9 üye 1 (SLC9A1) aracılı sitoplazmik pHyükseltme 24 üzerinden doğrudan RIPK3 kinazı aktive ederken, ısı şoku transkripsiyon faktörü 1 (HSF1)25 yoluyla ZBP1 aktivasyonunu tetikler; böylece RIPK3 fosforilasyonunu ve ardından MLKL toplama ve fosforilasyonunu tetikler (Şekil 1). Ayrıca, mitokondri, nekroptozda üç ana mekanizma aracılığıyla kritik roller oynar: (1) RIPK3, mitokondriyal reaktif oksijen türlerinin (ROS)26. neslini uyararak nekroptozun aktivasyonunu teşvik edebilir; (2) RIPK3, NADPH oksidaz 4'ün (NOX4) yukarı regülasyonu ve mitokondriyal kompleksler I/III'ün inhibisyonu yoluyla böbrek tübüler epitel hücrelerinde (TEC) oksidatif stres ve mitokondriyal işlev bozukluğunu indükleyebilir, böylece nekroptozutetikleyebilir 27; (3) fosfogliserat mutaz 5 (PGAM5), dinamin ile ilişkili protein 1 (Drp1) aracılı mitokondriyal hiper-fisyon28 aracılığıyla nekroptozu düzenler.

Nekroptoz ve insan hastalıkları:
Genel olarak, apoptoz immünolojik olarak sessiz bir hücre ölümüsüreci olarak ortaya çıkar 29; bu, nekroptozun plazma zarı yırtığı ile karakterize edilen yüksek immünojenik doğasındankeskin bir zıttır. Bu yıkıcı zar arızası, yüksek hareketlilik grubu kutusu 1 (HMGB1), ATP ve güçlü pro-inflamatuar aracılar olarak hizmet veren nüklein asitler dahil olmak üzere sitoplazmik hasarla ilişkili moleküler desenlerin (DAMP) kontrolsüz salınımını tetikler. Bu mekanizma, bağışıklık hücrelerinin enfeksiyon veya hasar bölgelerine katılımını kolaylaştırarak patojenin eliminasyonunu ve doku yenilenmesini teşvik etse de, düzenlenmemiş nekroptotik sinyal ciddi patolojik sonuçlara yol açabilir. Aşırı DAMP dökülmesi, miyeloid hücrelerin (özellikle makrofajlar ve mikroglia) hiperaktivasyonuna yol açar ve pro-inflamatuar sitokin üretimi ve ilerleyici hücre ölümü döngüsünübaşlatır. Bu inflamatuar zincirleme nihayetinde önemli organ hasarlarına yol açar ve inflamatuar/otoimmün bozukluklardan nörodejeneratif durumlara ve I/R yaralanması 1,3,5,6,30,31 gibi çeşitli patolojik durumlara kadar belgelenmiş katılım vardır (Şekil 2).

Nörodejeneratif hastalıklar
Alzheimer hastalığı (AD) ve Parkinson hastalığı (PD), etkilenen beyin bölgelerinde belirgin nöronal ölüm ve RIPK1/3-MLKL sinyalizasyonunun artırılmış şekilde düzenlenmesiyle karakterize edilen iki yaygın nörodejeneratifbozukluktur (AD) 32,33. MLKL'nin genetik ablasyonu, PD modellerinde dopaminergik nöron dejenerasyonunuazalttığı bulunmuştur 34; RIPK1 veya MLKL'nin farmakolojik inhibisyonu ise ADmodellerinde 35 nöronal nekroptoza karşı benzer şekilde koruma sağlamaktadır. Ayrıca, hem süperoksit dismutaz 1 (SOD1) glisin 93-alanin (G93A) mutant transgenik farelerde hem de insan amiyotrofik lateral skleroz (ALS) hasta örneklerinde, RIPK1/RIPK3 aracılı aksonal dejenerasyon ortak patolojik bir işaret olarak ortaya çıkmış olup, nekroptozun ALS ilerlemesinin temel bir iticikaynağı olduğunu güçlü şekilde öne çıkarmaktadır36. Ayrıca, mutasyonlar veya optineurin kaybı (OPTN) RIPK1/3-MLKL sinyal yolunu aktive eder ve böylece ALS patogenezini teşvik eder. Özellikle, ALS fare modellerinde RIPK1 kinaz aktivitesinin inhibisyonunun hastalık belirtilerini hafiflettiğigösterilmiştir 36. Benzer şekilde, nekroptozun Huntingtonhastalığının patogenezine önemli bir katkı sağladığı iddia edilmiştir 37. Toplamda, RIPK1/RIPK3/MLKL aracılı nekroptoz yolu, sinir ölümü ve yaralanmayı artırır ve bu sinyal eksenini nörodejeneratif bozukluklar için etkileyici bir terapötik hedef olarakkonumlandırır 33.

Kardiyo-serebrovasküler hastalıklar
Nekroptozla ilişkili proteinler, miyokardiyal hasar, ateroskleroz, felç ve abdominal aort anevrizması (AA) gibi çeşitli kardiyo-serebrovasküler hastalıklar için terapötik hedef olarak ortaya çıkmıştır. Klinik gözlemler, kararsız karotis aterosklerozlu hastalarda RIPK3 ve MLKL seviyelerinin yükseldiğini, ayrıca ileri aterosklerotik plaklarda fosforile MLKL tespit edildiğinigöstermektedir 38. Ayrıca, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), RIPK3 ve MLKL'nin transkripsiyonunu ve fosforilasyonunu teşvik ederken, RIPK1 inhibitörü Nekrostatin-1, apolipoprotein E (ApoE)-/- farelerde plak kararsızlığını azaltmaktadır. Ayrıca, RIPK3 nakavt edici yöntem, I/R farelerde miyokard enfarktüsü bölgesini ve iltihabı önemli ölçüde azaltır ve uzun vadeli kardiyoprotektif etkilergösterir 23,39. Benzer şekilde, abdominal AA patogenezinde, yukarı regülasyonlu RIPK3 ekspresyonu ağırlıklı olarak medial düz kas hücrelerinde (SMC) gözlemlenir. RIPK3 aşırı ekspresyonu SMC nekroptozunu tetiklerken, RIPK3 eksikliği pro-inflamatuar genlerin ifadesini baskılar ve AAilerlemesi 40. Ayrıca, nekropttozun inme sonrası beyin hasarını geciktirdiğini, Nekrostatin-1'in infarkthacmi 4'ü azalttığını bulmuştur. Özellikle, RIPK1/3 aktivasyonu beyin iltihabını tetiklerken, RIPK3/MLKL etkisi mikroglial geçişi pro-inflamatuar M1'den koruyucu M2fenotiplerine 41 teşvik eder. Bu kanıtlar, nekroptozu kardiyo-serebrovasküler bozukluklarda temel bir patolojik itici güç olarak konumlandırır ve böylece yeni terapötik stratejiler için temel sağlar.

Solunum Hastalığı
Akut akciğer hasarı (ALI), enfeksiyon, travma veya şok ile oluşan, alveolar-kapiller hasar, akciğer ödemi ve şiddetli hipoksi ile işaret edilen akut diffuz bir akciğer hastalığıdır ve potansiyel olarak akut solunum sıkıntısı sendromuna (ARDS) ilerleyebilir. Ortaya çıkan kanıtlar, nekroptuzun ALI patogenezinde merkezi bir rol oynadığını göstermektedir. Staphylococcus aureus virülans faktörleri, α-hemolizin dahil, RIPK1/3-MLKL sinyalini aktive ederek alveolar makrofaj nekroptozunu indüklerken, RIPK1 inhibisyonu veya RIPK3 etkisi molin modellerinde akciğer iltihabını azaltır43. Benzer şekilde, LPS makrofaj nekroptozunu ZBP1aktivasyonu 44 ile tetikler. Grip A virüsü, RIPK1/3-MLKL yolu üzerinden alveolar makrofajlarda nekroptozu indükler ve grip hastalarında RIPK1/3 ve MLKL'nin mRNA ekspresyonunun yükselmesiyle korelasyonyapar 45. Makrofajların ötesinde, alveolar epitel hücreleri (AEC) de nekroptoza hassastır. LPS maruziyeti, mitokondriyal sitrat birikimini teşvik eder; FUN14 domen içeren protein 1/Drp1 etkileşimle indüklenen mitofajiyi kolaylaştırırken, RIPK1/3-MLKL yolunu anormal şekilde aktive eder; her ikisi de AEC'nin nekroptozunakatkıda bulunur 46,47. Çek ligasyonu ve ponksiyon (CLP) kaynaklı sepsis farelerinde, RIPK3 eksikliği DAMP'ların ve pro-inflamatuar sitokinlerin salınımını azaltır ve böylece ALI48'i hafifleder. ALI'nin ötesinde, nekroptoz kronik akciğer bozukluklarına katkıda bulunur. Kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH) hastalarında yüksek RIPK3 ve MLKL fosforilasyonu gözlemlenirken, RIPK3 veya MLKL eksikliği sigara dumanı (CS) kaynaklı hava yolu iltihabını önler ve CS ile ilişkili yeniden şekillendirmeyi ve amfizem49'u azaltır. Bu bulgular, makrofajlar ve AEC'lerde nekroptoz kaynaklı patolojik hasarın akciğer hastalıklarında kritik bir düzenleyici mekanizma olduğunu ve bunun terapötik potansiyelini ortaya koyduğunu öne çıkarmaktadır.

Karaciğer hastalıkları
Enfeksüf hepatit, alkolik karaciğer hastalığı (ALD), metabolik işlev bozukluğu ile ilişkili yağlı karaciğer hastalığı (MAFLD), ilaç kaynaklı yaralanmalar ve hepatik fibroz gibi karaciğer hastalıkları, büyük küresel sağlık sorunlarını temsil etmektedir. Farklı etiyolojilerine rağmen, bu durumlar ortak patojenik özellikleri paylaşır: sürekli hücre ölümü veiltihaplanma 50. Hepatositler doğal olarak RIPK3'e sahip olmalarına ve nekroptoza karşı teorikolarak dirençli olmalarına rağmen, klinik ve preklinik kanıtlar karaciğer hastalıklarında patolojik olarak rol oynadığını göstermektedir. MAFLD hastalarında karaciğer TNF-α, RIPK3 ve p-MLKL seviyeleri anlamlı şekilde yükselmiştir. Benzer şekilde, yüksek yağlı diyet (HFD) veya metionin-kolin eksikliği (MCD) diyetle beslenen farelerde hepatik RIPK3 ve MLKL ekspresyonu artırılırken, RIPK3 nakavt etme MCD diyetiyle oluşan karaciğer hasarını, steatoz ve oksidatif stresi azaltır52. Paradoksal olarak, RIPK3 eksikliği MAFLD farelerinde steatoz ve iltihabı daha dakötüleştiriyor 53. ALD'de, hem hastalar hem de kronik etanol ile beslenen fareler, RIPK1 değişiklikleri olmadan yüksek karaciğer RIPK3 ekspresyonu gösterir. RIPK3 etkisi etanol kaynaklı steatoz ve hasarı azaltsa da, RIPK1 inhibitörü Necrostatin-1 koruyucu etkisigöstermez 54. Asetaminofen (APAP) ile indüklenen karaciğer hasarı farelerinde, gözlemlenen RIPK1 fosforilasyonu ve Nekrostatin-1'in ROS üretimini azaltmasına rağmen, RIPK1 inhibitionunun koruyucu etkisi hücre ölümünü baskılamadan çok anti-inflamatuar mekanizmalaradayanabilir. Ramachandran ve diğerleri. RIPK3'ü farelerde APAP kaynaklı hepatosit nekrozunun erken bir aracı olarak tanımladı; bu inhibisyon veya nakavt etmesi, aşağı akış NLRP3 inflammazom aktivasyonunun baskılanması yoluyla nekrotik ölümü potansiyel olarak azalttı. Ayrıca, karaciğer hepatositler, karaciğer sinüzoidal endotel hücreleri, Kupffer hücreleri ve hepatik yıldız hücreleri gibi çeşitli hücre popülasyonlarını içerir; bunların her biri farklı karaciğer hastalıklarının patogenezinde farklı ve hatta zıt roller oynar. Sonuç olarak, belirli hücre tiplerinde koşullu ablasyon yerine küresel bir RIPK3 bayıltma stratejisi kullanmak, belirli hastalık bağlamlarında onun kesin fonksiyonel katkılarını gizleyebilir. Bu sınırlama, farklı karaciğer hastalığı modellerinde gözlemlenen çelişkili sonuçlara katkıda bulunması muhtemeldir. Bu çelişkili bulgular göz önüne alındığında, nekroptuzun karaciğerde olup olmadığı ve karaciğer hastalığı patogenezine katkısı tartışmalıdır.

Bağırsak hastalıkları
İnflamatuar bağırsak hastalığı (IBD), Crohn hastalığı ve ülseratif kolit (UC) dahil olmak üzere, bağırsak epitel hücre ölümü ve inflamatuar hücre infiltrasyonu ile karakterize edilen kronik bir bağırsak inflamatuarhastalığıdır 57. Klinik çalışmalar, pediatrik IBD hastalarında RIPK3 ve p-MLKL seviyelerinin yükseldiğini, E-kadherin ekspresyonunun azaldığınıgöstermektedir 58. Bağırsak mukozal bariyer hasarı, bakteriyel yayılmayı kolaylaştırır, makrofaj aktivasyonunu ve iltihabıtetikler. RIPK1'in farmakolojik inhibisyonu, dekstran sodyum sülfat (DSS) kaynaklı kolitte E-kadherin, okludin ve Zonula occludens-1 ekspresyonunu artırır ve böylece epitelyalhomeostazı 60 geri kazanır. Özellikle, Lee ve meslektaşları UC hastalarından CD4+ T hücrelerinde nekroptozla ilişkili moleküllerin yüksek ekspresyonu tespit ettiler. RIPK3 inhibisyonu sadece nekroptozu engellemekle kalmaz, aynı zamanda Th17 farklılaşmasını da baskılar; böylece hem UC hastalarının periferik kan monositlerinde hem de DSS kaynaklı kolit farelerinde pro-inflamatuar sitokin seviyelerinidüşürür 61. IBD'nin yanı sıra, nekrotizan enterokolit ve sıcak çarpmasıyla ilişkili bağırsak hasarı da nekroptozla ilişkilidir. Hem nekrotizan enterokolit hasta dokuları hem de ısı çarpmasına bağlı bağırsak hasarı olan fareler, nekroptoz yolu proteinlerinin önemli bir şekilde yukarı regulasyonu göstermektedir. Nekrostatin-1, nekroptozu etkili bir şekilde inhibe eder ve bağırsak hasarınıhafifletmektedir 62. Bu bulgular, nekroptozun bağırsak epitel bütünlüğünü ve bağışıklık homeostazını bozarak IBD gibi hastalıklarda patolojik ilerlemeyi tetiklediğini ve yeni tedavi stratejileri için teorik bir temel sağladığını göstermektedir.

Böbrek hastalıkları
Akut böbrek hasarı (AKI), sepsis, nefrotoksinler, kanama, I/R ve idrar tıkanıklığı nedeniyle hızlı başlangıçlı bir böbrek disfonksiyonu sendromudur ve esas olarak serum kreatinin veya oliguri63 oranının yükselmesiyle tanımlanır. Ortaya çıkan kanıtlar, nekroptozun AKI patofizyolojisi ile yakından bağlantılı olduğunu göstermektedir. I/R ile indüklenen AKI modellerinde, RIPK3/MLKL'ye bağlı nekroptoz aktivasyonu proksimal TEC'lerde gerçekleşir. RIPK3 knockout veya RIPK1 inhibitisyonu, TEC'lerin ölümünü, inflamatuar infiltrasyonu ve fibroz64'ü etkili bir şekilde önler. I/R yaralanmasının ötesinde, nekroptoz ayrıca sisplatin kaynaklı AKI'ye de katkıda bulunur. Sisplatin kaynaklı AKI, farelerde RIPK3 nakavt ile hafifletilmiştir ve Xu ve diğerleri tarafından belirtilmiştir. MLKL-knockout farelerde proksimal tübul hasarının azaldığıgörüldü 65. Folat kaynaklı AKI'de, böbrek dokusunda yüksek RIPK3 ve MLKL olmasına rağmen, erken evre AKI RIPK3 veya MLKL nakatlanmasıyla etkili şekilde korunmaz. Ancak, geç evre AKI, TNF ile ilişkili zayıf apoptoz indüktörünü (TWEAK)/Fn14 bağımlı nekroptozu içerir; bu durum RIPK3 veya MLKL eksikliği veya RIPK1inhibitisyonu 66 ile iyileştirilir. Özellikle, sepsis kaynaklı AKI'de RIPK3, MLKL67'den bağımsız olarak NOX4 indüksiyonu, mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stres yoluyla tübüler hasara yol açar. AKI'ye benzer şekilde, nekroptoz da kronik böbrek hastalıklarında (CKD) tespit edilmiştir. Örneğin, farelerde subtotal nefrektomi, ameliyattan 8 hafta sonra RIPK1/3 ekspresyonunun yükselmesiyle karakterize edilen nekroptozu indükler ve bu durum Nekrostatin-168 ile önemli ölçüde hafifletilmiştir. Bu nedenle, nekroptoz, iskemi veya nefrotoksik ilaçlar tarafından indüklenen akut ve kronik böbrek hasarlarında kritik bir patojenik mekanizma olarak işlev görerek tübüler hasar ve iltihapları tetikler.

Kanserler
Nekroptozun kanserdeki rolü ikilidir ve hem tümör baskılayıcı hem de tümör teşvik edici etkiler gösterir. Bir yandan, hücre ölümünün immünojenik bir formu olarak nekroptoz tümör hücrelerini yok edebilir ve anti-tümör bağışıklığını aktive edebilir; bu da apoptoza dirençli tümörlere karşı potansiyel bir tedavi stratejisi sunar. Öte yandan, nekroptoz, bağışıklık hücrelerini öldürerek antitümör bağışıklığını zayıflatabilir ve böylece kanserin ilerlemesinikolaylaştırabilir 3,6. Benzer şekilde, nekroptoz, tümörmetastazında çift bir rol gösterir 69. Erken evrelerde, endotel hücrelerin tümör hücresi kaynaklı nekroptozu damar ekstravazasyonunu artırırken, MLKL nakatlantı veya RIPK1 inhibisyonu nazofaringealkarsinom 70, akciğer kanseri ve melanom71'de metastazı etkili şekilde bastırır. Paradoksal olarak, birkaç kemoterapi tümör hücre nekroptozunu ve immünojenik ölümü tetikleyerek pankreas kanserinin ilerlemesiniengeller 72. Özellikle nekroptozla ilişkili moleküler ifade, tümör-spesifik heterojenlik gösterir: RIPK1, glioblastoma ve akciğer kanserinde kötü prognozlailişkili olarak yukarı regülasyonlu olurken, RIPK3 ve MLKL genellikle meme kanseri ve kolorektalkanserde aşağı regülasyonla (75,76) ilişkilendirilir. Sonuç olarak, tümör heterojenliği, nekroptoza hem tümör baskılayıcı hem de tümör teşvik edici etkiler kazandırır ve böylece çeşitli tümör tiplerinde hassas onkoloji için yeni terapötik bakış açıları sunar.

Diğer hastalıklar
Bahsedilen hastalıkların ötesinde, nekroptoz çoklu hastalıkların patogenezinde de rol oynar. Örneğin, RIPK1'in farmakolojik inhibisyonu, serelein kaynaklı pankreatit farelerinde pankreas hücresi ölümünüazaltmıştır 77. Ancak, Boonchan ve diğerleri. RIPK3 veya MLKL eksikliği olan farelerde daha da şiddetli pankreas ödemi ve iltihaplanmagösterdiği gösterildi 78. Otoimmün bir cilt hastalığı olan sedef hastalığında, MLKL ve RIPK1/3, hastalardan epidermal dokularda anlamlı bir ekspresyon göstermiştir. RIPK1 veya MLKL inhibisyonu, nekroptozu hem in vitro hem de in vivo azalttı ve imiquimod (IMQ) kaynaklı psoriasiform dermatit modellerinde iltihabı belirgin şekilde azalttı79. Bu bulgular, nekroptozun hedeflenmesinin akut pankreatit ve sedef hastalığı için yeni terapötik stratejiler sunabileceğini göstermektedir.

Doğal olarak türetilen nekroptoz inhibitörleri:
Nekroptoz, hücre ölümünün düzenlenmiş bir formu olup, sadece homeostazı korumakla kalmaz, aynı zamanda çeşitli hastalık patogenezinde de kritik roller oynar. Çeşitli hastalıklarda Janus yüzlü etkiler gösterir: nekroptozu engellemek, homeostaza katkı sağlar ve iltihap, I/R ve toksisiteden kaynaklanan organ hasarınıazaltır 3,5,6. Şu anda, RIPK1 inhibitörleri (Nekrostatin-1, GSK2982772 ve GSK3145095 gibi), RIPK3 kinaz inhibitörleri (GSK872, karfilzomib ve dabrafenib gibi) ve MLKL hedefli nekrosulfonamid9 dahil olmak üzere çok sayıda sentetik nekrotroptoz inhibitörü tanımlanmıştır. Önemli olarak, nekroptoz inhibitörü olarak giderek artan bir doğal ürün yelpazesi tespit edilmiştir ve bu da preklinik hastalık modellerinde umut vadeden terapötik potansiyel göstermektedir. Bu derleme, nekroptoz düzenlemesinde toplam 31 doğal bileşiğin inhibitör rolleri ve moleküler mekanizmalarındaki mevcut ilerlemeleri sistematik olarak özetliyor ve tartışıyor, ayrıca nekroptozla ilişkili hastalıklarda sağlık faydalarını da inceliyor. Bunlar arasında 9 flavonoid (1-9) vardır: Baicalein (1), Cardamonin (2), Hesperetin (3), Luteolin (4), Luteolin-7-O-β-D-glukuronid (5), Morin hidrat (6), Oroxyloside (7), Wogonin (8) ve Quercetin (9); 9 terpenoid (10-18): Paeoniflorin (10), Aucubin (11), Genipin (12), Artesunate (13), Tanshinone I (14), Kongensin A (15), Celastrol (16), Pristimerin (17) ve Ursolic asit (18); 4 alkaloid (19-22): Aloperin (19), Aurantiamid (20), Neferin (21) ve Piperlongumin (22); 5 fenol (23-27): Kurkumin (23), Gallik asit (24), resveratrol (25), Pterostilben (26) ve Theaflavin (27); ve 4 ek bileşik vardır: Arctiin (28, lignin), Eleutherosid B (29, fenilpropanoid), Gambogik asit (30, ksanton) ve Indol-3-karbinol (31, indol). Şekil 3, bahsedilen doğal ürünlerin kimyasal yapısını göstermektedir.

Flavonoidler
Scutellaria baicalensis'in birincil aktif bileşeni olan baicalin (1), anti-inflamatuar, antioksidan ve sitoprotektif özelliklergösterdiği gösterilmiştir 80. Huang ve diğerleri. Ayrıca, bayalinin LPS artı pan-kaspaz inhibitörü IDN-6556 veya TNF-α ile birlikte Smac mimetik (LCL-161) ve IDN-6556 (TSI) ile birlikte fare kemik iliği kaynaklı makrofajlar (BMDM) veya J774A.1 hücre hatlarında ROS üretimini anlamlı şekilde inhibe ettiğini, ayrıca farelerde serelein kaynaklı akut pankreatiti etkili şekilde iyileştirdiğini göstermiştir. Mekanistik çalışmalar, baicalinin TSI kaynaklı RIPK1/3-MLKL fosforilasyonunu baskılamadığını, ancak MLKL oligomerizasyonunu belirgin şekilde inhibe ettiğini ve böylece nekroptozinhibisyonuna katkıda bulunduğunu ortaya koymuştur 81. Akut pankreatitin yanı sıra, bayalinin farelerde didrogesteron kaynaklı açıklanamayan tekrarlayan kürtajı (URSA) hafiflettiği gösterilmiştir; mekanizması, Drp1-mitokondriyal fisyon 1 proteininin (Fis1) aracılı aşırı mitokondriyal fisyonu ve endometriyal stromal hücrelerin (ESC) nekropttozunun baskılanmasıyla ilişkilidir.82. Ayrıca, Bai ve diğerleri. Baicalin'in kardiyoprotektif etkisinin, hipoksi-reoksijenasyon (H/R) ile uyarlanan kardiyak mikrovasküler endotel hücrelerinde (CMEC) nekropttozun inhibisyonuyla ilişkili olduğunu buldu; bu durum esas olarak fosfatidilinositol 3-kinaz/protein kinaz B (PI3K-AKT) aktivasyonu ve ardından RIPK1/3-MLKLsinyalizasyonunun baskılanması ile sağlandı. 83. Yukarıdaki bulgulara dayanarak, baicalinin anti-nekroptotik etkisinin, anti-inflamatuar ve sitoprotektif özelliklerinin temel mekanizmalarından biri olduğu öne sürülmektedir. Daha önce, Alpinia katsumadai'den türetilen aktif bir kalkon olan kardamonin (2), HT29 insan kolon adenokarsinom hücrelerinde ve L929 fare fibroblast hücrelerinde TNF-α artı SM-164 ve z-VAD-FMK (TSZ) kaynaklı nekroptozu önemli ölçüde inhibile ettiği bulunmuştu. Mekanik araştırmalar ayrıca kardamoninin RIPK1/3 kinazlara bağlandığını, TSZ kaynaklı RIPK1/3 fosforilasyonunu, nekrozom montajını ve MLKL fosforilasyonunu baskıladığını, böylece DSS kaynaklı kolit farelerinde epitel bariyer bozulması ve nekroinflamasyonuazalttığını göstermiştir 84. İlginç bir şekilde, kardamonin NLRP3 inflammazomaktivasyonunu 85 bastırdığı bulundu. Nekroptozun potasyumeffluxu 17 yoluyla NLRP3 aktivasyonunu indikettiği göz önüne alındığında, kardamonin aracılı NLRP3 inhibisyonunun kısmen nekroptoz inhibisyonuna bağlanabileceği öne sürülmektedir. Ayrıca, narenciye meyvelerinde bulunan biyoaktif flavonoid hesperetin (3), RIPK3 ve MLKL86'nın fosforilasyonunu engelleyerek DSS kaynaklı koliti hafiflettiği gösterilmiştir. Ancak, kesin moleküler hedefi henüz açıklanmamış.

Luteolin (4), Chrysanthemum indicum ve kereviz gibi tıbbi bitkilerde bolca bulunan ve anti-inflamatuar ve antioksidan özellikler sergileyen flavonoid bir bileşiktir. Son çalışmalar, luteolinin, kemik mikrovasküler endotel hücrelerinde (BMEC) deksametazon kaynaklı nekroptozu RIPK1/3-MLKLsinyal 87'nin fosforilasyonunu bastırarak azalttığını doğruladı. Ayrıca, onun analogu luteolin-7-O-β-D-glukuronid (5), Ixeris sonchifolia'dan (Bge.) türetilen flavonoid glikoziddir (5). Hance'in, RIPK3 ve MLKL proteinekspresyonunu 88 inhibile ederek siçanlarda oksijen-glikoz eksikliği (OGD) kaynaklı primer kortikal nöron hasarını ve orta beyin arter tıkanması (MCAO) kaynaklı beyin iskemik hasarını hafiflettiği bulundu. Oroksilosid (6), Scutellaria baicalensis'ten izole edilmiş flavonoid glikoziddir ve bu durum, farelerde APAP kaynaklı akut karaciğer hasarını, muhtemelen c-Jun N-terminal kinaz (JNK) aracılı RIPK3 ve MLKL89'un kısmi inhibisyonu yoluyla önemli ölçüde iyileştirmiştir. Morin hidratı (7), esas olarak Moraceaeailesinden izole edilen doğal bir flavonoid (7), sıçanlarda 3-nitropropionik asit kaynaklı Huntington hastalığını hafifletmede etkinliğini göstermiştir. Bu etki, striatal TNF-α ekspresyonunun inhibisyonu ve RIPK1/3 ile MLKL'nin fosforilasyonu yoluyla sağlanmış, böylece anti-inflamatuar ve kemoprotektif özelliklerine katkıdabulunmuştur 37. Ayrıca, Scutellaria baicalensis'in bir diğer aktif bileşeni olan wogonin (8), HK2 insan TEC'lerinde ve farelerde AKI ile sisplatin kaynaklı nekroptozu RIPK1'e bağlanarak azaltmayı başardı; böylece RIPK1/3 ekspresyonunu ve MLKLfosforilasyonunu 91 baskıladı. Ayrıca, yaygın olarak dağıldığı flavonoid quercetin (9), Sirtuin 5 (SIRT5) deasetilaz aktivitesini aktive ederek fare primer kardiomiyositlerinde H/R kaynaklı nekroptozu ve farelerde miyokard I/R hasarını açıkça hafifletmiştir; bu da DNA ile aktifleşmiş protein kinaz katalitik alt biriminin (DNA-PKc) ve MLKL ekspresyonunun92'nin aşağı regulasyonuna yol açmıştır. Kardiyomiyositlere ek olarak, oligodendrositler nekroptoza duyarlıdır ve bu da omurilik yaralanmasında (SCI) nörolojik eksikliğe katkıda bulunur. Quercetin'in, M1 mikrogliası tarafından indüklenen oligodendrosit nekropttozunu RIPK3 ekspresyonunu ve MLKL fosforilasyonunu azaltarak inhibe ettiği ve böylece SCI93 sonrası fonksiyonel iyileşmeyi iyileştirdiği bulunmuştur. Bu arada, daha önce yaygın olarak bildirilen quercetin94'ün anti-inflamatuar etkisi, nekroptozu inhibe etmedeki rolüyle de yakından ilişkili olabilir. Bu bulgular flavonoidleri umut vadeden nekroptoz inhibitörleri olarak vurgulamaktadır; ancak dokuya özgü mekanizmaları ve klinik translatasyonları daha fazla araştırma gerektirir. Ayrıca, doğal flavonoidlerden elde edilen bu nekroptoz inhibitörlerinin rapor edilen biyolojik etkileri ve moleküler mekanizmaları Tablo 1'de özetlenmiştir.

Terpenoidler
Diyabetik nefropatinin patogenezi ayrıca nekroptozun aktivasyonu ile ilişkilidir. Paeonia lactiflora'nın birincil aktif monoterpen bileşeni olan paeoniflorin (10), yüksek glikoz kaynaklı MPC5 fare podosit nekroptozunu TNFR1'e bağlanarak ve onun bozulmasını teşvik ederek iyileştirdi; böylece aşağı akış RIPK1/3-MLKL aktivasyonunu inhibedi ve nihayetinde farelerde streptozotosin (STZ) kaynaklı diyabetik nefropatiye karşı korumasağladı 95. Ayrıca, paeoniflorin'in tümör nekroz faktörü α-indükleyen protein 3 (TNFAIP3) ile etkileşime girdiği gösterildi; bu, ubiquitin düzenleyici bir enzim olan bir enzim olarak TNFAIP3-RIPK3 etkileşimini teşvik etmektedir. Bu etkileşim, TNFAIP3-RIPK3 kompleks oluşumunu teşvik eder, RIPK3 ve MLKL fosforilasyonunu inhibe eder ve nihayetinde farelerde sisplatin/lansoprazol kaynaklıAKI'yi hafifleter 96. Bu arada, Eucommia ulmoides ve Plantago asiatica'dan izole edilen aktif bir iridoid olan aucubin (11), RIPK1 ve MLKL protein ekspresyonunu inhibe ederek nöronal nekroptazı baskıladı ve bu da sıçanlarda lityum-pilokarpin kaynaklı durum epileptikusunun azaltılmasına katkıdabulundu 97. Genipin (12), esas olarak Gardenia jasminoides'ten elde edilen bir başka iridoid, hepato-koruyucu etki gösterdiği bildirilmiştir, ancak mekanizması net değildir. Seo ve diğerleri. Genipin'in, LPS/D-galaktozamin (GalN) kaynaklı karaciğer inflamatuar hasara karşı koruyucu etkiler göstererek, RIPK3 protein ekspresyonunu aşağı düzenleyerek, RIPK1/3 nekrozom montajını inhibe ederek ve MLKL fosforilasyonunu baskılayarak NLRP3 inflammazomaktivasyonunu 98 azalttığını ortaya koydu. Artesunate (13), artemisinin'in bir sesquiterpene lakton türevi olarak, sıtma tedavisiiçin onaylandı 99. Lei ve diğerleri. Artesunate'nin, farelerde sisplatin kaynaklı AKI'yi RIPK1/3-MLKL pro-nekroptotik yol ve NF-κB p65 pro-inflamatuar yolun fosforilasyonunu inhibe ederek iyileştirdiğini ortaya koydu. Özellikle, fare TEC'lerinin ve LPS'ye maruz kalan BMDM'lerin ortak kültür modelleri, artesunatın TEC'lerin nekroptozu ve iltihabı üzerindeki inhibitör etkisinin, BMDM100'de Mincle protein baskılanması yoluyla aracılık edildiğini doğruladı.

Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen)'den türetilen bir diterpenoid bileşik olan Tanshinone I (14), kardiyoprotektif bir ajan olarak tanımlanmıştır. Zhou ve ark., ayrıca tanshinone I'in sıçan H9c2 miyokard hücrelerinde tert-butil hidroperoksit (t-BHP) kaynaklı nekroptozu RIPK1/3-MLKL ekseninin aktivasyonunu inhibe ederek etkili bir şekilde bastırdığını ve böylece sıçanlarda miyokard I/R hasarını azalttığınıgöstermiştir 101. Ayrıca, Tanshinone I, AKT aracılı nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf2)-heme oksijenaz-1 (HMOX1)/NAD(P)H: kinon oksidoredüktaz-1 (NQO1) antioksidan yolunu aktive ederek oksidatif stresi ve mitokondriyal işlev bozukluğunu hafifletmiştir; bu da anti-nekroptotik ve kardiyoprotektif etkilerine katkıdabulunmaktadır 101. Ayrıca, fenotipik tarama ile Croton kongensis'ten diterpenoid kongensin A (15) güçlü bir nekroptoz inhibitörü olarak tanımlanmıştır. İlginç bir şekilde, kongensin A, ısı şoku proteini 90'ın (HSP90) sistein 542/420'sine (Cys542/420) kovalent olarak bağlanmış ve ATPaz aktivitesini etkilemeden onun chaperon fonksiyonunu seçici olarak bozmuştur. Bu kovalent mekanizma, özellikle danışan kinaz RIPK3'ün aktivasyonunu ve ardından MLKL'nin fosforilasyonunu inhibe ederek, böylece HT29 hücrelerinde TSZ kaynaklı nekroptozubaskılamıştır 102.

HSP90'ın nekroptoz regülasyonundaki kritik rolüne dayanarak, bilinen birkaç doğal HSP90 inhibitörü de anti-nekroptotik aktivite gösterebilir. Örneğin, Tripterygium wilfordii'den elde edilen biyoaktif pentasiklik triterpenoid celastrol (16), RIPK3 ve MLKL protein ekspresyonunu inhibe ettiğini, böylece nekroptozu hafiflettiği ve farelerde DSS kaynaklı kolitiazalttığı bulundu 103. Ayrıca, celastrol'un J774A.1 hücrelerinde ve BMDM'lerde TSI-indüklenen nekroptozu mitokondriyal disfonksiyonu blokleyerek ve RIPK1/3 ile MLKL'nin fosforilasyonunu engelleyerek sezulin kaynaklı akut pankreatitfarelerinde 104 azalttığı bulundu. Önceki çalışma, celastrol'un HSP90-hücre bölünme döngüsü 37 homolog (CDC37)kompleksi 105'in oluşumunu bozduğunu ve böylece ATPaz aktivitesini inhibe ettiğini ve RIPK3 ile MLKL gibi kinazlar için chaperon fonksiyonunu engellediğini ortaya koymuştur. İlginç bir şekilde, celastrol'un bir analoji olan pristimerin (17) ayrıca HT29 hücrelerinde TSZ kaynaklı nekroptozu baskılayarak RIPK1/3-MLKL sinyal aktivasyonunu inhibe ederek DSS kaynaklı akut koliti (106) iyileştirdiği gösterilmiştir. Pristimerin'in HSP90'ı hedefleyerek anti-nekroptotik etki yaratabileceği makul olarak tahmin edilmektedir. Ayrıca, her yerde yayılan bir triterpenoid olan ursolik asit (18), RIPK1 ekspresyonunu baskılayarak nekroptozu inhibitip RIPK3 ve MLKL'nin fosforilasyonunu sağladığı bulunmuştur. Ursolik asit ayrıca HMGB1-TLR4-NF-κB yolunu inhibre ederek nekroinflamasyonu zayıflattı; böylece bağırsak epitel hücrelerinde (IEC) OGD/reperfüzyon (OGD/R) kaynaklı nekroptozu ve I/R kaynaklı bağırsak hasarını azalttı. Kritik olarak, ursolik asit aracılı anti-nekroptotik aktivite, sinyal dönüştürücüsünün inhibisyonu ve transkripsiyon 3 (STAT3)fosforilasyonu 107'nin aktivatörü ile ilişkilendirilmiştir. Birlikte, bu doğal terpenoidler RIPK1/3-MLKL yolunu doğrudan veya dolaylı olarak inhibe ederek, oksidatif stresi bastırarak ve STAT3 sinyalini engelleyerek güçlü anti-nekroptotik aktivite gösterir; bu, Tablo 2'de özetlenmiştir.

Alkaloidler
Alkaloidler, doğada ağırlıklı olarak bulunan azot içeren temel organik bileşikler sınıfıdır ve bunların çoğu anti-inflamatuar ve anti-tümör etkilerine sahiptir. Aloperin (19), Sophora alopecuroides'ten izole edilmiş anti-inflamatuar bir alkaloiddir ve LPS kaynaklı ALI farelerinde belirgin koruyucu bir etki gösterir. Cui ve ark., aloperinin RIPK1/3 ve MLKL'nin LPS kaynaklı fosforilasyonunu baskıladığını ve MLE-12 fare AEC'lerinde RIPK3'ün piruvat dehidrojenaz kompleksine (PDC) bağlanmasını inhibe ettiğini, böylece nekroptozu, NF-κB aktivasyonunu ve ROS üretimini engellediğini ve nihayetinde ALI108'i hafiflettiğini bulmuştur. Portulaca oleracea'dan türetilen bir amid bileşiği olan Aurantiamid (20), H/R- ve LPS ile uyarlanan HK2 hücrelerinde önemli bir nekroptoz inhibisyonu göstererek I/R ve sepsis tarafından indüklenen AKI etkisini azaltmıştır. Mekanik olarak, aurantiamid işlevini gastrin salgılayan peptid reseptörünü (GRPR) bağlayarak ve inhibe ederek hem RIPK1/3-MLKL nekroptotik yolunu hem de NF-κB pro-inflamatuarkaskad 109'u baskılar. Neferin (21), Nelumbo nucifera'dan bir bisbenzilisoquinoline alkaloidi olup, fareleri DSS kaynaklı kolitten korur. Wu ve diğerleri. ayrıca anti-kolit etkisinin RIPK3 ve MLKL fosforilasyonunun inhibisyonu ilenekroptoz 110 ile bağlantılı olduğunu ortaya koydu. Ayrıca, Piper longum'dan alınan aktif alkaloid olan piperlongumin (22), HT29 hücrelerinde ve FADD eksikliği olan Jurkat hücrelerinde TSZ kaynaklı nekroptozu RIPK1 fosforilasyonunu bloklayarak etkili bir şekilde inhibedive böylece farelerde TNF-α kaynaklı sistemik inflamatuar yanıt sendromunu (SIRS) iyileştirmiştir111. Piperlongumin, nekroptozla ilişkili deneysel kolit, ALI ve I/Ryaralanması 112'de iyileşme gösterdiğinden, anti-nekroptotik etkinliğinin bu hastalıklarda terapötik etkinliğine katkıda bulunabileceği düşünülmektedir. Alkaloidlerden türetilen bu doğal nekroptoz inhibitörlerinin biyolojik aktiviteleri ve altındaki moleküler mekanizmalar Tablo 3'te derlenmiştir.

Fenoller
Fenoller, bir veya daha fazla hidroksil grubunun doğrudan benzen halkası (aromatik halka) yapısına bağlanmış organik bileşikler olarak karakterize edilir. Kurkumin (23) zerdeçaldan çıkarılan doğal bir polifenoldür ve anti-inflamatuar, antioksidan ve kanser önleyici özellikleriyle bilinir ve gıda boyası maddesi olarak kullanılır113. Zhang'ın ekibi, kurkuminin HT29 hücrelerinde TSZ kaynaklı nekroptozu inhibe ettiğini ve TNF-α artı z-VAD-FMK ile DSS kaynaklı kolitte SIRS semptomlarını hafiflettiğini keşfetti. Mekanik analiz, kurkuminin doğrudan RIPK3'e bağlandığını, fosforilasyonunu, nekrozom oluşumunu ve MLKL fosforilasyonunu bastırdığını ortaya koydu.114. Bu keşif, kurkuminin anti-enflamatuar etkilerine dair yeni mekanik bir bakış sunuyor. Gallik asit (24), burada bulunan ana aktif polifenol Phyllanthus emblica ve Chinese gallnuts, çeşitli uyaranlarla oluşan karaciğer hasarına karşı koruyucu etkileriyle tanınır115. Zhou ve ark. Gallik asitin, Nrf2'yi aktive ederek ve RIPK1/3 aracılı nekroptotik sinyal iletibi engelleyerek insan hepatositlerini etanol kaynaklı hasardan etkili şekilde koruduğunu göstermiştir116. Benzer şekilde, Liu ve ark. da gallik asidin, LPS intraserebral enjeksiyonla indüklenen nöroinflamasyon modelinde RIPK1/3 ekspresyonunu ve nekroptozunu baskılayarak nöroprotektif etkiler gösterdiğini buldu117. Resveratrol (25), bir diğer tanınmış doğal polifenol ise üzüm, meyve ve kuruyemişlerde bulunur ve antioksidan, anti-inflamatuar ve kardiyovasküler faydalarıyla ünlüdür118,119. Zhong'un ekibi, anti-nekroptotik mekanizmaların resveratrol aracılı kardiyoprotektif etkilere katkıda bulunduğunu ortaya koydu. Mekanik olarak, resveratrol H/R-ile zorlanmış H9c2 hücrelerinde TNF-α, RIPK1/3 ekspresyonunu ve MLKL fosforilasyonunu baskılayarak I/R kaynaklı miyokardiyal hasarda nekroptozu inhibe etti120. Ayrıca, resveratrol aracılı anti-nekroptotik etki SIRT1 aktivasyonuna katkıda bulundu; böylece RIPK1 asetilasyonu ve ardından MLKL fosforilasyonu inhibe edildi, sonunda sıçanlarda yaşa bağlı atriyal fibrilasyonu önledi121. Pterostilbene (26), üzüm ve meyvelerde bulunan dimetillenmiş resveratrol analogudur ve hem antioksidan aktivite hem de hepatoprotektif etkiler gösterir. Shao et al. Önerilen nekroptoz, alkolik karaciğer hastalığına karşı pterostilben aracılı koruyucu etkiye katkıda bulundu. Mekanik olarak, pterostilben, etanolle işlenmiş LO2 hücrelerinde aktif T hücreleri 4'ün (NFATc4) nükleer faktörünün ve ardından RIPK3 ekspresyonunun ekspresyonunu ve nükleer translokasyonunu bastıran SIRT2 ekspresyonunu artırarak nekroptazı inhibe etti. Ayrıca, pterostilben aracılı RIPK3 inhibisyonu, Nrf2-HMOX1/NQO1 yolunu aktive ederek antioksidan etkisine katkıda bulundu122. Theaflavin (27), siyah çay fermantasyonu sırasında oluşan polifenolik bileşik olup, sadece siyah çayın temel kalite göstergesi olarak hizmet vermekle kalmaz, aynı zamanda antioksidan, hipolipidemik ve kardiyovasküler koruyucu özellikler dahil olmak üzere birçok sağlık faydasını işlediği de doğrulanmıştır123. Zhou ve ark. Teaflavin'in MPC5 podositlerinde TSI kaynaklı nekroptozu ve BMDM'lerde LPS/IDN-6556 kaynaklı nekroptozu etkili bir şekilde bastırdığını, böylece farelerde sisplatin kaynaklı AKI'yi azalttığını ortaya koymuştur. Teaflavin aracılı nekroptoz baskısı, sadece RIPK1/3 ubiquitinasyonu ve RIPK1/3-MLKL fosforilasyonunun inhibisyonuyla değil, aynı zamanda mitokondriyal işlev bozukluğu ve ROS birikiminin hafifletilmesini de içeriyordu124. Ayrıca, bu anti-nekroptotik aktivite, theaflavinin kardiyovasküler koruyucu etkilerinin de temelini oluşturabilir. Birlikte, bu doğal fenoller RIPK1/3-MLKL sinyalini bastırarak ve Nrf2 yolunu aktive ederek anti-nekroptotik etkiler sergiler; bunlar şu şekilde özetlenmiştir Tablo 3.

Diğerleri
Yukarıda bahsedilen ana doğal ürün sınıflarına ek olarak, birkaç başka doğal küçük molekül türünün de anti-nekroptotik etkiler sergilediği bildirilmiştir. Örneğin, burdock içinde bol bulunan bir lignan bileşiği olan arctiin (28), NF-κB yolu125'i inhibe ederek anti-inflamatuar ve antioksidan etkiler uyguladığı bulunmuştur. Yakın tarihli bir çalışma, arctiin'in I/R kaynaklı miyokardiyal hasara karşı önemli ölçüde koruma sağladığını ortaya koydu; bu da kardiyomiyosit nekroptozunu inhibisyonla ilişkilendiriliyordu. Mekanistik çalışmalar ayrıca arctiin'in RIPK1 ve MLKL'ye bağlanabileceğini ve böylece I/R 126 tarafından indüklenen RIPK1/3-MLKL kaskadının aktivasyonunu bastırabileceğini öne sürmektedir. I/R kaynaklı miyokard yaralanmasının ötesinde, yüksek irtifa hipoksisi de nekroptozla yakından ilişkili olan ciddi miyokardiyal hasarı tetikleyebilir. Acanthopanax senticosus'tan izole edilen fenilpropanoid türevi eleutherosid B (29), Nrf2-HMOX1 antioksidan yolunu aktive ettiği bulunmuş, böylece RIPK1/3 protein ekspresyonunu ve MLKL fosforilasyonunu azaltmış, nihayetinde hipoksiye maruz kalan H9c2 hücrelerinde ve yüksek irtifada indüklenen miyokard hasarı sıçanlarında nekroptozuhafifletmiştir 127. Ayrıca, celastrol'e benzer şekilde, Garcinia hanburyi'den birincil ksanton türevi olan gambogik asit (30) da HSP90'ın ATPazını inhibiye edebilir ve HT29 hücrelerinde TSZ kaynaklı nekroptozu ve farelerde DSS kaynaklı koliti belirgin şekilde bloke edebilir. Mekanik olarak, gambojik asit RIPK1/3 ve MLKL'nin kinaz aktivitesini etkilemez, ancak HSP90128'i hedef alarak fosforilasyonlarını engellemiştir. Ayrıca, lahana, brokoli ve karnabahar gibi haç kesici sebzelerden türetilen indol bileşiği olan indol-3-karbinol (31), TSZ ile kuluçka edilmiş insan IEC'lerinde nekroptoz ve iltihap yanıtlarını engelleyerek koliti azalttığı kanıtlanmıştır. HSP90 inhibitörlerinin aksine, indol-3-karbinol, aril hidrokarbon reseptörünü (AhR) aktive ederek cIAP1 ve X-bağlı apoptoz inhibitörü (XIAP) protein ekspresyonunu tetikledi; böylece RIPK1 ubiquitinasyonunu teşvik etti ve nekrozomoluşumunu önledi 129. Kolektif kanıtlar, bu doğal bileşiklerin anti-nekroptotik etkilerini RIPK1/3-MLKL sinyal yolunun inhibisyonu ve Nrf2 antioksidan yolunun aktivasyonu yoluyla gösterdiğini göstermektedir; bu, Tablo 3'te belgelenmiştir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

Son yirmi yılda, nekroptoz araştırmalarındaki sürekli ilerlemeler, çeşitli deneysel modellerde nekroptozda inhibitör etkiler gösteren çok sayıda doğal bileşiği ortaya çıkarmıştır. Nekroptoz öncelikle RIPK1/3-MLKL sinyal ekseni, mitokondriyal işlev bozukluğu ve oksidatif stres tarafından aracılık edildiğinden, çoğu tanımlanan doğal nekroptoz inhibitörü, ana sinyal proteinlerinin doğrudan veya dolaylı olarak düzenlenmesiyle bu yolu etkiler. Örneğin, baicalin MLKL oligomerizasyonunu engelle...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Yazarlar, çıkar çatışmaları olmadığını belirtirler. Yazarlar, bu inceleme makalesini hazırlaırken yalnızca dil cilalaması için yapay zeka dil modeli (ChatGPT) kullandıklarını açıklamaktadır. Tüm çıktılar yazarlar tarafından kapsamlı şekilde incelenip düzenlendi. ChatGPT, fikir üretimi, veri analizi, yorumlama veya sonuç taslağı oluşturma gibi konularda yer almadan, dilsel netlik ve ifadeyi geliştirmekle sınırlıydı. Yazarlar, referans edilen çalışmalara dayanarak tüm literatür atıflarını, kanıt sentezini ve sonuçları bağımsız olarak yürüttüler; böylece hem doğruluk hem de akademik standartlara uyum sağlandı. Bu nedenle, ChatGPT'nin kullanımı yalnızca dil optimizasyonuyla sınırlıydı; bilimsel içerik ve entelektüel katkı ise tamamen yazarların sorumluluğunda kaldı.

Teşekkürler

Bu çalışma, Sichuan Eyaleti Bilim ve Teknoloji Bölümü'nden Sichuan Eyaleti Doğa Bilimleri Vakfı (2024NSFSC0698) ve Chengdu Sağlık Komisyonu Ortak İnovasyon Fonu ile Chengdu Geleneksel Çin Tıbbı Üniversitesi (WXLH20243022 ve WXLH202403103) tarafından desteklenmiştir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Kaynaklar

  1. Yuan, J., Ofengeim, D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 25, 379-395 (2024).
  2. Laster, S. M., Wood, J. G., Gooding, L. R. Tumor necrosis factor can induce both apoptic and necrotic forms of cell lysis. J Immunol. 141, 2629-2634 (1988).
  3. Ye, K., Chen, Z., Xu, Y. The double-edged functions of necroptosis. Cell Death Dis. 14, 163(2023).
  4. Degterev, A., et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 1, 112-119 (2005).
  5. Choi, M. E., Price, D. R., Ryter, S. W., Choi, A. M. K. Necroptosis: a crucial pathogenic mediator of human disease. JCI Insight. 4, e128834(2019).
  6. Meier, P., Legrand, A. J., Adam, D., Silke, J. Immunogenic cell death in cancer: targeting necroptosis to induce antitumour immunity. Nat Rev Cancer. 24, 299-315 (2024).
  7. Luo, Z., Yin, F., Wang, X., Kong, L. Progress in approved drugs from natural product resources. Chin J Nat Med. 22, 195-211 (2024).
  8. Xie, S., Zhan, F., Zhu, J., Xu, S., Xu, J. The latest advances with natural products in drug discovery and opportunities for the future: a 2025 update. Expert Opin Drug Discov. 20, 827-843 (2025).
  9. Zhuang, C., Chen, F. Small-molecule inhibitors of necroptosis: Current status and perspectives. J Med Chem. 63, 1490-1510 (2020).
  10. Van Herreweghe, F., Festjens, N., Declercq, W., Vandenabeele, P. Tumor necrosis factor-mediated cell death: to break or to burst, that's the question. Cell Mol Life Sci. 67, 1567-1579 (2010).
  11. Vanamee, ÉS., Faustman, D. L. Structural principles of tumor necrosis factor superfamily signaling. Sci Signal. 11, eaao4910(2018).
  12. Fritsch, J., Zingler, P., Särchen, V., Heck, A. L., Schütze, S. Role of ubiquitination and proteolysis in the regulation of pro- and anti-apoptotic TNF-R1 signaling. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1864, 2138-2146 (2017).
  13. Huyghe, J., Priem, D., Bertrand, M. J. M. Cell death checkpoints in the TNF pathway. Trends Immunol. 44, 628-643 (2023).
  14. Schwarzer, R., Laurien, L., Pasparakis, M. New insights into the regulation of apoptosis, necroptosis, and pyroptosis by receptor interacting protein kinase 1 and caspase-8. Curr Opin Cell Biol. 63, 186-193 (2020).
  15. Cai, Z., et al. Plasma membrane translocation of trimerized MLKL protein is required for TNF-induced necroptosis. Nat Cell Biol. 16, 55-65 (2014).
  16. Speir, M., Lawlor, K. E. RIP-roaring inflammation: RIPK1 and RIPK3 driven NLRP3 inflammasome activation and autoinflammatory disease. Semin Cell Dev Biol. 109, 114-124 (2021).
  17. Conos, S. A., et al. Active MLKL triggers the NLRP3 inflammasome in a cell-intrinsic manner. Proc Natl Acad Sci U S A. 114, E961-E969 (2017).
  18. Ding, Z., Wang, R., Li, Y., Wang, X. MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction. Mol Cell. 85, 2610-2625 (2025).
  19. Vanlangenakker, N., Vanden Berghe, T., Vandenabeele, P. Many stimuli pull the necrotic trigger, an overview. Cell Death Differ. 19, 75-86 (2012).
  20. He, S., Liang, Y., Shao, F., Wang, X. Toll-like receptors activate programmed necrosis in macrophages through a receptor-interacting kinase-3-mediated pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 108, 20054-20059 (2011).
  21. Solon, M., et al. ZBP1 and TRIF trigger lethal necroptosis in mice lacking caspase-8 and TNFR1. Cell Death Differ. 31, 672-682 (2024).
  22. Hos, N. J., et al. Type I interferon enhances necroptosis of Salmonella Typhimurium-infected macrophages by impairing antioxidative stress responses. J Cell Biol. 216, 4107-4121 (2017).
  23. Zhang, T., et al. CaMKII is a RIP3 substrate mediating ischemia- and oxidative stress-induced myocardial necroptosis. Nat Med. 22, 175-182 (2016).
  24. Zhang, W., Fan, W., Guo, J., Wang, X. Osmotic stress activates RIPK3/MLKL-mediated necroptosis by increasing cytosolic pH through a plasma membrane Na+/H+ exchanger. Sci Signal. 15, eabn5881(2022).
  25. Yuan, F., et al. Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death. Science. 376, 609-615 (2022).
  26. Zhang, D. W., et al. RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis. Science. 325, 332-336 (2009).
  27. Sureshbabu, A., et al. RIPK3 promotes sepsis-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction. JCI Insight. 3, e98411(2018).
  28. Wang, Z., Jiang, H., Chen, S., Du, F., Wang, X. The mitochondrial phosphatase PGAM5 functions at the convergence point of multiple necrotic death pathways. Cell. 148, 228-243 (2012).
  29. Arandjelovic, S., Ravichandran, K. S. Phagocytosis of apoptotic cells in homeostasis. Nat Immunol. 16, 907-917 (2015).
  30. Sarhan, M., Land, W. G., Tonnus, W., Hugo, C. P., Linkermann, A. Origin and consequences of necroinflammation. Physiol Rev. 98, 727-780 (2018).
  31. Galluzzi, L., Kepp, O., Chan, F. K., Kroemer, G. Necroptosis: Mechanisms and relevance to disease. Annu Rev Pathol. 12, 103-130 (2017).
  32. Balusu, S., De Strooper, B. The necroptosis cell death pathway drives neurodegeneration in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 147, 96(2024).
  33. Yuan, J., Amin, P., Ofengeim, D. Necroptosis and RIPK1-mediated neuroinflammation in CNS diseases. Nat Rev Neurosci. 20, 19-33 (2019).
  34. Geng, L., et al. MLKL deficiency alleviates neuroinflammation and motor deficits in the α-synuclein transgenic mouse model of Parkinson's disease. Mol Neurodegener. 18, 94(2023).
  35. Balusu, S., et al. MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer's disease. Science. 381, 1176-1182 (2023).
  36. Ito, Y., et al. RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS. Science. 353, 603-608 (2016).
  37. Elbaz, E. M., Sayed, R. H., Abdelkader, A. A., Fahim, A. T. Neuroprotective role of morin hydrate on 3-nitropropionic acid-elicited huntington's disease: in vivo investigation of RIPK1/RIPK3/MLKL necroptosis signaling pathway. Mol Med. 31, 135(2025).
  38. Karunakaran, D., et al. Targeting macrophage necroptosis for therapeutic and diagnostic interventions in atherosclerosis. Sci Adv. 2, e1600224(2016).
  39. Luedde, M., et al. RIP3, a kinase promoting necroptotic cell death, mediates adverse remodelling after myocardial infarction. Cardiovasc Res. 103, 206-216 (2014).
  40. Wang, Q., Liu, Z., Ren, J., Morgan, S., Assa, C., Liu, B. Receptor-interacting protein kinase 3 contributes to abdominal aortic aneurysms via smooth muscle cell necrosis and inflammation. Circ Res. 116, 600-611 (2015).
  41. Yang, J., et al. RIPK3/MLKL-mediated neuronal necroptosis modulates the M1/M2 polarization of microglia/macrophages in the ischemic cortex. Cereb Cortex. 28, 2622-2635 (2018).
  42. Mokrá, D. Acute lung injury - from pathophysiology to treatment. Physiol Res. 69, S353-S366 (2020).
  43. Kitur, K., et al. Toxin-induced necroptosis is a major mechanism of Staphylococcus aureus lung damage. PLoS Pathog. 11, e1004820(2015).
  44. Du, X. K., Ge, W. Y., Jing, R., Pan, L. H. Necroptosis in pulmonary macrophages mediates lipopolysaccharide-induced lung inflammatory injury by activating ZBP-1. Int Immunopharmacol. 77, 105944(2019).
  45. Wang, J., Li, X., Wang, Y., Li, Y., Shi, F., Diao, H. Osteopontin aggravates acute lung injury in influenza virus infection by promoting macrophages necroptosis. Cell Death Discov. 8, 97(2022).
  46. Yang, H. H., et al. Mitochondrial citrate accumulation drives alveolar epithelial cell necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Exp Mol Med. 54, 2077-2091 (2022).
  47. Jiang, H. L., et al. L-OPA1 deficiency aggravates necroptosis of alveolar epithelial cells through impairing mitochondrial function during acute lung injury in mice. J Cell Physiol. 237, 3030-3043 (2022).
  48. Sharma, A., Matsuo, S., Yang, W. L., Wang, Z., Wang, P. Receptor-interacting protein kinase 3 deficiency inhibits immune cell infiltration and attenuates organ injury in sepsis. Crit Care. 18, R142(2014).
  49. Lu, Z., et al. Necroptosis signaling promotes inflammation, airway remodeling, and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 204, 667-681 (2021).
  50. Shojaie, L., Iorga, A., Dara, L. Cell death in liver diseases: A review. Int J Mol Sci. 21, 9682(2020).
  51. Dara, L., Liu, Z. X., Kaplowitz, N. Questions and controversies: the role of necroptosis in liver disease. Cell Death Discov. 2, 16089(2016).
  52. Afonso, M. B., et al. Necroptosis is a key pathogenic event in human and experimental murine models of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Sci. 129, 721-739 (2015).
  53. Roychowdhury, S., et al. Receptor interacting protein 3 protects mice from high-fat diet-induced liver injury. Hepatology. 64, 1518-1533 (2016).
  54. Roychowdhury, S., McMullen, M. R., Pisano, S. G., Liu, X., Nagy, L. E. Absence of receptor interacting protein kinase 3 prevents ethanol-induced liver injury. Hepatology. 57, 1773-1783 (2013).
  55. Takemoto, K., et al. Necrostatin-1 protects against reactive oxygen species (ROS)-induced hepatotoxicity in acetaminophen-induced acute liver failure. FEBS Open Bio. 4, 777-787 (2014).
  56. Jaeschke, H., Ramachandran, A. Acetaminophen hepatotoxicity: Paradigm for understanding mechanisms of drug-induced liver injury. Annu Rev Pathol. 19, 453-478 (2024).
  57. He, Y., Wang, Y., Chen, W. Identification of cell death-regulating genes as the potential biomarkers for inflammatory bowel disease. Asian J Surg. 47, 4404-4406 (2024).
  58. Negroni, A., et al. RIP3 AND pMLKL promote necroptosis-induced inflammation and alter membrane permeability in intestinal epithelial cells. Dig Liver Dis. 49, 1201-1210 (2017).
  59. Günther, C., et al. Caspase-8 regulates TNF-α-induced epithelial necroptosis and terminal ileitis. Nature. 477, 335-339 (2011).
  60. Lu, H., et al. RIPK1 inhibitor ameliorates colitis by directly maintaining intestinal barrier homeostasis and regulating following IECs-immuno crosstalk. Biochem Pharmacol. 172, 113751(2020).
  61. Lee, S. H., et al. Inhibition of RIPK3 pathway attenuates intestinal inflammation and cell death of inflammatory bowel disease and suppresses necroptosis in peripheral mononuclear cells of ulcerative colitis patients. Immune Netw. 20, e16(2020).
  62. Li, L., et al. Preventing necroptosis by scavenging ROS production alleviates heat stress-induced intestinal injury. Int J Hyperthermia. 37, 517-530 (2020).
  63. Ostermann, M., Lumlertgul, N., Jeong, R., See, E., Joannidis, M., James, M. Acute kidney injury. Lancet. 405, 241-256 (2025).
  64. Chen, H., et al. RIPK3-MLKL-mediated necroinflammation contributes to AKI progression to CKD. Cell Death Dis. 9, 878(2018).
  65. Xu, Y., et al. A role for tubular necroptosis in cisplatin-induced AKI. J Am Soc Nephrol. 26, 2647-2658 (2015).
  66. Martin-Sanchez, D., et al. TWEAK and RIPK1 mediate a second wave of cell death during AKI. Proc Natl Acad Sci U S A. 115, 4182-4187 (2018).
  67. Li, J., et al. NOX4 is a potential therapeutic target in septic acute kidney injury by inhibiting mitochondrial dysfunction and inflammation. Theranostics. 13, 2863-2878 (2023).
  68. Zhu, Y., et al. Necroptosis mediated by receptor interaction protein kinase 1 and 3 aggravates chronic kidney injury of subtotal nephrectomised rats. Biochem Biophys Res Commun. 461, 575-581 (2015).
  69. Su, Z., Yang, Z., Xie, L., DeWitt, J. P., Chen, Y. Cancer therapy in the necroptosis era. Cell Death Differ. 23, 748-756 (2016).
  70. Dong, Y., et al. Depletion of MLKL inhibits invasion of radioresistant nasopharyngeal carcinoma cells by suppressing epithelial-mesenchymal transition. Ann Transl Med. 7, 741(2019).
  71. Hou, J., et al. Discovery of potent necroptosis inhibitors targeting RIPK1 kinase activity for the treatment of inflammatory disorder and cancer metastasis. Cell Death Dis. 10, 493(2019).
  72. Xie, Y., et al. Inhibition of aurora kinase A induces necroptosis in pancreatic carcinoma. Gastroenterology. 153, 1429-1443 (2017).
  73. Park, S., et al. The receptor interacting protein 1 inhibits p53 induction through NF-κB activation and confers a worse prognosis in glioblastoma. Cancer Res. 69, 2809-2816 (2009).
  74. Wang, Q., et al. RIP1 potentiates BPDE-induced transformation in human bronchial epithelial cells through catalase-mediated suppression of excessive reactive oxygen species. Carcinogenesis. 34, 2119-2128 (2013).
  75. Stoll, G., et al. Pro-necrotic molecules impact local immunosurveillance in human breast cancer. Oncoimmunology. 6, e1299302(2017).
  76. Feng, X., et al. Receptor-interacting protein kinase 3 is a predictor of survival and plays a tumor suppressive role in colorectal cancer. Neoplasma. 62, 592-601 (2015).
  77. Ouyang, Y., et al. Protective effects of necrostatin-1 in acute pancreatitis: Partial involvement of receptor interacting protein kinase 1. Cells. 10, 1035(2021).
  78. Boonchan, M., et al. Necroptosis protects against exacerbation of acute pancreatitis. Cell Death Dis. 12, 601(2021).
  79. Duan, X., et al. Inhibition of keratinocyte necroptosis mediated by RIPK1/RIPK3/MLKL provides a protective effect against psoriatic inflammation. Cell Death Dis. 11, 134(2020).
  80. Wen, Y., Wang, Y., Zhao, C., Zhao, B., Wang, J. The Pharmacological efficacy of baicalin in inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 24, 9317(2023).
  81. Huang, Y. T., et al. Baicalin inhibits necroptosis by decreasing oligomerization of phosphorylated MLKL and mitigates caerulein-induced acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 108, 108885(2022).
  82. Zhao, X., et al. Baicalin ameliorates deficient decidualization in URSA by regulating mitochondrial fission induced necroptosis. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1871, 119675(2024).
  83. Bai, J., et al. Promoting effect of baicalin on nitric oxide production in CMECs via activating the PI3K-AKT-eNOS pathway attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury. Phytomedicine. 63, 153035(2019).
  84. Shen, X., et al. A natural chalcone cardamonin inhibits necroptosis and ameliorates dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis by targeting RIPK1/3 kinases. Eur J Pharmacol. 954, 175840(2023).
  85. Hu, X., et al. Cardamonin alleviates intestinal inflammation in LPS-induced weaned piglets through the AhR/Nrf2/NLRP3 signaling pathway. Int Immunopharmacol. 162, 115144(2025).
  86. Zhang, J., Lei, H., Hu, X., Dong, W. Hesperetin ameliorates DSS-induced colitis by maintaining the epithelial barrier via blocking RIPK3/MLKL necroptosis signaling. Eur J Pharmacol. 873, 172992(2020).
  87. Xu, X., et al. Luteolin ameliorates necroptosis in Glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head via RIPK1/RIPK3/MLKL pathway based on network pharmacology analysis. Biochem Biophys Res Commun. 661, 108-118 (2023).
  88. Fan, X., et al. Luteolin-7-O-β-d-glucuronide ameliorates cerebral ischemic injury: Involvement of RIP3/MLKL signaling pathway. Molecules. 29, 1665(2024).
  89. Liao, Y., et al. Oroxyloside ameliorates acetaminophen-induced hepatotoxicity by inhibiting JNK related apoptosis and necroptosis. J Ethnopharmacol. 258, 112917(2020).
  90. Yan, Z., et al. Recent advances on the chemical composition, pharmacological properties, and product development of Morus alba. Phytochem Anal. 36, 1301-1332 (2025).
  91. Meng, X. M., et al. Wogonin protects against cisplatin-induced acute kidney injury by targeting RIPK1-mediated necroptosis. Lab Invest. 98, 79-94 (2018).
  92. Chang, X., et al. Quercetin inhibits necroptosis in cardiomyocytes after ischemia-reperfusion via DNA-PKcs-SIRT5-orchestrated mitochondrial quality control. Phytother Res. 38, 2496-2517 (2024).
  93. Fan, H., et al. Quercetin prevents necroptosis of oligodendrocytes by inhibiting macrophages/microglia polarization to M1 phenotype after spinal cord injury in rats. J Neuroinflammation. 16, 206(2019).
  94. Passi, A., et al. A comprehensive overview of quercetin: Chemistry, analytical approaches, formulations, and therapeutic approaches. Phytochem Anal. 36, 1857-1874 (2025).
  95. Wang, X., et al. Paeoniflorin directly binds to TNFR1 to regulate podocyte necroptosis in diabetic kidney disease. Front Pharmacol. 13, 966645(2022).
  96. Zhu, W., et al. Paeoniflorin alleviates necroptosis in acute kidney injury induced by cisplatin and lansoprazole through targeting TNFAIP3. Int Immunopharmacol. 164, 115340(2025).
  97. Wang, J., et al. The protective effect of aucubin from Eucommia ulmoides against status epilepticus by inducing autophagy and inhibiting necroptosis. Am J Chin Med. 45, 557-573 (2017).
  98. Seo, M. J., Hong, J. M., Kim, S. J., Lee, S. M. Genipin protects D-galactosamine and lipopolysaccharide-induced hepatic injury through suppression of the necroptosis-mediated inflammasome signaling. Eur J Pharmacol. 812, 128-137 (2017).
  99. Qiu, Y., et al. NUMB endocytic adaptor protein (NUMB) mediates the anti-hepatic fibrosis effect of artesunate (ART) by inducing senescence in hepatic stellate cells (HSCs). Chin J Nat Med. 23, 322-333 (2025).
  100. Lei, X. Y., et al. Artesunate relieves acute kidney injury through inhibiting macrophagic Mincle-mediated necroptosis and inflammation to tubular epithelial cell. J Cell Mol Med. 25, 8775-8788 (2021).
  101. Zhuo, Y., et al. Tanshinone I exerts cardiovascular protective effects in vivo and in vitro through inhibiting necroptosis via Akt/Nrf2 signaling pathway. Chin Med. 16, 48(2021).
  102. Li, D., et al. Natural product kongensin A is a non-canonical HSP90 inhibitor that blocks RIP3-dependent necroptosis. Cell Chem Biol. 23, 257-266 (2016).
  103. Jia, Z., et al. The natural compound celastrol inhibits necroptosis and alleviates ulcerative colitis in mice. Int Immunopharmacol. 29, 552-559 (2015).
  104. Liang, Q. Q., et al. Celastrol inhibits necroptosis by attenuating the RIPK1/RIPK3/MLKL pathway and confers protection against acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 117, 109974(2023).
  105. Zhang, T., et al. Characterization of celastrol to inhibit hsp90 and cdc37 interaction. J Biol Chem. 284, 35381-33539 (2009).
  106. Liu, S., et al. Pristimerin ameliorates colitis induced intestinal mucosal injury by inhibiting intestinal epithelial necroptosis. Mol Med Rep. 31, 153(2025).
  107. Shi, Y., et al. Ursolic acid improves necroptosis via STAT3 signaling in intestinal ischemia/reperfusion injury. Int Immunopharmacol. 138, 112463(2024).
  108. Cui, Y. R., et al. Beneficial effects of aloperine on inflammation and oxidative stress by suppressing necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury mouse model. Phytomedicine. 100, 154074(2022).
  109. He, R. B., et al. Aurantiamide mitigates acute kidney injury by suppressing renal necroptosis and inflammation via GRPR-dependent mechanism. Int Immunopharmacol. 139, 112745(2024).
  110. Wu, X., Guo, Y., Min, X., Pei, L., Chen, X. Neferine, a bisbenzylisoquinoline alkaloid, ameliorates dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis. Am J Chin Med. 46, 1263-1279 (2018).
  111. He, X., et al. Identification of piperlongumine as potent inhibitor of necroptosis. Drug Des Devel Ther. 17, 1387-1394 (2023).
  112. Zhu, P., et al. Overview of piperlongumine analogues and their therapeutic potential. Eur J Med Chem. 220, 113471(2021).
  113. Kotha, R. R., Luthria, D. L. Curcumin: Biological, pharmaceutical, nutraceutical, and analytical aspects. Molecules. 24, 2930(2019).
  114. Zhong, Y., et al. Curcumin alleviates experimental colitis in mice by suppressing necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 14, 1170637(2023).
  115. Li, P., et al. The role of gallic acid in liver disease: a review of its phytochemistry, pharmacology, and safety. Front Pharmacol. 16, 1595508(2025).
  116. Zhou, Y., et al. Gallic acid protects against ethanol-induced hepatocyte necroptosis via an NRF2-dependent mechanism. Toxicol In Vitro. 57, 226-232 (2019).
  117. Liu, Y. L., et al. Gallic Acid Attenuated LPS-induced neuroinflammation: Protein aggregation and necroptosis. Mol Neurobiol. 57, 96-104 (2020).
  118. Zhang, L. X., et al. Resveratrol (RV): A pharmacological review and call for further research. Biomed Pharmacother. 143, 112164(2021).
  119. Meng, Q., et al. A quinolinyl analog of resveratrol improves neuronal damage after ischemic stroke by promoting Parkin-mediated mitophagy. Chin J Nat Med. 23, 214-224 (2025).
  120. Hu, Y., et al. Resveratrol inhibits necroptosis by mediating the TNF-α/RIP1/RIP3/MLKL pathway in myocardial hypoxia/reoxygenation injury. Acta Biochim Biophys Sin. 53, 430-437 (2021).
  121. Jin, X., et al. Sirt1 deficiency promotes age-related AF through enhancing atrial necroptosis by activation of RIPK1 acetylation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 17, e012452(2024).
  122. Shao, Y., et al. Pterostilbene attenuates RIPK3-dependent hepatocyte necroptosis in alcoholic liver disease via SIRT2-mediated NFATc4 deacetylation. Toxicology. 461, 152923(2021).
  123. Takemoto, M., Takemoto, H. Synthesis of theaflavins and their functions. Molecules. 23, 918(2018).
  124. Zhou, Z. Y., et al. Theaflavin suppresses necroptosis by attenuating RIPK1-RIPK3-MLKL signaling and mitigates cisplatin-induced kidney injury in mice. Int Immunopharmacol. 157, 114761(2025).
  125. Lee, S., et al. Anti-inflammatory function of arctiin by inhibiting COX-2 expression via NF-κB pathways. J Inflamm. 8, 16(2011).
  126. Chen, H., et al. Arctiin protects rat heart against ischemia/reperfusion injury via a mechanism involving reduction of necroptosis. Eur J Pharmacol. 875, 173053(2020).
  127. Duan, H., et al. Eleutheroside B ameliorates cardiomyocytes necroptosis in high-altitude-induced myocardial injury via Nrf2/HO-1 signaling pathway. Antioxidants. 14, 190(2025).
  128. Wang, Y., Liu, S., Lu, K., Xu, E., Wang, Z. Gambogic acid targets HSP90 to alleviate DSS-induced colitis via inhibiting the necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 16, 1586705(2025).
  129. Peng, C., et al. Indole-3-carbinol ameliorates necroptosis and inflammation of intestinal epithelial cells in mice with ulcerative colitis by activating aryl hydrocarbon receptor. Exp Cell Res. 404, 112638(2021).

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Daha fazla makale keşfet

Nekroptoz İnhibisyonuRIPK1 YolağıMLKL Sinyal iletimiHücre Ölüm Mekanizmalarıİnflamatuar HastalıklarOksidatif StresMitokondriyal DisfonksiyonNörodejeneratif Bozukluklar
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.